专利名称：温度敏感型聚合物、温度敏感型液体栓塞材料及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种高分子聚合物及其应用，特别涉及一种可作为医学治疗中栓塞材料使用的温度敏感型高分子聚合物、利用其配制的液体栓塞材料及其制备方法。
背景技术：
在医学治疗中，经导管栓塞术是介入治疗中的重要技术，也是介入放射学的三大技术之一。它是将一些人工栓塞材料有控制地注入到病变或器官的供应血管内或病变血管内，使之发生闭塞，中断血供，以达到控制出血、治疗血管性病变、肿瘤以及消除病变器官功能的目的。栓塞术中使用的栓塞材料对栓塞术的成功与否起着很重要的作用，甚至可以说是栓塞过程的关键所在。目前，栓塞材料种类繁多，从理论上讲，液体栓塞材料可直接注入动脉瘤瘤腔内，可以完全适应不同形状和大小的动脉瘤腔，使瘤壁和栓塞材料之间不留任何空隙，从而达到永久性栓塞。另一方面，由于易于操作，可通过细长微导管直接注入血管，因而液体栓塞材料相对其他栓塞材料来说是比较理想的栓塞材料。但目前的液体栓塞材料存在两大缺点，一是使用时发生“粘管”现象，二是材料中含有有机溶剂。
美国专利U.S.Pat.NO.6,476,069中说明的是氰基丙烯酸酯类的液体栓塞材料，是由甲醛和相应的烷基氰乙酸酯合成的聚合物，再经水解蒸馏所得的液体单体。由于氰基和羧基的双重吸电子作用，使碳原子受血液中的阴离子催化而迅速聚合，从而起到永久栓塞的作用。该种栓塞材料的缺点是“粘管”，由于其有粘附性，在注射后极易将微导管粘附于血管壁，给手术操作带来不便；另外，该材料不具有温度敏感性。
另一美国专利U.S.Pat.NO.5,851,508说明的是一种非粘附性的液体栓塞材料，首先制备乙烯-乙烯醇的共聚物，然后用有机溶剂将共聚物溶解，当遇到水溶性的液体时，溶剂扩散到水中，聚合物沉淀析出，从而起到栓塞的作用。该种栓塞材料没有“粘管”的危险，但同样有缺点，即其中使用了有机溶剂二甲亚砜，有机溶剂对人体的细胞毒性一直是饱受争议的话题，这也是多数液体栓塞材料的不足之处。该材料不具有温度敏感性。
发明创造内容本发明的目的是克服现有液体栓塞材料的缺陷，提供一种温度敏感型高分子聚合物。
发明提供的温度敏感型聚合物，是以NIP表示的N-异丙基丙烯酰胺和以NNP表示的N-正丙基丙烯酰胺为单体按照100∶0～0∶100的百分比范围自聚或共聚而成的聚合物，其结构表示为 其中，n表示聚合度，约为105～2.5×105。
上述温度敏感型聚合物，其中所述NIP与NNP的比值最佳范围为100∶0～50∶50。所述聚合物为固态，室温下溶于水，相改变温度在26～36℃。
本发明的另一目的在于提供利用上述聚合物配制的温度敏感型液体栓塞材料。
本发明提供的温度敏感型液体栓塞材料，是由温度敏感型聚合物的水溶液与显影剂组合而成。所述显影剂为选自非水溶性的钽粉、氧化钽、硫酸钡以及水溶性的碘海醇中的一种，显影剂在液体栓塞材料中质量百分数为4％～45％。优选范围为30％～40％，优选显影剂为碘海醇。
本发明还一目的是提供制备这种温度敏感型液体栓塞材料的方法。
本发明温度敏感型液体栓塞材料的制备方法，包括以下步骤分别制备以NIP表示的N-异丙基丙烯酰胺和以NNP表示的N-正丙基丙烯酰胺单体，然后将两种单体混合加水溶解后，加入引发剂Na2SO3和K2S2O8，0～25℃下进行聚合反应，6小时得到反应产物；反应产物加入37℃水中形成白色沉淀，经洗涤得到纯的聚合物，用水溶解后，加入显影剂碘海醇，即得到液体栓塞材料。
上述方法中，所述N-异丙基丙烯酰胺或N-正丙基丙烯酰胺单体的制备，是将丙烯酰氯按照异丙胺或正丙胺与丙烯酰氯2∶1摩尔比的量，滴加至以溶剂配制的异丙胺溶液中，控制溶剂的用量与正丙胺或异丙胺的体积比约为1∶1，冰水浴中反应4小时，然后将反应液抽滤，收集滤液，减压蒸馏，馏分冷却后，N-异丙基丙烯酰胺呈白色固体，N-正丙基丙烯酰胺为无色液体。所述溶剂为选自甲苯、乙酸乙酯、苯、乙醚、丙酮、正己烷中的一种。
