专利名称：利巴韦林口腔崩解片及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物及制备方法，特别是涉及一种用于治疗病毒感染疾病的利巴韦林口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
中国专利申请号02156848描述了一种利巴韦林口腔崩解片及其制备方法。要求保护以矫味剂为主要辅料、冷冻干燥工艺的制备方法，以及以矫味剂、泡腾剂为主要辅料、直接压片工艺的制备方法。
目前，口腔崩解片的制备方法主要有4种冷冻干燥工艺、固态溶液技术、喷雾干燥技术以及普通压片工艺。不同工艺要求使用不同的制剂配方以达到在口腔1分钟内崩解的目的。前三种制备方法对仪器设备和工艺有较高的要求，生产成本高，技术难度大。而普通压片工艺则以工艺简单、质量稳定、生产成本低等特点成为近年来的研究热点。
普通压片工艺的处方中需加入大量的崩解剂，方可保证在短时间内的速溶。中国专利申请号02156848描述的技术中并未涉及到此方面。
利巴韦林为广谱抗病毒药。口服吸收迅速，利巴韦林临床上适用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎，流行性感冒，皮肤疱疹病毒感染，疱疹性口腔炎，流行性腮腺炎，流行性出血热，小儿腺病毒肺炎，秋季腹泻等病毒性疾病。
随着人类平均寿命的延长以及年龄增长吞咽能力的下降，口服片剂给药方式成为人们关注的一个问题。据估计，约有50％的人对吞服片剂和胶囊有困难，影响了药物治疗的顺应性。在儿科和老年医药学领域，对能在水中溶解或悬浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固体制剂有很大的需求，无需用水和吞咽动作就能迅速分散或溶解的口服快速分散制剂就可解决这一问题。
口腔崩解片系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。口腔崩解片的研制为急症治疗开辟了新的途径，同时也为解决难溶性药物的口服吸收提供了一个新的方法，药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收，生物利用度比普通制剂高，由首过代谢引起的副作用也可以减轻，适用于老年人和儿童口服用药，尤其对于吞水即呕的癌症化疗病人而言更具相当的使用优势，从而为提高病人的生活质量找到了一种解决的办法；此外为野外工作饮水不便的地质工作者和沙漠地区人们等特殊情况的医疗提供了方便，也为解决以前片剂崩解度不好提供了新的思路。
利巴韦林目前国内已有注射剂、片剂、胶囊、颗粒剂、口服液等12种剂型，30种规格，但临床应用仍感不便，尤其是针对儿童和老人用药。我们对北京儿童医院等单位的调查和有关资料的报导发现，利巴韦林注射液、片剂及颗粒剂是使用频率最高的剂型，但注射对儿童来讲是一件很痛苦的事情，是不得已而为之；颗粒剂虽然能避免打针带来的痛苦，但携带、服用仍感不方便且剂量难以准确。
本发明克服了现有上市制剂的不足，与现有技术相比，具有突出的特点和显著的进步。与液体制剂相比，不需注射，药物使用方便；与其他固体制剂相比，片剂、胶囊、颗粒、分散片均需用水吞服或咀嚼。通过制成口腔崩解片，不需用水，不必担心因吞咽不便而造成的呛咳，只需放入口中通过自然吞咽即完成整个服药过程，解决了难溶性药物的口服吸收问题，生物利用度高，速效。尤其适合小儿和老年人及吞咽不便的患者，是速效、方便的制剂形式。本发明的利巴韦林口腔崩解片，正是将利巴韦林的临床需要与口腔崩解片剂型的特点——快速，方便紧密结合，生产工艺简单、可行，以满足患者的临床需要。利巴韦林口腔崩解片的特点主要包括(1)快速，起效——在口腔中崩解。
(2)方便服用——患者服用，不需用水。
(3)减少不良反应的发生率——利巴韦林口腔崩解片在口腔中崩解，一部分经口腔粘膜吸收，一部分经吞咽后在胃中吸收，避免首过效应，生物利用度提高，降低不良反应的发生率。
(4)口感良好——受到儿童的喜爱。
药学研究表明，利巴韦林口腔崩解片在体外，60s内崩解，且全部通过10目筛。
健康志愿者口服利巴韦林口腔崩解片，评价口感良好。
因此，本发明具有显著的技术进步和极大的实用性。
发明内容
本发明目的在于提供一种利巴韦林口腔崩解片及其制备方法。
本发明组合物含有占组合物总重量5-50％重量的利巴韦林。
