专利名称：一种含有黑豆馏油的复方凝胶制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种含有黑豆馏油的复方凝胶及其制备方法。
背景技术：
在甾体化合物应用之前，在皮肤科领域，用为止痒、消炎的焦油剂软膏被给予了很高的评价，现在甾体化合物和非甾体化合物等合成药品已成为其中心，但是随之而来出现了一些新的副作用，目前，甾体药物为各种皮肤病的主要治疗方法。但长期使用会造成副作用及伴有细菌感染的皮肤病，应十分注意。这是由于甾体药物有很强的药理作用，使皮肤局部抵抗力下降，由甾体药物引起的感染的发病、扩大、恶化经常被提及(江明性主编临床药理学.一九八三.人民卫生出版社)。所以开发副作用小而又安全的抗炎药已成为主流。
黑豆馏油为黑大豆在400～500℃加热干馏得到的暗褐色粘稠焦油。可止痒、消炎、收敛及防腐。低浓度(3～5％)具有促使角质形成的作用；20～30％的浓度具有角质脱落作用，和其他焦油类制剂作用相似，但刺激性较小。
黑豆馏油有抗炎作用，主要是由于抗组胺作用和抗缓激肽作用而抑制炎症反应初期的血管透过性亢进和急性浮肿。这些黑豆馏油的作用原理虽然同酸性非甾体化合物相似但是并没有一般抗炎药都有的对肉芽增殖的作用，因而同非甾体化合物以及甾体化合物不同。黑豆馏油有显著的抑制由血管透过性亢进引起的蛋白质渗出及白血球运动作用。对皮囊内运动的细胞进行研究，出现的细胞大多为嗜中性粒细胞和巨噬细胞，既在炎症初期反应中出现的嗜中性粒细胞。对这些运动细胞局部给黑豆馏油，明显抑制嗜中性粒细胞及巨噬细胞的运动尤其对嗜中性粒细胞的抑制强于巨噬细胞。嗜中性粒细胞及巨噬细胞对炎症反应的作用一般都认为是由贪食产生的生物体防御反应。但是，嗜中性粒细胞在炎症反应中，实际上可以认为是比除贪食以外，由能产生嗜中性粒细胞的血管透过性，亢进物质，即白血球运动因子，单核白细胞运动因子、发热物质等致炎症因子的出现而引起的，并在炎症反应中起着重要作用。最近对巨噬细胞的炎症反应的作用的研究的发现，各种中性蛋白酶及活性物质的分泌细胞的作用十分引人注目，其非但不是贪食作用的防御因子，相反能增强炎症反应。而且还知道巨噬细胞具有免疫调节、抗肿瘤活性等其他机制。因此在黑豆馏油抑制细胞的运动中，其抗炎症的机制是十分重要的。总之，黑豆馏油对于炎症初发阶段的血管透过性亢进和浮肿，以及炎症中期的白血球游走均有抑制作用，并对急性炎症之一，PGs导致的紫外线红斑以及花生四烯酸都有抑制作用，而且对于与免疫系统有关的慢性过敏性皮肤炎也有很好的抑制效果。
目前，甾体药物为各种皮肤病的主要治疗方法。但长期使用会造成副作用及伴有细菌感染的皮肤病，应十分注意。这是由于甾体药物有很强的药理作用，使皮肤局部抵抗力下降，由甾体药物引起的感染的发病、扩大、恶化经常被提及。因此，对于易感染的具有湿润倾向的患病部位，一般采用抗生素及抗菌药并用的方法。这样，使怀疑有细菌感染的患病部位的临床治疗复杂化，于是期望出现兼有抗炎及抗菌作用的药物。在这种情况下，具有抗炎、抗过敏作用的黑豆馏油，又有抗细菌、真菌的作用，能作为皮肤病治疗药。而且，近年有发现MRSA即耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的皮肤感染增加，有效的治疗药还没有问世。而黑豆馏油对MRSA具有抗菌作用，有一定的临床效果。综上，黑豆馏油对引起皮肤病的主要细菌，含白癣菌的病原性真菌具有抗菌作用，而黑豆馏油无耐受性获得倾向，所以显示出其对病原菌感染的皮肤病有较好的治疗效果。
黑豆馏油可治疗银屑病，除具有刺激皮肤，改善局部微循环作用外，并具有干扰RNA合成，抑制蛋白合成，减低有丝分裂作用，目前仍被认为是治疗本病的良好药物。黑豆馏油与紫外线(360nm)联合应用可抑制表皮细胞的有丝分裂和DNA合成。因此两者合并应用，可治疗顽固性银屑病。