采用如上技术方案，本发明以N-异丙基丙烯酰胺与N-正丙基丙烯酰胺为单体形成共聚物，通过调节两种单体的不同配比，得到一系列的具有不同相转变温度和相转变时间的聚合物。把聚合物配成水溶液，加入适量的显影剂，在实际应用过程中，当环境温度达到体温时聚合物析出成为固体从而起到栓塞作用。
图1为本发明中单体N-正丙基丙烯酰胺(NNP)核磁共振图；图2为本发明中单体N-异丙基丙烯酰胺(NIP)核磁共振图；
图3为本发明中单体N-异丙基丙烯酰胺(NIP)红外光谱图；图4为本发明中单体N-正丙基丙烯酰胺(NNP)红外光谱图；图5为本发明聚合物P(NIP-co-NNP)的红外光谱图；图6为本发明聚合物P(NIP-co-NNP)的差示扫描量热(DSC)分析曲线。
具体实施例方式
本发明首先提供一种温度敏感型的高分子聚合物，该聚合物以下述结构表示 其中，NIP代表单体N-异丙基丙烯酰胺，NNP代表单体N-正丙基丙烯酰胺；n表示聚合度。本发明的高分子聚合物，是以NIP和NNP为单体，按照100∶0～0∶100的比例通过共聚得到，通过调整两种单体的配比，得到具有不同的相转变温度的聚合物。该相转变温度可以在26～36℃之间变化。
本发明同时提供这种温度敏感型的高分子聚合物的制备方法以及用聚合物配制成液体栓塞材料的方法。
本发明聚合物制备的化学反应方程式 本发明主要分为单体的制备、聚合物的制备和栓塞材料的制备三部分。
组分反应物丙烯酰氯、异丙胺、正丙胺溶剂乙酸乙酯、甲苯、苯、乙醚、丙酮、正己烷引发剂Na2SO3、K2S2O81、单体的制备1)N-异丙基丙烯酰胺(NIP)的制备称取一定量的异丙胺，放入圆底烧瓶中，加入乙酸乙酯做溶剂，将圆底烧瓶放入冰水浴中冷却，以恒压滴液漏斗滴加丙烯酰氯，约半小时滴加完毕。冰水浴反应4小时。反应完毕，将反应液抽滤，收集滤液，减压蒸馏，馏分冷却为白色固体NIP。
2)N-正丙基丙烯酰氯(NNP)的制备称取一定量的正丙胺，放入圆底烧瓶中，加入甲苯做溶剂，将圆底烧瓶放入冰水浴中冷却，以恒压滴液漏斗滴加丙烯酰氯，约半小时滴加完毕。冰水浴反应4小时。反应完毕，将反应液抽滤，收集滤液，减压蒸馏，馏分冷却为无色液体NNP。
在以上两种单体的制备过程中，异丙胺与丙烯酰氯的投入量比为2∶1，正丙胺与丙烯酰氯的投入量比也为2∶1，同时，控制溶剂的用量与正丙胺或异丙胺的体积比约为1∶1，溶剂的量不足会影响到反应液的抽滤，溶剂过多会造成资源浪费。
2、聚合物的制备分别称取一定量的NIP和NNP，将两种单体混合，加入蒸馏水使之溶解，加入引发剂，进行聚合反应。反应完毕，将聚合物在37℃水中沉淀，得白色聚合物。反复洗涤，将未反应单体及引发剂除去，得到纯的聚合物。
3、栓塞材料的制备栓塞材料的制备需要加入显影剂。显影剂是一种可以用于生命体内的、易于医生进行临床监控的不透X-射线的物质。显影剂可以是水溶性的也可以是非水溶性的，常用的非水溶性的显影剂有钽粉、氧化钽及硫酸钡等，非水溶性的显影剂在生命体内应用时其粒径不应超过10μm。常用的水溶性的显影剂有碘海醇等。显影剂的用量一般为栓塞材料液体溶液量的4％～45％(质量百分数)，以30～40％为最佳。本发明温度敏感型液体栓塞材料所用溶剂为水，因此本发明选择水溶性显影剂碘海醇(碘含量为46.4％)。
将聚合物配制成水溶液，加入适量的显影剂，可以通过搅拌使显影剂加快溶解，将完全溶解后的溶液封装在安瓿瓶中，灭菌后待用。
以下以具体实施例说明本发明实施例一1)N-异丙基丙烯酰胺(NIP)的制备称取35.4g(0.6mol)异丙胺，放入圆底烧瓶中，加入30～70ml乙酸乙酯做溶剂，将圆底烧瓶放入冰水浴中冷却，以恒压滴液漏斗滴加丙烯酰氯27.3g(0.3mol)，约半小时滴加完毕。冰水浴反应4小时。反应完毕，将反应液抽滤，收集滤液，减压蒸馏，馏分冷却为白色固体NIP。该单体的核磁共振图见图2，红外光谱图见图3。
