专利名称：一种药物组合物在制备抗阿司匹林抵抗性心血管疾病药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及一种药物组合物在制备抗阿司匹林抵抗药物中的应用。
背景技术：
阿司匹林属于非甾体抗炎药，是一种有效的解热镇痛抗炎药，其作用机制是抑制前列腺素的合成，该药物最常见的副作用是胃肠道反应，如食欲不振、溃疡，甚至穿孔；过敏反应；还有急性肾功能衰竭、慢性间质性肾炎等。随着对阿司匹林研究的深入，阿司匹林的适应证也由治疗发热、轻度至中等度的头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛及痛经、风湿病等拓展到脑动脉硬化、冠心病、心肌梗死的治疗和二级预防。目前，阿司匹林被广泛的应用于心脑血管疾病的治疗，其作用机理是阿司匹林在体内可阻断血栓素A2(TXA2)的形成，TXA2可促进血小板的黏附和凝血，从而抑制血小板聚集，减少动脉硬化、心肌梗塞的发生，但研究发现，部分人服用阿司匹林后不能有效阻止血栓素A2的合成，即阿司匹林失去了对心脑血管系统的保护作用，这种现象称为阿司匹林抵抗。对大多数患者来说，阿司匹林能使心血管危险降低25％，但是阿司匹林抵抗的患者应用阿司匹林治疗心脑血管疾病，不仅不能预防心血管事件的发生，反而会增加心梗和卒中的发生率，这些发现限制阿司匹林的使用。目前对阿司匹林抵抗的研究，多采用免疫酶标法测定患者提供用药前尿样本，用来分析11-脱氢血栓素B2(TXB2)，11-脱氢血栓素B2是血栓素A2代谢产物，尿中高水平的11-脱氢TXB2能鉴别患者是否存在阿司匹林抵抗，以及药物是否具有减轻阿司匹林抵抗作用，本发明正是在此基础上完成的。
中药理血药，特别是活血化瘀类药物是历代医家所常用的药物，本类药物具有活血调经、破血消癥、化瘀止痛、消肿生肌的功效，现代药理学证实，理血药具有扩展冠状动脉、增加冠脉流量，降低心肌耗氧，降低外周血管阻力，抑制血小板聚集，改善微循环，抑制血栓形成，增强纤维蛋白溶解活性，抗凝血系统，改善微循环，降压，缓解平滑肌痉挛等作用。理血药中的川芎、丹参、益母草、桃仁、红花、水蛭等的临床作用不断的拓展，特别是水蛭的研究尤为突出，其临床应用不断拓展。
水蛭是种名贵的动物中药材，我国古代医书中记载有利用水蛭(蚂蟥)治疗多种疾病，在《神农本草经》中谓其“主逐恶血、瘀血、月闭、破血消积聚......”。医圣张仲景用其祛邪扶正，治疗“瘀血”、“水结”之症，显示了其独特的疗效。后世张锡纯赞此药“存瘀血而不伤新血，纯系水之精华生成，于气分丝毫无损，而血瘀默然于无形，真良药也”。现代医学证实，水蛭唾液中含有一种酸性的活性物质——水蛭素，它实际上是种由氨基酸组成的多肽类物质，干燥炮制后的虫体水蛭素遭破坏，但还保留肝素和抗血栓素。水蛭素的活性极强，极其微量的成份就能抑制血液中凝血酶的活性，并且具有降低血液粘稠度的作用，在临床上被广泛用作抗凝血剂；除此以外、水蛭素还具有扩张血管、缓解血管平滑肌痉挛和促进对渗出物吸收的功能，可治疗中风、闭经、截瘫、心绞痛、无名肿痛、肿瘤、颈淋巴经核等疾病，水蛭素能使移植手术后静脉血管保持畅通。
经过长期的临床研究本发明人发现，中医认为冠心病的病因病理多由于“阴阳失调、气机逆乱导致心血瘀滞、心脉痹阻、不通则痛”。《素问·痹论篇》谓“心痹者，脉不通”，据此可见，气滞血瘀是冠心病的主要中医病理基础，由于气和血是人体生命活动能的源泉，凡疾病的病理变化无不涉及到气血问题，气与血之间相互影响又相互依存，故有“气行则血行，气滞则血瘀”，“气为血帅，血之运行须依赖气之推动”，因而益气活血、通络止痛当是中医治疗胸痹、心痛的基本法则。
根据上述原则，有人选取了人参、水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕、赤芍、冰片、檀香、降香、乳香、酸枣仁等组成了药物组合物。结果表明，其具有益气活血、通络止痛之功效。目前主要用于冠心病心绞痛证属心气虚乏、血瘀络阻者。症见胸部憋闷，刺痛、绞痛、固定不移，心悸自汗，气短乏力，舌质紫暗或有瘀斑，脉细涩或结代。亦用于气虚血瘀络阻型中风病，症见半身不遂或偏身麻木，口舌歪斜，言语不利等症的治疗。现代药理研究证明，该药物组合物能明显减轻急性心肌缺血程度，缩小心肌缺血范围，减小心肌梗塞区域，以增加冠脉血流量，扩张冠脉血管，在增强左室作功的同时不增加心肌耗氧量，能调整和改善心脏功能。在大鼠局部脑缺血实验中，该药物组合物可以缩小脑梗塞体积，并能降低高脂大鼠的胆固醇和低密度脂蛋白，降低血液粘度。
