专利名称：含有银杏酮酯和总丹参酚酸的药物组合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物及其应用，所述的药物组合物含有银杏酮酯和总丹参酚酸或其二者的药学上可接受形式，以及该药物组合物用于制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
背景技术：
银杏是远东特有的古老植物，其叶作药用在我国已有几千年的历史。近20年来的药理研究结果表明，银杏叶提取物可扩张冠状动脉血管、增加脑血流量、改善脑营养，还有明显的抗血小板活化因子及抗菌作用。银杏叶提取物制剂临床上主要用于治疗心脑血管疾病包括冠心病、心绞痛、心肌梗塞、脑栓塞、脑血管痉挛等；肢端动脉痉挛或血栓闭塞性脉管炎引起的间歇性跛行；大脑功能不全综合征包括记忆力差、思想不集中、精力衰退、体力困乏、人际淡漠、意识糊涂、情绪抑郁、焦虑、头昏、头痛、耳鸣、倦怠等精神分裂症、精神抑郁症等精神疾病。目前的研究表明银杏叶提取物中有效成分为银杏酮酯。
丹参是一味传统的活血化瘀的中药，大量的研究表明丹参的有效成分为总丹参酚酸。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由银杏中的银杏酮酯和丹参中的总丹参酚酸组成的药物组合物，即现代中药复方，其成分明确，疗效可靠，质量易控，可用于治疗心脑血管疾病。
所述的药物组合物包括顺序给予或同时给予药学上可接受量的银杏酮酯和总丹参酚酸或其二者的药物可接受形式，其中银杏酮酯的每天用量为5-500mg，总丹参酚酸的每天用量为5-500mg。
同时给药包括给予银杏酮酯和总丹参酚酸，或者将每种活性剂的单独制剂基本上同时给药。
应当理解，银杏酮酯和总丹参酚酸是分别以其药学上可接受的形式作为药物活性剂给药的，其药学上可接受的形式包括药学上可接受的盐、酯和溶剂化物。
为了避免疑问，本发明给出的药学上可接受形式的银杏酮酯或总丹参酚酸的标量，包括mg量时，该标量是关于化合物本身给出的。
在一个特定方面，该药物组合物包含每天给予5-500mg的银杏酮酯。特别是，该药物组合物包含每天给予5-100mg、10-200mg、20-500mg银杏酮酯。优选的是，该药物组合物包含每天给予10-200mg的银杏酮酯。
在一个特定方面，该药物组合物包含每天给予5-500mg的总丹参酚酸。特别是，该药物组合物包含每天给予5-100mg、10-200mg、20-500mg的总丹参酚酸。优选的是，该药物组合物包含每天给予10-200mg的总丹参酚酸。
本发明通过实验证明，银杏酮酯与总丹参酚酸的药物组合物可提供的特别有益的保护心脑血管作用。
在本发明中，活性药物优选以药物组合物的形式给药。因此，本发明的另一目的是提供一种药物组合物，该组合物含有5-500mg的银杏酮酯和5-500mg的总丹参酚酸或其二者药学上可接受形式，以及药学上可接受的载体。在一个特定方面，该药物组合物中含有5-100mg、10-200mg、20-500mg的银杏酮酯，优选的是，该药物组合物中含有20-500mg的银杏酮酯；在另一个特定方面，该药物组合物中含有5-100mg、10-200mg、20-500mg的总丹参酚酸，优选的是，该药物组合物含有20-500mg的总丹参酚酸。该组合物可以通过将药学上可接受量的银杏酮酯和总丹参酚酸或其二者药学上可接受形式与药学上可接受的载体混合后，按照常规的制剂制备方法加以制备。
本发明的另一目的是提供特定重量配比的银杏酮酯与总丹参酚酸的组合物，这些组合物具有优异的协同作用。银杏酮酯与总丹参酚酸的合适重量配比为10∶1-1∶10，优选4∶1-1∶4，更优选4∶1-1∶2、2∶1-1∶4或2∶1-1∶2，最优选4∶1。
除非另有说明，本发明所述的配比均为重量配比。
通常该组合物适合于口服给药和注射给药，也适合其他的给药方法，例如经皮给药。
该组合物可以是片剂、胶囊、粉剂、颗粒、锭剂、栓剂，或口服液或无菌胃肠外溶液或悬液等液体制剂形式。
该组合物可以是大或小容量注射剂、冻干粉针、无菌粉分装等制剂形式。