2)N-正丙基丙烯酰氯(NNP)的制备称取35.4g(0.6mol)正丙胺，放入圆底烧瓶中，加入30～70ml甲苯做溶剂，将圆底烧瓶放入冰水浴中冷却，以恒压滴液漏斗滴加丙烯酰氯27.3g(0.3mol)，约半小时滴加完毕。冰水浴反应4小时。反应完毕，将反应液抽滤，收集滤液，减压蒸馏，馏分冷却为无色液体NNP。该单体的核磁共振图见图1，红外光谱图见图4。
3)聚合物的制备分别称取NIP0.424克和NNP0.141克，将两种单体混合，加入蒸馏水使之溶解，加入引发剂Na2SO30.0019克和K2S2O80.0041克，0～25℃下进行聚合反应。6小时反应完毕，将反应产物倾入37℃水中，得白色沉淀，该沉淀即为所需的聚合物。过滤该聚合物后，用蒸馏水约40ml反复洗涤，将未反应单体及引发剂除去，得到纯的聚合物。
4)栓塞材料的制备将纯聚合物溶于5ml的蒸馏水中，配制成浓度为1％的溶液，加入3.25g碘海醇，搅拌使碘海醇快速溶解，封装，灭菌。
实施例一得到的聚合物的红外光谱图见图5。
实施例二至五单体的制备过程与实施例一完全相同，制备时所用溶剂选用乙醚、丙酮或正己烷；制备聚合物时，按照表1所列比例调整两种单体的投入量，其余操作相同。
测定实施例一至五得到聚合物的相转变温度，所用仪器为美国RheometricScientific示差量热扫描仪DSC-SP，升温速度10℃/min，结果请参考图6，相关数据列于表1。另外测定聚合物的相转变速度将聚合物室温下配成水溶液，置于36℃的恒温水槽中，对出现白色沉淀和沉淀完全时间进行计数。表1中同时列出测定的相转变速度值。
表1
依据上述测定结果可以看出，不同配比的聚合物，具有不同的相转变温度。NIP含量为100％的聚合物具有最高的相转变温度，约为36℃，NNP含量为100％的聚合物具有最低的相转变温度，约为26℃。其余三个聚合物，随着NNP含量增加，相转变温度逐渐降低，在30℃～35℃变化。
表1中列出的在36℃(相当体温条件)聚合物的相转变时间，可以发现也随着单体含量不同而变化。根据体外模拟实验和动物实验确定相转变时间和相转变温度最适宜实际操作(转变时间大于操作时间)的聚合物，以避免操作中“堵管”现象发生。
体外模拟实验设计体外模拟实验，模拟临床使用时的温度和其它条件，在动物实验之前通过体外模拟预先选定适于实际操作的栓塞材料各组分的配比(观察相转变时间，沉淀析出情况)，将选定的栓塞材料用于下一步的动物实验中。
方法恒温在温度36.5℃±0.5℃，将聚合物、显影剂及水配制成栓塞材料，用注射器使栓塞材料以0.05ml/s的速率通过一个长155cm的规格为1.8Fr的微导管，最后滴入36.5℃±0.5℃的恒温水中，观察栓塞材料的沉淀情况及出管时的状态。
结果分别选择了上述实施例的的聚合物，并将其配制成0.1％至10％的水溶液，并分别加入碘海醇使其达到2％～50％的浓度形成一系列液体栓塞材料，分别测定其相转变(沉淀析出)时间，通过正交实验，确定了组成本发明液体栓塞材料的聚合物中NIP和NNP的比例范围在100∶0至0∶100的聚合物均可以使用，优选实施例一、二、四的配比(100∶∶0至50∶50)，聚合物浓度可以为0.5～8％，优选0.5％～5％，碘海醇浓度可以为4％～45％，优选30～40％。
通过体外模拟实验还初步选定实例一的聚合物，配成浓度为1％的水溶液后加入碘海醇，碘海醇浓度为30％，由此组成栓塞材料作为下一步动物实验的材料。
动物实验该实验主要用温度敏感型液体栓塞材料治疗脑动静脉畸形(脑AVM)，通过动物实验进一步确定栓塞形成时间、形成温度最适宜临床操作的栓塞材料的各组分的配比，并观察栓塞材料的栓塞永久性，炎症反应程度。
方法用聚合物浓度为1％的温度敏感型液体栓塞材料对一头重为20～25kg的猪进行血管栓塞。首先建立AVM模型，通过左侧咽升动脉造影观察模型建立情况。术前常规颈总动脉造影，观察模型的状况。置入导引导管至左侧咽升动脉开口下1cm处，导引导管接Y阀，经Y阀置入微导管。微导管到位(左侧咽升动脉近奇网处)后，引用冷盐水反复冲洗，并用冷盐水持续冲洗导引导管以保持微导管低温以保证操作过程中无“堵管”现象。应用1ml注射器以0.15ml/s的速度推注，直至奇网完全栓塞。