但有关该药物组合物具有抗阿司匹林抵抗作用以及用于阿司匹林抵抗患者的治疗尚未见报道，本发明正是在此基础上进行研究所得到的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种药物组合物在制备抗阿司匹林抵抗的药物中的应用具体而言是提供一种药物组合物在制备治疗阿司匹林抵抗性心血管疾病药物中的应用。
本发明所说的阿司匹林抵抗是指服用阿司匹林后不能有效阻止血栓素A2的合成，即阿司匹林失去了对心脑血管系统的保护作用，这种现象被称之为阿司匹林抵抗。对大多数患者来说，阿司匹林能使心血管危险降低25％，但是阿司匹林抵抗的患者应用阿司匹林治疗心血管疾病，不能预防心血管事件的发生，反而会增加心梗和卒中的发生率，这些发现限制阿司匹林的使用。因此，这些心血管疾病在本发明当中称之为阿司匹林抵抗性心血管疾病，特别是指使用阿司匹林治疗无效的冠心病、心绞痛。本发明将对阿司匹林抵抗性心血管疾病具有治疗作用的药物称之为抗阿司匹林抵抗的药物，这种治疗作用称之为抗阿司匹林抵抗作用。
在目前心血管疾病发病率居高不下的情况下，如何能更有效的治疗和预防心脑血管疾病，是非常重要的事情，临床常用的阿司匹林在治疗和预防心脑血管疾病的过程中，出现了阿司匹林抵抗现象，本发明人正是在此前提条件下，对目前常用的用于治疗心脑血管疾病的药物，特别是中药或组合物进行筛选，发现一种用于抗阿司匹林抵抗的药物。本发明药物组合物经临床观察在一定剂量下单独或联合阿司匹林一起使用，可以明显改善“阿司匹林抵抗”患者的症状。结果表明，原用于治疗冠心病、心绞痛、心肌缺血的本发明药物组合物具有抗“阿司匹林抵抗”的作用。
下述的本发明药物组分组成、用量都有较好的抗阿司匹林低抗的疗效组合物的组成包括人参、水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕、赤芍、冰片，其用量配比为人参3～20克、水蛭3～30克、土鳖虫5～20克、赤芍3～15克、全蝎3～20克、蝉蜕3～20克、蜈蚣1～15克、冰片1～20克。
该组合物的组分还可以是人参、水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕、赤芍、冰片、檀香、降香、乳香、酸枣仁；优选的各组分用量配比为人参3～10克、水蛭3～11克、土鳖虫5～10克、制乳香1～5克、赤芍3～9克、降香1～5克、檀香1～5克、全蝎3～9克、蝉蜕3～12克、蜈蚣1～3克、冰片1～7克、炒酸枣仁3～10克；最佳的各组分用量为人参6克、水蛭10克、土鳖虫7克、制乳香2克、赤芍5克、降香2克、檀香2克、全蝎7克、蝉蜕7克、蜈蚣1克、冰片5克、炒酸枣仁5克；或人参10克、水蛭8克、土鳖虫7克、制乳香2克、赤芍5克、降香2克、檀香2克、全蝎9克、蝉蜕7克、蜈蚣1克、冰片5克、炒酸枣仁5克；或人参6克、水蛭11克、土鳖虫7克、制乳香2克、赤芍5克、降香2克、檀香2克、全蝎3克、蝉蜕7克、蜈蚣1克、冰片5克、炒酸枣仁5克；或人参5克、水蛭10克、土鳖虫7克、制乳香2克、赤芍5克、降香2克、檀香2克、全蝎7克、蝉蜕3克、蜈蚣1克、冰片5克、炒酸枣仁5克；或人参5.5克、水蛭10.375克、土鳖虫6.875克、制乳香2.25克、赤芍4.75克、降香2.25克、檀香2.25克、全蝎6.875克、蝉蜕6.875克、蜈蚣1.375克、冰片1.375克、炒酸枣仁4.625克。
本发明药物可以采用中药制剂常规方法制备。本发明药物有效成分的制备可以采用以下方法水提法、水提醇沉法、萃取法、浸渍法、渗漉法、回流提取法、连续回流提取法、大孔树脂吸附法制备。例如，可将这些原料药研成粉末混合均匀制成散剂冲服；也可以将这些药物一起水煎，然后浓缩水煎液，制成口服液；但是为了使该药物各原料药更好地发挥药效，优选对原料采用如下工艺提取，但是这不能限制本发明的保护范围。
本发明药物组合物的制备方法如下(a)取蜈蚣、全蝎、人参、水蛭、土鳖虫、蝉蜕、赤芍、冰片备用；(b)将人参等以上八味药净选，将其中的冰片单独研细；将水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕这五味动物类药水洗，低温烘干，按其配比称量后碎断、合于一起粉碎研成细粉(c)将人参用乙醇溶液回流提取两次，合并提取液，回收乙醇至无醇味，人参残渣备用；(d)将赤芍加入到人参的残渣及水溶液中，加入水，加热煎煮二次，合并煎液，浓缩得清膏，然后加入人参醇提取液，混匀，粉碎成细粉；(e)将冰片与动物类药研配均匀，再与赤芍等浸膏粉混匀，加入适量辅料，装入胶囊，即得。