本发明组合物含有占组合物总重量45-95％重量的辅料。其中辅料包括崩解剂、填充剂、矫味剂和润滑剂。本发明组合物中所使用的崩解剂选自微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、交联羟甲基纤维素、淀粉、以及泡腾崩解剂柠檬酸、酒石酸、碳酸氢钠中的一种或多种。
本发明组合物中所使用的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉中的一种或多种。
本发明组合物中所使用的崩解剂和填充剂的量占组合物总重量的10-90％重量，优选20-85％重量。
本发明组合物中所使用的矫味剂可选自明胶、甘露醇、木糖醇、阿斯帕坦、乳糖、甜菊甙、葡萄糖、各种口味的香精中的一种或多种。所用的各种矫味剂可以通过商业途径获得。其中的部分矫味剂在制药技术中又作为填充剂，对于本行业的技术人员来讲是众所周知的。
本发明组合物中所使用的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁、滑石粉中的一种或多种。占组合物总重量0.1-20％，优选0.5-18％重量。润滑剂在制药技术中又被称为助流剂，对本领域的技术人员而言是众所周知的。
本发明组合物的制备方法将辅料粉碎，过80目筛，备用。将利巴韦林，部分辅料混合30分钟，过80目筛三遍后再混合15分钟，加入润滑剂混合15分钟。直接压片。
用下面的实施例对本发明进行进一步的说明，其并不是要对本发明进行限制。
实验例1处方成份 ％(重量比)利巴韦林 27.8％微晶纤维素45低取代羟丙基纤维素5喷雾干燥无水乳糖 3.2
柠檬酸 2.8阿司帕坦0.6粉末香芋香精5.6硬脂酸镁1.1微粉硅胶8.9制法分别将利巴韦林，喷雾干燥无水乳糖，粉末香芋香精，柠檬酸粉碎，过80目筛，备用。按处方量称取低取代羟丙基纤维素，喷雾干燥无水乳糖，柠檬酸，阿司帕坦和粉末香芋香精混合15分钟，加入处方量的利巴韦林，微晶纤维素混合15分钟，反复过三次80目筛，加入微粉硅胶，硬脂酸镁，混合15分钟，用直径9.0毫米的冲头直接压片，既得。
此实施例为本发明的最佳实施例。特性如下崩解时限采用不加振摇的崩解度测定法，加入蒸馏水2ml为介质，温度为37±0.5℃，加入一片到试管中，用秒表开始计时，直到片完全崩解成颗粒，并通过2号筛的时间为崩解时间。
分别测定6片的崩解时间为42秒、43秒、43秒、45秒、42秒、42秒。
结果显示，口腔崩解片在2ml水中1分钟之内可迅速崩解，一般人口腔中的正常唾液量为3ml左右，达到无水服用的目的。
实验例2处方成份 ％(重量比)利巴韦林 25％微晶纤维素54低取代羟丙基纤维素6甘露醇3柠檬酸2.5阿司帕坦 1桔子香精 5硬脂酸镁 0.5微粉硅胶 3制法分别将利巴韦林、桔子香精、柠檬酸粉碎，过80目筛，备用。
按处方量称取低取代羟丙基纤维素、甘露醇、柠檬酸、阿司帕坦和桔子香精混合15分钟，加入处方量的利巴韦林，微晶纤维素混合15分钟，反复过三次80目筛，加入微粉硅胶，硬脂酸镁，混合15分钟，用直径9.0毫米的冲头直接压片，既得。
崩解时限分别测定5片的崩解时间为33秒、35秒、34秒、31秒、31秒。
实验例3处方成份％(重量比)利巴韦林20％微晶纤维素 54低取代羟丙基纤维素 6无水乳糖6.8木糖醇 2.4柠檬酸 2阿司帕坦0.8桔子香精4硬脂酸镁0.8微粉硅胶3.2制法分别将利巴韦林，喷雾干燥无水乳糖，桔子香精，柠檬酸粉碎，过80目筛，备用。按处方量称取低取代羟丙基纤维素、无水乳糖、木糖醇、柠檬酸、阿司帕坦和桔子香精混合15分钟，加入处方量的利巴韦林，微晶纤维素混合15分钟，反复过三次80目筛，加入微粉硅胶，硬脂酸镁，混合15分钟，用直径9.0毫米的冲头直接压片，既得。
崩解时限分别测定5片的崩解时间为43秒、45秒、44秒、41秒、41秒。
实验例4处方成份％(重量比)利巴韦林16.7微晶纤维素 57低取代羟丙基纤维素 6.3无水乳糖2甘露醇 1.7柠檬酸 3.3阿司帕坦0.7
桔子香精0.7硬脂酸镁3微粉硅胶8.6制法分别将利巴韦林，喷雾干燥无水乳糖，桔子香精，柠檬酸粉碎，过80目筛，备用。按处方量称取低取代羟丙基纤维素、无水乳糖、甘露醇、柠檬酸，阿司帕坦和桔子香精混合15分钟，加入处方量的利巴韦林，微晶纤维素混合15分钟，反复过三次80目筛，加入微粉硅胶，硬脂酸镁，混合15分钟，用直径9.0毫米的冲头直接压片，既得。