黑豆馏油自古以来作为皮肤病治疗药应用于亚急、慢性湿疹，银屑病，神经性皮炎，特异反应(阿托品)性皮炎，接触性皮炎及平常干癣，对伴随细菌感染的大面积皮肤病也有效。
研究表明黑豆馏油对于炎症初发阶段的血管透过性亢进和浮肿，以及炎症中期的白血球游走均有抑制作用，并对急性炎症之一，PGs导致的紫外线红斑以及花生四烯酸都有抑制作用，而且对于与免疫系统有关的慢性过敏性皮肤炎也有很好的抑制效果。黑豆馏油对细菌的最小抑菌浓度(MIC)为156.3～2500ug/ml，最小杀菌浓度(MCC)为156.3～5000ug/ml，另外，对于白癣菌MIC、MCC均为156.3ug/ml，显示出较低的数值。一般其值越小，抗菌力越小，判定黑豆馏油对白癣菌的抗菌力较强。对于I型的48小时对应的PCA反应，5％的黑豆馏油显示出有效的抑制作用.这种作用同0.12％的倍他米松17-戊酸盐相当。另外，作为抑制原理之一，具有对肥大细胞的脱颗粒反应的抑制作用，已经在病理组织学中得到证实.对II型的重复性皮肤过敏症，5％的黑豆馏油显示出有效的抑制作用.对IV型的噁唑酮诱发接触性皮炎，0.2％黑豆馏油，1％的黑豆馏油及5％的黑豆馏油都显示出明显的抗炎作用。
氧化锌具有较弱的收敛及抗菌作用以及促进组织修复作用。其保护作用是由于氧化锌与油脂中的游离脂肪酸生成油酸锌及脂酸锌，对皮肤起保护作用。另一方面，氧化锌主要通过毛囊吸收到细胞核内，被细胞所摄取的锌能促进核酸和核蛋白的合成，参与细胞的能量代谢，起到促进组织修复的作用。
冰片外用于局部对感觉神经的刺激很轻，而有某些止痛及及温和的防腐作用，较高浓度(0.5％)有抑菌作用。
桉油所含桉叶素抑菌活性较强，用于皮肤瘙痒，神经痛。
目前市场上常见的有黑豆馏油的2％～10％糊剂；5％硬膏；10％软膏，由于其有特殊气味(烟油味)和颜色(灰黑色)，易污染衣、被，在应用上受到一定的限制；同时疗效也不理想(崔福德主编，药剂学，中国医药科技出版社，2002年)。
发明内容[要解决的技术问题]含有黑豆馏油的凝胶制剂国内外并无上市，本发明填补了国内外这方面的空白，本品的研制将成功开拓皮肤病治疗药物的又一新领域。本发明的目的在于提供一种含有黑豆馏油的复方凝胶制剂，制剂中含有黑豆馏油、桉油、氧化锌、冰片、聚山梨酯、泊洛沙姆和豆磷脂。
所述复方凝胶制剂，还可以含有HPMC或CMC-Na凝胶基质。
所述复方凝胶制剂中，每15g含有黑豆馏油0.15g～3.0g，桉油0.15g～0.6g，冰片0.05g～0.3g，氧化锌1.0g～5g，甘油0.15g～3.0g，聚山梨酯0.15g～1.0g，泊洛沙姆0.9g～3.0g，豆磷脂0.1g～0.5g，余量为蒸馏水。
所用的聚山梨酯包括聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯85。
所用的泊洛沙姆包括泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、泊洛沙姆F68。
所用的豆磷脂包括各种纯度的大豆磷脂、卵磷酯。
一种上述复方凝胶制备方法，包含下述步骤a)取甘油、聚山梨酯、蒸馏水分散均匀，加热至40～100℃，搅拌下逐渐加入泊洛沙姆后停止加热，静置0.5～2h至泊洛沙姆完全分散，溶液澄明，加入豆磷脂，加热至40-100℃，不断搅拌0.5～2h至完全分散；b)将黑豆馏油、桉油、冰片溶于乙醇的油相，以细流状在搅拌下加入上述水相至均匀；c)最后加入氧化锌混和均匀，得灰黑色至灰白色凝胶。
上述复方凝胶制备方法还通过以下步骤制备a)取甘油、聚山梨酯、泊洛沙姆、豆磷脂以任意顺序溶于蒸馏水中制成胶束溶液；b)将黑豆馏油、桉油、冰片按比例溶于乙醇的油相，以细流状在搅拌下加入上述水相至均匀；c)最后加入氧化锌混和均匀，得灰黑色至灰白色凝胶。