优选的制备方法为(a)取人参3～20克、水蛭3～30克、土鳖虫5～20克、赤芍3～15克、全蝎3～20克、蝉蜕3～20克、蜈蚣1～15克、冰片1～20克备用；(b)将人参等以上八味药净选，将其中的冰片单独研细；将水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕这五味动物类药水洗，低温烘干，按其配比称量后碎断、合于一起粉碎研成细粉(c)将人参用6倍量的浓度为70％的乙醇溶液回流提取两次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，人参残渣备用；(d)将赤芍加入到人参的残渣及水溶液中，加入原料药总量9倍的水，加热煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，浓缩至相对密度为1.20-1.26克/立方厘米(60℃时测得)的清膏，然后加入人参醇提取液，混匀，在60℃-70℃条件下干燥，粉碎成细粉；
(e)将冰片与动物类药研配均匀，再与赤芍等浸膏粉混匀，加入适量辅料，装入胶囊，即得本发明药物。
本发明另一药物组合物的制备方法(a)取人参、水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕、赤芍、冰片、檀香、降香、乳香、酸枣仁备用；(b)以上十二味药分别净选，全蝎等五味动物类药，水洗，取出，放入烘干箱中，低温烘干，备用，按处方称量，酌情碎断。将檀香、降香提取挥发油，其残渣及水溶液备用。人参用乙醇溶液回流提取2次，合并提取液，回收乙醇至无醇味，人参残渣与檀香，降香的残渣合并，备用；赤芍、酸枣人加入到人参等药物的残渣及水溶液中，加入水，加热煎煮二次，合并煎液，浓缩得清膏，然后加入人参提取液，混匀，放入烘箱中，干燥，粉碎成细粉；将乳香与动物类药串料粉碎成细粉；冰片单独研细，与动物类药物配研均匀，再与赤芍等浸膏粉碎混匀，喷入挥发油，混匀，密盖半小时，装入胶囊，制成胶囊，即得本发明药物。
上述药物组合物优选的制备方法如下(a)取人参3～10克、水蛭3～11克、土鳖虫5～10克、制乳香1～5克、赤芍3～9克、降香1～5克、檀香1～5克、全蝎3～9克、蝉蜕3～12克、蜈蚣1～3克、冰片1～7克、炒酸枣仁3～10克备用；(b)以上十二味药分别净选，全蝎等五味动物类药，水洗，取出，放入烘干箱中，低温烘干，备用，按处方称量，酌情碎断。将檀香、降香提取挥发油，出油率不少于1％，其残渣及水溶液备用；人参用6倍量的70％乙醇溶液回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，人参残渣与檀香，降香的残渣合并，备用；赤芍、酸枣人加入到人参等药物的残渣及水溶液中，加入9倍量水，加热煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃热测)的清膏，然后加入人参提取液，混匀，放入烘箱中，在60～70℃条件下干燥，粉碎成细粉；将乳香与动物类药串料粉碎成细粉；冰片单独研细，与动物类药物配研均匀，再与赤芍等浸膏粉碎混匀，喷入挥发油，混匀，密盖半小时，装入胶囊，制成胶囊，即得本发明药物。
上述药物组合物的最佳制备方法如下(a)取人参5.5克、水蛭10.375克、土鳖虫6.875克、制乳香2.25克、赤芍4.75克、降香2.25克、檀香2.25克、全蝎6.875克、蝉蜕6.875克、蜈蚣1.375克、冰片1.375克、炒酸枣仁4.625克备用；(b)以上十二味药分别净选，全蝎等五味动物类药，水洗，取出，放入烘干箱中，低温烘干，备用，按处方称量，酌情碎断。将檀香、降香提取挥发油，出油率不少于1％，其残渣及水溶液备用；人参用6倍量的70％乙醇溶液回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，人参残渣与檀香，降香的残渣合并，备用；赤芍、酸枣人加入到人参等药物的残渣及水溶液中，加入9倍量水，加热煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃热测)的清膏，然后加入人参提取液，混匀，放入烘箱中，在60～70℃条件下干燥，粉碎成细粉；将乳香与动物类药串料粉碎成细粉；冰片单独研细，与动物类药物配研均匀，再与赤芍等浸膏粉碎混匀，喷入挥发油，混匀，密盖半小时，装入胶囊，制成100粒胶囊，将胶囊打光，即得本发明药物。