为了达到给药的一致性，本发明组合物优选为单剂形式。
用于口服给药的单剂表示形式可以是片剂和胶囊，并可含有常规赋形剂诸如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或药学上可接受的湿润剂，诸如十二烷基硫酸钠。
这些组合物优选以与相关日剂量适宜的量制成单位剂量。合适的银杏酮酯的单位剂量包含5-500mg的各种剂量。可以每天给药1-6次，但最优选每天给药1次(注射给药)或3次(口服给药)。
总丹参酚酸的合适剂量包括每天给予5-500mg的各种剂量，可以每天给药1-6次，但最优选每天给药1次(注射给药)或3次(口服给药)。
固体口服组合物可以用常规的混合、填充或压片法制备。重复混合操作可以用于将活性剂充分分布到使用大量填充剂量的组合物中。这样的操作当然是本领域中常规的。片剂可以按照常规制备方法制得包衣片或素片。
口服液体制剂可以是例如乳剂、糖浆或酏剂的形式，或者可以作为干燥产品存在，使用前再用水或其他合适的载体重新构成。这种液体制剂可以含有常规添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇-油酸酯、或阿拉伯胶；无水载体(可包括食用油)，例如杏仁油、馏化椰子油或油性酯，所述的油性酯包括甘油酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；如果需要，还可加入常规调味剂或着色剂。
对于胃肠外给药，特别是注射剂，可利用两种活性组分分别与无菌载体制备单位液体剂型，并且根据所用的浓度将其悬浮或溶解于载体中。在制备溶液时，可以将活性成分溶解于注射用水并过滤灭菌，之后灌注到小瓶或安瓿中并密封。有利的是，可以将辅助剂诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解于该载体中。为了增强稳定性，可以将该组合物冷冻后再填充到小瓶中，并在真空下除去水分。胃肠外悬液是用实质上相同的方式制备而得，只是活性组分不是溶解于载体中，而是悬浮于载体中，且灭菌不是通过过滤完成。该活性组分可以通过与环氧乙烷接触后，再悬浮于无菌载体中而进行灭菌。有利的是，在该组合物中包含表面活性剂或湿润剂以促进该化合物均匀分布。
另外，还可按照常规方法将药物组合物中的单味活性制剂或药物组合物物制成缓控释制剂，如缓释微丸或控释微丸。
根据不同的给药方法，组合物可以含有0.1％-99％重量，优选10-60％重量的活性物质。
具体实施例方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1大鼠缺血再灌注所致心肌梗塞试验目的观察银杏酮酯和总丹参酚酸不同比例组合物对心肌缺血再灌注所致心肌梗塞范围的影响。
试验材料动物SD种大鼠24只，II级，雄性，体重240～260g，北京维通利华实验动物技术有限公司提供，合格证号SCXK(京)2002～0003。
药物银杏酮酯和总丹参酚酸，由江苏恒瑞医药股份有限公司提供。
仪器生理记录仪(PlowerLab/8sp)，澳大利亚埃德仪器国际贸易(上海)有限公司(Adinltruments)生产。
试验以大鼠心肌缺血再灌注所致心肌梗塞模型，硝基四氮唑蓝(N-BT)为染色剂，观察银杏酮酯和总丹参酚酸不同配比对心肌梗塞程度的影响。
动物以戊巴比妥钠腹腔麻醉(45mg/kg)，仰位固定，以PlowerLab/8sp生理记录仪监测标准II导联心电图；切开气管，插入气管插管，接呼吸机(SC-3型，上海医疗设备厂)行人工呼吸(32次/分，呼吸比值1∶3)；开胸，断3～5肋，打开心包膜，暴露心脏，于冠状动脉左前降支根部穿线(0号缝合线)，备结扎用；分离十二指肠准备给药；穿线后稳定10分钟，将一塑料凹管与血管并列，结扎(无ST段及T波改变者淘汰)，给入受试药物后关腹；40分钟后，沿凹槽剪断结扎线，使前降支实现再灌注；缝合胸壁，恢复自主呼吸。