动物实验表明实验中使用的栓塞材料，在冷盐水持续冲洗导引导管的情况下不会出现“堵管”现象。栓塞部位栓塞完全，为永久栓塞。炎症反应轻微。其中，实例一、实施例二的配比均适合于本实验进一步的临床应用。
本发明的温度敏感型液体栓塞材料还可以用于其它病症的治疗中。可根据不同的病症，用上述实验方法选择聚合物、水及显影剂不同配比的液体栓塞材料。本领域普通技术人员，通过本发明的教导，完全可以实现该过程，在此不一一陈述。
本发明该聚合物是以异丙基丙烯酰胺和正丙基丙烯酰氯为主要原料，通过调整单体投入比例来调控共聚物的临界溶解温度和相变时间，使共聚物能在室温下溶解于水，加以适量的显影剂配制成栓塞材料，实际应用时，体温下迅速沉淀析出，栓塞病变，达到治疗目的。该聚合物作为栓塞材料有安全、无毒，可注射、易操作，不堵塞、粘连微导管的特点。
另外，本发明避免使用对人体不安全的有机溶剂和试剂，聚合物直接在病变处发挥作用，不牵连其它部位，没有副作用。
权利要求
1.一种温度敏感型聚合物，是以NIP表示的N-异丙基丙烯酰胺和以NNP表示的N-正丙基丙烯酰胺为单体在100∶0～0∶100的百分比范围共聚而成的聚合物，其结构表示为 其中，n表示聚合度，为105～2.5×105。
2.根据权利要求1所述的温度敏感型聚合物，其特征在于，所述NIP与NNP的比值最佳范围为100∶0～50∶50。
3.根据权利要求1或2所述的温度敏感型聚合物，其特征在于，所述聚合物为固态，室温下溶于水，相改变温度在26～36℃。
4.一种温度敏感型液体栓塞材料，由权利要求1至3任一所述温度敏感型聚合物质量百分浓度为0.1％～5％的水溶液与显影剂组合而成。
5.根据权利要求4所述的温度敏感型液体栓塞材料，其特征在于，所述显影剂为选自非水溶性的钽粉、氧化钽、硫酸钡以及水溶性的碘海醇中的一种，显影剂在液体栓塞材料中质量百分浓度为4％～45％。
6.根据权利要求4所述的温度敏感型液体栓塞材料，其特征在于，所述显影剂为碘海醇，在液体栓塞材料中质量百分数为30％～40％。
7.根据权利要求4至6任一所述的温度敏感型液体栓塞材料的制备方法，包括以下步骤分别制备以NIP表示的N-异丙基丙烯酰胺和以NNP表示的N-正丙基丙烯酰胺单体，然后将两种单体混合加水溶解后，加入引发剂Na2SO3和K2S2O8，0～25℃下进行聚合反应，6小时得到反应产物；反应产物加入37℃水中形成白色沉淀，经洗涤得到纯的聚合物，用水溶解后，加入显影剂碘海醇，即得到液体栓塞材料。
8.根据权利要求7所述的温度敏感型液体栓塞材料的制备方法，其特征在于，所述N-异丙基丙烯酰胺或N-正丙基丙烯酰胺单体的制备，是将丙烯酰氯按照异丙胺或正丙胺与丙烯酰氯2∶1摩尔比的量，滴加至以溶剂配制的异丙胺溶液中，控制溶剂的用量与正丙胺或异丙胺的体积比约为1∶1，冰水浴中反应4小时，然后将反应液抽滤，收集滤液，减压蒸馏，馏分冷却后，N-异丙基丙烯酰胺呈白色固体，N-正丙基丙烯酰胺呈白色液体。
9.根据权利要求7所述的温度敏感型液体栓塞材料的制备方法，其特征在于，所述溶剂为选自甲苯、乙酸乙酯、苯、乙醚、丙酮、正己烷中的一种。
全文摘要
本发明公开了一种温度敏感型聚合物及其制备方法，是以NIP表示的N－异丙基丙烯酰胺和以NNP表示的N－正丙基丙烯酰胺为单体按照100∶0～0∶100的百分比范围自聚或共聚而成的聚合物，聚合度为10
文档编号A61L33/06GK1569909SQ20041003783
公开日2005年1月26日 申请日期2004年5月11日 优先权日2004年5月11日
发明者赵成如, 王勤, 刘作勤, 夏毅然, 罗西友, 孔令斌, 孟建文, 朱肖杰 申请人:山东省医疗器械研究所