本发明药物组合物可制成目前常见的剂型；优选制成口服制剂形式，所制成的剂型可以是片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、软膏剂、硬膏剂、喷雾剂、滴丸剂；优选的是胶囊、片剂、冲剂、散剂、口服液制剂形式。
以上组成在生产时可按照相应的比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或减小，但各组成之间的生药材料重量配比比例不变。
以上各组成中的单味中药，尤其是佐药、使药或佐药与使药，可以单独或同时被适当的具有相同药性、功效的中药替换，替换后中药制剂及其药物作用不变。
本发明的药物在使用时可根据病人的情况确定用法用量，可每日1-3次，每日各生药用量以国家药典用药量为准，不超过药典规定量。
为了更好地理解本发明的实质，下面通过临床观察本药物组合物在抗“阿司匹林抵抗”的试验结果，说明其在制药领域中的新用途。本试验用药是按实施例1方法制备。
本发明采用目前常用的对阿司匹林抵抗的研究方法，应用免疫酶标法测定患者提供尿样本，用来分析11-脱氢血栓素B2(TXB2)水平的变化，11-脱氢血栓素B2是血栓素A2代谢产物，尿中高水平的11-脱氢TXB2能鉴别患者是否存在阿司匹林抵抗，以及药物是否具有减轻阿司匹林抵抗作用，以判断患者在服用本发明药物后是否具有降低阿司匹林抵抗的作用，本发明通过临床研究，证明了本发明药物组合物在制备抗阿司匹林抵抗的药物中的应用，具有抗阿司匹林抵抗的作用。
本研究采用回顾性方法正常值参照澳大利亚关于阿司匹林抵抗研究结果一般资料本组178例病人全部来自总后第一干休所、八分部干休所离退休人员。其中男性140人，女性38人。年龄70岁～87岁，平均年龄77.1岁。随机选出170人进行标本检测，数据可接受范围150人(IC20～IC80)。记入统计人员中，服阿司匹林者50人；服用本发明药物50人；合用者50人(全部病人至采样之日，至少已连续服药半年以上)，其中91人合并有高血压史，25人有高血脂，32人有糖尿病，139人有冠心病，57人有脑血管疾病。
材料与方法所采尿样为第一次晨尿中段，取后立即投入液氮中，后保存于-86℃低温冰箱中备用。应用免疫酶标法检测11-脱氢TXB2，试剂盒采用Cayman Chemical公司产品，全部实验在天士力研究院生物所完成，病人分组状况对实验室人员及后期数据统计人员实行双盲。
结果对组间均值进行t-检验，对组间抵抗者频数进行x2检验。
表1.各组病人尿值11-脱氢TXB2(ng/mmol)阿司匹林(n＝50例) 本发明药物(n＝50例) 阿司匹林与本发明药物合用(n＝50例)尿值11-脱氢TXB2(ng/mmol) 尿值11-脱氢TXB2(ng/mmol) 尿值11-脱氢TXB2(ng/mmol)33.65 31.25 20.4518.72 19.88 11.4318.65 11.56 31.6831.25 10.89 18.4610.20 32.77 17.8937.45 12.85 25.5212.24 37.64 20.0336.01 22.55 33.1411.63 10.28.8937.61 8.9212.3734.64 27.98 12.8813.41 28.539.6216.68 21.36 22.3127.60 27.45 11.9430.12 15.34 29.6914.74 35.36 13.5815.54 9.6728.0938.25 18.99.5527.68 25.24 31.24
28.94 29.63 19.6736.51 13.65 22.1817.45 33.46 12.3814.23 10.47 27.4539.35 23.58 9.5837.65 22.14 30.879.2510.03 19.9914.84 34.56 30.1240.62 10.53 30.4528.43 36.44 10.3127.32 15.78 27.4512.33 23.45 12.3239.510.99 8.8518.25 11.84 33.4437.42 16.77 9.2826.26 32.74 14.6530.44 30.14 28.7916.82 24.25 8.159.9614.11 26.129.2430.42 8.9726.43 25.26 13.6924.22 11.53 31.1530.24 25.36 28.1634.45 13.44 