打开结扎2小时后，心脏结扎线以下横切5片，N-BT染色，采用多媒体彩色病理图文分析系统(MPIAS-500)，以固定象距测量总心肌面积及梗塞心肌面积，观察心肌梗塞程度；结果见表1。
表1 银杏酮酯和总丹参酚酸组合物对心肌梗塞程度的影响(X±SD)剂量心肌总面积 梗塞心肌面积 梗塞区重量 梗塞区占 梗塞区占分组 nmg/kg mm2 mm2g 心室％ 心脏％模型组 4315.59±29.7797.10±21.77 0.248±0.042 30.7+5.6 26.1+4.6银丹4∶1组 425 328.65±38.6949.21±14.50*0.121±0.039**15.34±5.5**12.9±4.5**银丹2∶1组 425 320.80±9.81 62.78±19.78 0.158±0.053*19.74±6.8*16.6±5.8*银丹1∶1组 425 331.54±16.0062.35±6.22*0.156±0.024**18.8±2.2**16.1±1.9**银丹1∶2组 425 304.82+38.10 74.37±17.44 0.202±0.063 24.7±6.5 20.8±5.5银丹1∶4组 425 320.59±20.8282.01±13.35 0.201±0.040 25.4±3.4 21.3±3.0*、**与模型组比较P＜0.05、P＜0.01试验结果证实，银杏酮酯和总丹参酚酸组合物(4∶1、2∶1及1∶1)能够明显减轻心肌梗塞程度，梗塞面积缩小，梗塞区重量减轻，梗塞区占心室及心脏百分比降低，与模型组比较均有显著性差异(P＜0.05～P＜0.01)，以银杏酮酯和总丹参酚酸比例为4∶1最好。
实施例2对大鼠局灶性脑缺血的影响试验用电凝法阻断大鼠脑中动脉，造成局灶性脑缺血模型，十二指肠给药，观察银丹提取物对局灶性脑缺血的治疗作用，并筛选药物配比。
动物随机分为8组模型组、银杏酮酯25mg/kg组、总丹参酚酸25mg/kg组、银杏酮酯∶总丹参酚酸(4∶1)25mg/kg组、银杏酮酯∶总丹参酚酸(4∶1)25mg/kg组、银杏酮酯∶总丹参酚酸(2∶1)25mg/kg组、银杏酮酯∶总丹参酚酸(1∶1)25mg/kg组、银杏酮酯∶总丹参酚酸(1∶2)25mg/kg组、银杏酮酯∶总丹参酚酸(1∶4)25mg/kg组。
按Tamura氏方法，动物3.5％水合氯醛腹腔注射麻醉(35mg/100g体重)，经颞下入路，打开颅窗，剥开软脑膜，暴露右侧大脑中动脉，电凝嗅束与大脑下静脉之间的一段大脑中动脉(电凝输出功率为4W)，假手术组只开颅窗，不电凝大脑中动脉。手术后即刻经十二指肠给予受试药物，5ml/kg(模型组、假手术组给予等量生理盐水)，伤口缝合后回笼饲养。试验及饲养室温均为25.0±1.0℃，相对湿度50％。
术后24h动物断头取脑，手术显微镜下确认中动脉已阻断后置冰生理盐水中，将大脑冠状切4刀，平均切成5个脑片，置TTC染液中(每100ml染液中含4％TTC)。手术后24h，模型组大鼠大脑水肿，形成明显的梗塞灶。与模型组比较，银杏酮酯25mg/kg组及总丹参酚酸25mg/kg组脑梗塞灶未见明显缩小；银杏酮酯∶总丹参酚酸(4∶1)组、银杏酮酯∶总丹参酚酸(2∶1)组脑梗塞范围明显缩小(P＜0.05～0.01)，其余比例未见明显缩小梗塞范围的作用。见表2。
表2 银杏酮酯∶总丹参酚酸组合物对大鼠脑梗塞范围的影响(X±SD)剂量梗塞面积/组别 nmg/kg 总面积(％)模型组 511.29±2.93银杏酮酯25 511.92±5.71总丹参酚酸 25 59.46±2.864∶1 25 56.28±1.46**2∶1 25 57.36±1.52*组合物1∶1 25 58.36±5.111∶2 25 57.78±3.141∶4 25 510.76±4.09注与模型组比较*P＜0.05，*P＜0.01结果表明，与模型组比较，银杏酮酯∶总丹参酚酸(4∶1)及银杏酮酯∶总丹参酚酸(2∶1)配比可明显缩小大鼠脑梗塞灶，4∶1比例作用最强。
实施例3银杏酮酯 40mg总丹参酚 40mg微晶纤维素27.5mg乳糖果一水合物适量硬脂酸镁 0.5mg每片108mg按上述原料、辅料混合均匀后，按照常规湿法制粒，干燥，压片。