崩解时限分别测定5片的崩解时间为40秒、39秒、38秒、42秒、41秒。
实验例5处方成份 ％(重量比)利巴韦林 40微晶纤维素36低取代羟丙基纤维素4交联聚乙烯吡咯烷酮8甘露醇2阿司帕坦 0.5粉末香芋香精 5.5硬脂酸镁 1微粉硅胶 3制法将固体香精、交联聚乙烯吡咯烷酮粉碎，过80目筛，备用。
将甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、粉末香芋香精、阿司帕坦混合30分钟，加入利巴韦林，再混合15分钟，过80目筛三遍后，加入硬脂酸镁及微粉硅胶混合15分钟。直接压片。
崩解时限分别测定5片的崩解时间为42秒、43秒、44秒、45秒、43秒。
实验例6处方成份％(重量比)利巴韦林 23.8微晶纤维素 51.4
低取代羟丙基纤维素5.7甘露醇4.8柠檬酸3.3阿司帕坦 1粉末香芋香精 4.7硬脂酸镁 0.5微粉硅胶 4.8制法将甘露醇、低取代羟丙基纤维素、柠檬酸、粉末香芋香精、阿司帕坦混合30分钟，加入利巴韦林、微晶纤维素、，再混合15分钟，过80目筛三遍后，加入硬脂酸镁及微粉硅胶混合15分钟。直接压片。
崩解时限分别测定5片的崩解时间为33秒、33秒、34秒、31秒、35秒。
实验例7处方成份％(重量比)利巴韦林28微晶纤维素 45低取代羟丙基纤维素 5甘露醇 2.8柠檬酸 2.8阿司帕坦1粉末香芋香精5.3硬脂酸镁0.7微粉硅胶9.4制法将固体辅料粉碎，过80目筛，备用。
将微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、甘露醇、柠檬酸、粉末香芋香精、阿司帕坦混合30分钟，加入利巴韦林，再混合15分钟，过80目筛三遍后，加入硬脂酸镁及微粉硅胶混合15分钟。直接压片。
崩解时限分别测定5片的崩解时间为45秒、44秒、44秒、43秒、42秒。
权利要求
1.一种利巴韦林口腔崩解片，包括(1)利巴韦林；(2)崩解剂；(3)填充剂；(4)矫味剂；(5)润滑剂。
2.如权利要求1所述的利巴韦林口腔崩解片，其特征在于含有重量比为5-50％的利巴韦林，45-95％的药用辅料。
3.如权利要求1-2所述的利巴韦林口腔崩解片，其特征在于辅料中含有崩解剂、填充剂、矫味剂和润滑剂。
4.如权利要求3所述的利巴韦林口腔崩解片，其特征在于崩解剂选自微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、交联羟甲基纤维素、琼脂、以及泡腾崩解剂柠檬酸、酒石酸、碳酸氢钠中的一种或多种。
5.如权利要求3所述的灯盏花素口腔崩解片，其特征在于填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉中的一种或多种。
6.如权利要求4和5所述的灯盏花素口腔崩解片，其特征在于崩解剂和填充剂的量占组合物总重量的10-90％重量，优选20-85％重量。
7.如权利要求3所述的利巴韦林口腔崩解片，其特征在于矫味剂选自明胶、甘露醇、木糖醇、阿斯帕坦、乳糖、甜菊甙、葡萄糖、各种口味的香精中的一种或多种。
8.如权利要求3所述的利巴韦林口腔崩解片，其特征在于润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁、滑石粉中的一种或多种。
9.一种制备利巴韦林口腔崩解片的方法，其特征在于方法包括处方利巴韦林 5-50％(重量比)辅料 45-95％(重量比)香精 适量制法将固体香精、交联聚乙烯吡咯烷酮粉碎，过80目筛，备用。分别将利巴韦林，辅料粉碎，过80目筛，混合，反复过三次80目筛，加入润滑剂，混合15分钟，直接压片，既得。
全文摘要
本发明提供了一种用于治疗病毒感染疾病的利巴韦林口腔崩解片及其制备方法，其特征在于含有占组合物总重量5－50％的利巴韦林，辅料含有崩解剂、填充剂、矫味剂和润滑剂，采用粉末直接压片，生产工艺简单、成本低。本发明在无水情况下服用，放入口中1分钟内即可迅速崩解，通过口腔自然吞咽完成服用过程，药物可通过口腔或食道内的粘膜吸收。具有速效、生物利用度高、携带方便等特点，服用方便，大大提高了取水不便、行动不便或吞咽困难的老年人和儿童的用药依从性。
文档编号A61K31/7056GK1698644SQ200410037959
公开日2005年11月23日 申请日期2004年5月17日 优先权日2004年5月17日
发明者胡文波, 潘伟 申请人:北京扬新科技有限公司