17.6430.22 35.43 20.119.7810.38 22.127.63 14.52 38.1710.119.81 8.0236.38 22.68 10.8845.27 19.55 26.5315.24 12.78 19.87X±SD 25.02±10.6721.08±8.87 20.52±8.99结论通过上述实验观察，发现将本发明药物与阿司匹林合用时，与阿司匹林单独使用进行比较，两组组间尿中TXB2排泄量之间有明显统计学差异，t＝2.28 p＜0.05；单独使用本发明药物组与阿司匹林组组间尿中TXB2排泄量之间也有明显统计学差异，t＝2.01 p＜0.05；本发明药物组与本发明药物合用阿司匹林组组间尿中TXB2排泄量之间无明显统计学差异，t＝0.31 p＞0.05。
该实验结果证明，本发明药物可使尿中的TXB2排泄量减少，即在体内可阻断血栓素A2(TXA2)的形成，减少血小板的黏附和凝血，从而抑制血小板聚集，减少动脉硬化、心肌梗塞的发生，结果说明本发明药物具有抗阿司匹林抵抗作用，对阿司匹林无效的心血管病患者，本发明药物依然有改善生命指标的作用。
本发明药物是通过以下实施例制备而成，本发明的制剂形式和相关辅料的添加方式与比例与常规制剂方法相同，部分实施例的制备方法在此不再列举，以下具体实施例是对本发明的解释，并不能限制本发明。
具体实施例方式
实施例1(a)取人参55.00g、水蛭103.75g、全蝎68.75g、檀香22.50gg、土鳖虫68.75g、蜈蚣13.75g、蝉蜕68.75g、降香22.50g、赤芍47.50g、酸枣人(炒)46.25g、乳香(制)22.50g、冰片13.75g备用；(b)以上十二味药分别净选，全蝎等五味动物类药，水洗，取出，放入烘干箱中，低温烘干，备用，按处方称量，酌情碎断。将檀香、降香提取挥发油，出油率不少于1％，其残渣及水溶液备用；人参用6倍量的70％乙醇溶液回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，人参残渣与檀香，降香的残渣合并，备用；赤芍、酸枣人加入到人参等药物的残渣及水溶液中，加入9倍量水，加热煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃热测)的清膏，然后加入人参提取液，混匀，放入烘箱中，在60～70℃条件下干燥，粉碎成细粉；将乳香与动物类药串料粉碎成细粉；冰片单独研细，与动物类药物配研均匀，再与赤芍等浸膏粉碎混匀，喷入挥发油，混匀，密盖半小时，装入胶囊，制成1000粒胶囊，将胶囊打光，包装装盒，即得。
实施例2(a)取蜈蚣3g、全蝎16g、人参12g、水蛭24g、土鳖虫16g、蝉蜕16g、赤芍11g、冰片3g备用；(b)将人参等以上八味药净选，将其中的冰片单独研细；将水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕这五味动物类药水洗，低温烘干，按其配比称量后碎断、合于一起粉碎研成细粉(c)将人参用6倍量的浓度为70％的乙醇溶液回流提取两次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，人参残渣备用；(d)将赤芍加入到人参的残渣及水溶液中，加入原料药总量9倍的水，加热煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，浓缩至相对密度为1.20-1.26克/立方厘米(60℃时测得)的清膏，然后加入人参醇提取液，混匀，在60℃-70℃条件下干燥，粉碎成细粉；(e)将冰片与动物类药研配均匀，再与赤芍等浸膏粉混匀，加入适量辅料，装入胶囊，即得本发明药物。
实施例3(a)取人参6克、水蛭10克、土鳖虫7克、制乳香2克、赤芍5克、降香2克、檀香2克、全蝎7克、蝉蜕7克、蜈蚣1克、冰片5克、炒酸枣仁5克备用；(b)以上十二味药分别净选，全蝎等五味动物类药，水洗，取出，放入烘干箱中，低温烘干，备用，按处方称量，酌情碎断。将檀香、降香提取挥发油，出油率不少于1％，其残渣及水溶液备用；人参用6倍量的70％乙醇溶液回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，人参残渣与檀香，降香的残渣合并，备用；赤芍、酸枣人加入到人参等药物的残渣及水溶液中，加入9倍量水，加热煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃热测)的清膏，然后加入人参提取液，混匀，放入烘箱中，在60～70℃条件下干燥，粉碎成细粉；将乳香与动物类药串料粉碎成细粉；冰片单独研细，与动物类药物配研均匀，再与赤芍等浸膏粉碎混匀，喷入挥发油，混匀，密盖半小时，装入胶囊，制成100粒胶囊，将胶囊打光，包装装盒，即得。