实施例4
银杏酮酯40mg总丹参酚酸 40mgNaCl0.9g注射用水适量每支 100ml取氯化钠，用注射用水搅拌溶解，然后分别加入银杏酮酯、总丹参酚酸，继续搅拌使完全溶解，添加注射用水至总量，滤过至澄明，灌封，灭菌，即得。
实施例5缓释微丸制备缓释部分处方(丸1)丸芯处方银杏酮酯 40g总丹参酚酸 40g微晶纤维素 15g羟丙甲纤维素 5g纯水 200ml制成 1000粒包衣处方25％乙基纤维素水分散液 184g纯水 123g制成 1000粒分别将微晶纤维素、银杏酮酯、总丹参酚酸预先粉碎过80目筛，按丸1处方称取，混合均匀，羟丙甲基纤维素水溶液做粘合剂，制微丸，将其于50～60℃干燥，选20～30目的小丸，备用。
将制备且选好的微丸，置流化床中，采用底喷方式，通过热空气悬浮流化，进风温度为55℃，料床温度控制在30℃时，调节蠕动泵使其按每分钟5g浆液的速度提供包衣液，雾化压力2bar，开始对流化的小丸连续喷浆，喷浆结束后，降低风量，使微丸于微沸状态下于40℃干燥片刻。取出后置于40℃烘箱中干燥24小时，增重约18％，测定含量，即得。
权利要求
1.一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，所述的药物组合物包括顺序给予或同时给予药学上可接受形式的银杏酮酯和总丹参酚酸，其中银杏酮酯与总丹参酚酸的重量配比为10∶1-1∶10。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中组合物中银杏酮酯与总丹参酚酸的重量配比为4∶1-1∶4。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中组合物中银杏酮酯与总丹参酚酸的重量配比为4∶1-1∶2或1∶2-4∶1。
4.根据权利要求6所述的药物组合物，其中组合物中银杏酮酯与总丹参酚酸的重量配比为4∶1。
5.根据权利要求1-4任一所述的药物组合物，其中其中银杏酮酯的含量为5-500mg，总丹参酚酸的含量为5-500mg。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，组合物中银杏酮酯的含量为5-100mg、10-200mg、20-500mg，优选含有10-200mg的银杏酮酯；总丹参酚酸的含量为5-100mg、10-200mg、20-500mg，优选含有10-200mg的总丹参酚酸。
7.根据权利要求1-4任一所述的药物组合物在用于制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求1-4任一所述的应用，其中银杏酮酯的每天用量为5-500mg，总丹参酚酸的每天用量为5-500mg。
9.根据权利要求8所述的所述的应用，其中银杏酮酯的每天用量为5-100mg、10-200mg、20-500mg，优选每天给予10-200mg的银杏酮酯。
10.根据权利要求8所述的所述的应用，其中总丹参酚酸的每天用量为5-100mg、10-200mg、20-500mg，优选每天给予10-200mg的总丹参酚酸。
11.根据权利要求1-4任一所述的药物组合物，其中所述药物组合物的制剂形式为注射剂、粉针剂、片剂、缓释剂、滴丸、冲剂、胶囊剂或缓释微丸。
12.根据权利要求7所述的应用，其中所述的心脑血管疾病包括冠心病、心绞痛、心肌缺血、心衰、心律失常、脑梗塞、脑缺血。
全文摘要
本发明涉及银杏酮酯和总丹参酚酸或其二者的药学上可接受形式的药物组合物及其应用，以及含有这些组合物的药盒。这种药物组合物具有加和或协同作用，并具有治疗心脑血管疾病的功效，如可用于治疗冠心病、心绞痛、心肌缺血、心衰、心律失常、脑梗塞、脑缺血等。
文档编号A61K31/352GK1695609SQ20041003801
公开日2005年11月16日 申请日期2004年5月12日 优先权日2004年5月12日
发明者孙飘扬, 袁开红, 周云曙 申请人:江苏恒瑞医药股份有限公司