以HPMC为凝胶基质的制备方法，将上述两种方法所得的凝胶的一种与预先制好的HPMC凝胶基质混合均匀，得灰黑色至灰白色凝胶。
以CMC-Na为凝胶基质的制备方法，将上述两种方法所得的凝胶的一种与预先制好的凝胶基质混合均匀，得灰黑色至灰白色凝胶。
黑豆馏油凝胶是以黑豆馏油，桉油，氧化锌及冰片为主要成分制备的凝胶，应用于亚急、慢性湿疹，银屑病，神经性皮炎，特异反应(阿托品)性皮炎，接触性皮炎及平常干癣等皮肤病治疗。通过制成凝胶，使黑豆馏油颜色变浅，易于涂布，改善了外观，不污染衣、被，易于清洗，增加了患者的顺应性。
本复方凝胶制剂与原油性基质软膏相比具有如下优点1.复方凝胶制剂的药物存在状态为胶束或膨胀胶束，改变了药物的理化性质，增强了活性成分的皮肤穿透量，提高了疗效。
表1.两小时有效物质皮肤穿透量(以吸光度计)药品 穿透量(％)油膏 10凝胶 552.形成的胶束分散粒径较均匀，经显微镜检测为0.2～2.0μm，平均为0.5μm。而油膏剂经显微镜检测粒径大于10μm。
3.本复方凝胶制剂较油性基质具有良好的涂展性，水合能力强，与皮肤有极好的生物相容性，使药物更好的发挥疗效。
4.本复方凝胶制剂易于水洗，不污染衣、被，增加了患者的用药顺应性。
5.本复方凝胶制剂中药物在皮肤中的可能分布主要集中作用于表皮，有部分经入真皮，极少量存在于皮下组织。
6.本复方凝胶制剂中的辅料与适应症有较好的配合性，泊洛沙姆加速胶质溶解，磷脂促进新皮肤再生，这些都对治疗亚急、慢性湿疹，银屑病，神经性皮炎等皮肤疾病具有协同作用。
从以上的材料可以看出黑豆馏油、桉油、氧化锌、冰片和聚山梨酯、泊洛沙姆、豆磷脂等药用辅料，具有良好的消炎，收敛，止痒，使角质再生作用。可用于神经性皮炎，慢性湿疹，亚急性、慢性皮炎，银屑病等，对于治疗疑难性皮肤病具有重要意义。
具体实施方式实施例1(以泊洛沙姆为凝胶基质)取甘油100g、聚山梨酯20g、蒸馏水455.5ml分散均匀，加热至50℃，搅拌下逐渐加入泊洛沙姆120g后停止加热，静置2h至泊洛沙姆完全分散，溶液澄明，加入豆磷脂16g，加热至50℃，不断搅拌2h至完全分散；将溶于10ml乙醇的油相(黑豆馏油100g、桉油20g、冰片10g)，以细流状在搅拌下加入上述水相至均匀，最后加入氧化锌150g混和均匀，得灰黑色至灰白色凝胶。
实施例2(以泊洛沙姆为凝胶基质)取甘油50g、聚山梨酯50g、蒸馏水455.5ml分散均匀，加热至90℃，搅拌下逐渐加入泊洛沙姆200g后停止加热，静置1h至泊洛沙姆完全分散，溶液澄明，加入豆磷脂16g，加热至90℃，不断搅拌1h至完全分散；将溶于10ml乙醇的油相(黑豆馏油50g、桉油50g、冰片15g)，以细流状在搅拌下加入上述水相至均匀，最后加入氧化锌200g混和均匀，得灰黑色至灰白色凝胶。
实施例3(以泊洛沙姆为凝胶基质)取处方量甘油、聚山梨酯、泊洛沙姆、豆磷脂蒸馏水中；取甘油100g、聚山梨酯20g、泊洛沙姆120g、豆磷脂16g以任意顺序溶于蒸馏水455.5ml分散均匀，制成胶束溶液；将溶于10ml乙醇的油相(黑豆馏油100g、桉油20g、冰片10g)，以细流状在搅拌下加入上述水相至均匀，最后加入氧化锌150g混和均匀，得灰黑色至灰白色凝胶。
实施例4(以HPMC为凝胶基质)取甘油100g、聚山梨酯20g、泊洛沙姆60g、豆磷脂16g以任意顺序溶于250ml蒸馏水中制成胶束溶液；将溶于10ml乙醇的油相(黑豆馏油100g、桉油20g、冰片10g)，以细流状在搅拌下加入上述水相至均匀，加入氧化锌150g混和均匀，最后与预先制好的HPMC凝胶基质(140ml蒸馏水加热至80～100℃，搅拌下逐渐加入60gHPMC使其充分溶胀，冷却即得透明状凝胶)混合均匀，得灰黑色至灰白色凝胶。