实施例4(a)取人参10克、水蛭8克、土鳖虫7克、制乳香2克、赤芍5克、降香2克、檀香2克、全蝎9克、蝉蜕7克、蜈蚣1克、冰片5克、炒酸枣仁5克备用；(b)以上十二味药分别净选，全蝎等五味动物类药，水洗，取出，放入烘干箱中，低温烘干，备用，按处方称量，酌情碎断。将檀香、降香提取挥发油，出油率不少于1％，其残渣及水溶液备用；人参用6倍量的70％乙醇溶液回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，人参残渣与檀香，降香的残渣合并，备用；赤芍、酸枣人加入到人参等药物的残渣及水溶液中，加入9倍量水，加热煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃热测)的清膏，然后加入人参提取液，混匀，放入烘箱中，在60～70℃条件下干燥，粉碎成细粉；将乳香与动物类药串料粉碎成细粉；冰片单独研细，与动物类药物配研均匀，再与赤芍等浸膏粉碎混匀，喷入挥发油，混匀，密盖半小时，装入胶囊，制成100粒胶囊，将胶囊打光，包装装盒，即得。
实施例5(a)取人参6克、水蛭11克、土鳖虫7克、制乳香2克、赤芍5克、降香2克、檀香2克、全蝎3克、蝉蜕7克、蜈蚣1克、冰片5克、炒酸枣仁5克备用；(b)以上十二味药分别净选，全蝎等五味动物类药，水洗，取出，放入烘干箱中，低温烘干，备用，按处方称量，酌情碎断。将檀香、降香提取挥发油，出油率不少于1％，其残渣及水溶液备用；人参用6倍量的70％乙醇溶液回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，人参残渣与檀香，降香的残渣合并，备用；赤芍、酸枣人加入到人参等药物的残渣及水溶液中，加入9倍量水，加热煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃热测)的清膏，然后加入人参提取液，混匀，放入烘箱中，在60～70℃条件下干燥，粉碎成细粉；将乳香与动物类药串料粉碎成细粉；冰片单独研细，与动物类药物配研均匀，再与赤芍等浸膏粉碎混匀，喷入挥发油，混匀，密盖半小时，装入胶囊，制成100粒胶囊，将胶囊打光，包装装盒，即得。
实施例6(a)取人参5克、黄芪3克、水蛭10克、土鳖虫7克、制乳香2克、赤芍5克、降香2克、檀香2克、全蝎7克、蝉蜕3克、蜈蚣1克、冰片5克、炒酸枣仁5克备用；(b)以上十二味药分别净选，全蝎等五味动物类药，水洗，取出，放入烘干箱中，低温烘干，备用，按处方称量，酌情碎断。将檀香、降香提取挥发油，出油率不少于1％，其残渣及水溶液备用；人参用6倍量的70％乙醇溶液回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，人参残渣与檀香，降香的残渣合并，备用；赤芍、酸枣人加入到人参等药物的残渣及水溶液中，加入9倍量水，加热煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃热测)的清膏，然后加入人参提取液，混匀，放入烘箱中，在60～70℃条件下干燥，粉碎成细粉；将乳香与动物类药串料粉碎成细粉；冰片单独研细，与动物类药物配研均匀，再与赤芍等浸膏粉碎混匀，喷入挥发油，混匀，密盖半小时，装入胶囊，制成100粒胶囊，将胶囊打光，包装装盒，即得。
实施例7(a)取人参3克、水蛭3克、土鳖虫5克、制乳香1克、赤芍3克、降香1克、檀香1克、全蝎9克、蝉蜕3克、蜈蚣3克、冰片1克、炒酸枣仁10克备用；(b)以上十二味药分别净选，全蝎等五味动物类药，水洗，取出，放入烘干箱中，低温烘干，备用，按处方称量，酌情碎断。将檀香、降香提取挥发油，出油率不少于1％，其残渣及水溶液备用；人参用8倍量的75％乙醇溶液回流提取2次，第一次4小时，第二次1小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，人参残渣与檀香，降香的残渣合并，备用；赤芍、酸枣人加入到人参等药物的残渣及水溶液中，加入8倍量水，加热煎煮二次，第一次3.5小时，第二次1.5小时，合并煎液，浓缩至相对密度为1.10～1.25(50℃热测)的清膏，然后加入人参提取液，混匀，放入烘箱中，在50～80℃条件下干燥，粉碎成细粉；将乳香与动物类药串料粉碎成细粉；冰片单独研细，与动物类药物配研均匀，再与赤芍等浸膏粉碎混匀，喷入挥发油，混匀，密盖半小时，装入胶囊，制成100粒胶囊，将胶囊打光，包装装盒，即得。