实施例5(以CMC-Na为凝胶基质)取甘油100g、聚山梨酯20g、蒸馏水250ml分散均匀，加热至60℃，搅拌下逐渐加入泊洛沙姆60g后停止加热，静置1h至泊洛沙姆完全分散，溶液澄明，加入豆磷脂，加热至60℃，不断搅拌1h至完全分散；将溶于10ml乙醇的油相(黑豆馏油100g、桉油20g、冰片10g)，以细流状在搅拌下加入上述水相至均匀，加入氧化锌150g混和均匀，最后与预先制好的CMC-Na凝胶基质(140ml蒸馏水加热至80℃，搅拌下逐渐加入60gCMC-Na使其充分溶胀，冷却即得透明状凝胶)混合均匀，得灰黑色至灰白色凝胶。
权利要求
1.一种含有黑豆馏油的复方凝胶制剂，其特征在于含有黑豆馏油、桉油、氧化锌、冰片、聚山梨酯、泊洛沙姆和豆磷脂。
2.根据权利要求1所述的复方凝胶制剂，其特征在于还可以含有HPMC或CMC-Na凝胶基质。
3.根据权利要求1或2所述的复方凝胶制剂，其特征在于每15g含有黑豆馏油0.15g～3.0g，桉油0.15g～0.6g，冰片0.05g～0.3g，氧化锌1.0g～5g，甘油0.15g～3.0g，聚山梨酯0.15g～1.0g，泊洛沙姆0.9g～3.0g，豆磷脂0.1g～0.5g，余量为蒸馏水。
4.根据权利要求1或2所述的复方凝胶制剂，其中，所用的聚山梨酯包括聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯85。
5.根据权利要求1或2所述的复方凝胶制剂，其中，所用的泊洛沙姆包括泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、泊洛沙姆F68。
6.根据权利要求1或2所述所用的豆磷脂包括各种纯度的大豆磷脂、卵磷酯。
7.一种如权利要求1或2所述的复方凝胶制备方法，其特征在于所述方法包含下述步骤a)取甘油、聚山梨酯、蒸馏水分散均匀，加热至40～100℃，搅拌下逐渐加入泊洛沙姆后停止加热，静置0.5～2h至泊洛沙姆完全分散，溶液澄明，加入豆磷脂，加热至40-100℃，不断搅拌0.5～2h至完全分散；b)将黑豆馏油、桉油、冰片溶于乙醇制成油相，以细流状在搅拌下加入上述水相至均匀；c)最后加入氧化锌混和均匀，得灰黑色至灰白色凝胶。
8.一种如权利要求1或2所述的复方凝胶制备方法，其特征在于所述方法包含下述步骤a)取甘油、聚山梨酯、泊洛沙姆、豆磷脂以任意顺序溶于蒸馏水中制成胶束溶液；b)将黑豆馏油、桉油、冰片按比例溶于乙醇的油相，以细流状在搅拌下加入上述水相至均匀；c)最后加入氧化锌混和均匀，得灰黑色至灰白色凝胶。
9.一种如权利要求7或8所述的复方以HPMC为凝胶基质的制备方法，其特征在于将权利要求7或8所述的凝胶与预先制好的HPMC凝胶基质混合均匀，得灰黑色至灰白色凝胶。
10.一种如权利要求7或8所述的复方以CMC-Na为凝胶基质的制备方法，其特征在于将权利要求7或8所述的凝胶与预先制好的凝胶基质混合均匀，得灰黑色至灰白色凝胶。
全文摘要
本发明是一种含有黑豆馏油、桉油、氧化锌、冰片的复方凝胶制剂及其制备方法。它具有消炎，收敛，止痒，使角质再生，用于神经性皮炎、慢性湿疹、亚急性、慢性皮炎与银屑病等。它包括黑豆馏油、桉油、氧化锌、冰片与甘油、聚山梨酯、泊洛沙姆、豆磷脂等药用辅料，以上成分制成的凝胶及以其他凝胶基质如HPMC、CMC－Na制备的凝胶剂，给药途径为外用给药。
文档编号A61P17/00GK1557356SQ20041000111
公开日2004年12月29日 申请日期2004年1月20日 优先权日2004年1月20日
发明者唐星, 卢亚新, 布献毅, 唐 星 申请人:北京金维元医药技术开发公司