实施例8(a)取人参10克、水蛭11克、土鳖虫10克、制乳香5克、赤芍3克、降香5克、檀香4克、全蝎8克、蝉蜕10克、蜈蚣2克、冰片5克、炒酸枣仁8克备用；(b)以上十二味药分别净选，全蝎等五味动物类药，水洗，取出，放入烘干箱中，低温烘干，备用，按处方称量，酌情碎断。将檀香、降香提取挥发油，出油率不少于1％，其残渣及水溶液备用；人参用5倍量的72％乙醇溶液回流提取2次，第一次2.5小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，人参残渣与檀香，降香的残渣合并，备用；赤芍、酸枣人加入到人参等药物的残渣及水溶液中，加入7倍量水，加热煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，浓缩至相对密度为1.15～1.20(60℃热测)的清膏，然后加入人参提取液，混匀，放入烘箱中，在60～70℃条件下干燥，粉碎成细粉；将乳香与动物类药串料粉碎成细粉；冰片单独研细，与动物类药物配研均匀，再与赤芍等浸膏粉碎混匀，喷入挥发油，混匀，密盖半小时，装入胶囊，制成100粒胶囊，将胶囊打光，包装装盒，即得。
实施例9(a)取人参6.5克、水蛭5.5克、土鳖虫6.5克、制乳香2.5克、赤芍3.8克、降香4.8克、檀香1.5克、全蝎4.5克、蝉蜕10克、蜈蚣2.3克、冰片1.7克、炒酸枣仁6克备用；(b)以上十二味药分别净选，全蝎等五味动物类药，水洗，取出，放入烘干箱中，低温烘干，备用，按处方称量，酌情碎断。将檀香、降香提取挥发油，出油率不少于1％，其残渣及水溶液备用；人参用6倍量的70％乙醇溶液回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，人参残渣与檀香，降香的残渣合并，备用；赤芍、酸枣人加入到人参等药物的残渣及水溶液中，加入10倍量水，加热煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃热测)的清膏，然后加入人参提取液，混匀，放入烘箱中，在60～70℃条件下干燥，粉碎成细粉；将乳香与动物类药串料粉碎成细粉；冰片单独研细，与动物类药物配研均匀，再与赤芍等浸膏粉碎混匀，喷入挥发油，混匀，密盖半小时，装入胶囊，制成100粒胶囊，将胶囊打光，包装装盒，即得。
实施例10取人参6克、水蛭10克、土鳖虫7克、乳香(制)2克、赤芍5克、降香2克、檀香2克、全蝎7克、蝉蜕7克、蜈蚣1克、冰片5克、酸枣{二(炒)5克备用；制备方法同实施例1。
实施例11取党参3克、水蛭5克、土鳖虫5克、乳香(制)2克、赤芍5克、降香2克、檀香2克、全蝎5克、蝉蜕4克、蜈蚣0.5克、冰片3克、酸枣仁(炒)5克备用；制备方法同实施例1。
实施例12取太子参5克、丹参10克、土鳖虫7克、乳香(制)2克、赤芍5克、降香2克、檀香2克、全蝎7克、蝉蜕7克、蜈蚣1克、冰片5克、酸枣{二(炒)5克备用；制备方法同实施例1。
实施例13取人参5克、黄芪3克、水蛭10克、工鳖虫7克、乳香(制)2克、赤芍5克、降香2克、檀香2克、全蝎7克、蝉蜕3克、蜈蚣1克、冰片5克、酸枣{二(炒)5克备用；制备方法同实施例1。
实施例14
取人参10克、水蛭3克、土鳖虫7克、乳香(制)2克、全蝎7克、蜈蚣1克、冰片5克备用；制备方法同实施例2。
实施例15取人参6克、水蛭11克、乳香(制)2克、降香2克、檀香2克、全蝎7克、蝉蜕7克、酸枣{二(炒)5克备用；制备方法同实施例2。
实施例16取人参3克、水蛭3克、土鳖虫7克、制乳香2克、赤芍5克、降香2克、檀香2克、蝉蜕7克、蜈蚣1克、冰片5克、酸枣仁(炒)5克备用；制备方法同实施例1。
实施例17取人参10克、水蛭8克、土鳖虫7克、乳香(制)2克、赤芍5克、降香2克、檀香2克、全蝎9克、蝉蜕7克、蜈蚣1克、冰片5克、酸枣仁(炒)5克备用；制备方法同实施例1。
实施例18取人参6克、水蛭11克、土鳖虫7克、乳香(制)2克、赤芍5克、降香2克、檀香2克、全蝎3克、蝉蜕7克、蜈蚣1克、冰片5克、酸枣仁(炒)5克备用；制备方法同实施例1。
实施例19取人参10克、水蛭11克、土鳖虫7克、赤芍5克、全蝎9克、蝉蜕7克、蜈蚣1克、冰片5克备用；2。
实施例20取人参5克、水蛭8克、土鳖虫4克、赤芍2克、全蝎6克、蝉蜕3克、蜈蚣2克、冰片1克备用；制备方法同实施例2。
实施例21取人参9克、水蛭4克、土鳖虫6克、赤芍7克、全蝎5克、蝉蜕7克、蜈蚣1克、冰片2克、丹参12克备用；制备方法同实施例2。
实施例22取人参12克、水蛭7克、土鳖虫3克、赤芍7克、全蝎4.5克、蝉蜕5.5克、蜈蚣4克、冰片3克、丹参12克、三七10克备用；制备方法同实施例1。
实施例23取人参15克、水蛭10克、土鳖虫7克、赤芍12克、全蝎11克、蝉蜕8克、蜈蚣10克、冰片5克、丹参14克、三七14克、黄芪15克备用；制备方法同实施例1。
实施例24取人参20克、水蛭30克、土鳖虫15克、赤芍15克、全蝎10克、蝉蜕20克、蜈蚣15克、冰片6克备用；制备方法同实施例2。
实施例25取人参15克、水蛭20克、土鳖虫20克、赤芍10克、全蝎20克、蝉蜕15克、蜈蚣10克、冰片10克备用；制备方法同实施例2。
权利要求
1.一种药物组合物在制备抗阿司匹林低抗的药物中的应用，其中该组合物的组成包括人参、水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕、赤芍、冰片。
2.如权利要求1所述的用途，其中各组分的用量配比是人参3～20克、水蛭3～30克、土鳖虫5～20克、赤芍3～15克、全蝎3～20克、蝉蜕3～20克、蜈蚣1～15克、冰片1～20克。
3.如权利要求1所述的用途，其中该组合物的组成包括人参、水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕、赤芍、冰片、檀香、降香、乳香、酸枣仁。
4.如权利要求3所述的用途，其中各组分的用量配比是人参3～10克、水蛭3～11克、土鳖虫5～10克、制乳香1～5克、赤芍3～9克、降香1～5克、檀香1～5克、全蝎3～9克、蝉蜕3～12克、蜈蚣1～3克、冰片1～7克、炒酸枣仁3～10克。
5.如权利要求3所述的用途，其中各组分的用量配比是人参6克、水蛭10克、土鳖虫7克、制乳香2克、赤芍5克、降香2克、檀香2克、全蝎7克、蝉蜕7克、蜈蚣1克、冰片5克、炒酸枣仁5克。
6.如权利要求3所述的用途，其中各组分的用量配比是人参10克、水蛭8克、土鳖虫7克、制乳香2克、赤芍5克、降香2克、檀香2克、全蝎9克、蝉蜕7克、蜈蚣1克、冰片5克、炒酸枣仁5克。
7.如权利要求3所述的用途，其中各组分的用量配比是人参6克、水蛭11克、土鳖虫7克、制乳香2克、赤芍5克、降香2克、檀香2克、全蝎3克、蝉蜕7克、蜈蚣1克、冰片5克、炒酸枣仁5克。
8.如权利要求3所述的用途，其中各组分的用量配比是人参5克、黄芪3克、水蛭10克、土鳖虫7克、制乳香2克、赤芍5克、降香2克、檀香2克、全蝎7克、蝉蜕3克、蜈蚣1克、冰片5克、炒酸枣仁5克。
9.如权利要求3所述的用途，其中各组分的用量配比是人参5.5克、水蛭10.375克、土鳖虫6.875克、制乳香2.25克、赤芍4.75克、降香2.25克、檀香2.25克、全蝎6.875克、蝉蜕6.875克、蜈蚣1.375克、冰片1.375克、炒酸枣仁4.625克。
10.如权利要求1～9中任何一项所述的用途，其特征在于所述的组合物为口服制剂形式。
11.如权利要求1～9中任何一项所述的用途，其特征在于所述的组合物为胶囊、片剂、冲剂、散剂、口服液制剂形式的一种。
12.如权利要求1～9所述的用途，其特征在于该药物组合物在制备治疗阿司匹林抵抗性心脑血管疾病的药物中的应用。
13.如权利要求12所述的用途，其特征在于所说的阿司匹林抵抗性心脑血管疾病是指使用阿司匹林治疗无效的心脑血管疾病。
14.如权利要求12所说的阿司匹林抵抗性心脑血管疾病，其特征在于所说的阿司匹林抵抗性心脑血管疾病是指使用阿司匹林治疗无效的冠心病、心绞痛。
全文摘要
本发明提供了一种药物组合物的药物新用途，该组合物是由人参、水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕、赤芍、冰片等组成，通过临床试验证明，该药物组合物具有改善阿司匹林抵抗的性质，可在阿司匹林抵抗性心血管疾病中应用，可以提高阿司匹林抵抗性心血管病患者的生命质量。
文档编号A61P9/00GK1634197SQ20031012203
公开日2005年7月6日 申请日期2003年12月31日 优先权日2003年12月31日
发明者吴廼峰, 郭治昕, 李永强, 郑永锋, 李旭, 郑军 申请人:天津市天士力制药股份有限公司