专利名称：参麦制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及参麦制剂及其制备方法，属于医药技术的领域。
背景技术：
本发明组方来源于《症因脉治》的参麦饮，是生脉散去五味子得来，现代研究表明五味子油能引起呼吸系统损害，对咽喉、支气管、肺产生损害，表现为咳嗽、胸痛、发绀、呼吸困难、声带水肿、支气管痉挛、喘息、窒息、呼吸衰竭等。该组方具有益气养阴、生津止渴、敛阴固脱的作用。现代医学认为具有强心、升压、扩张冠脉，增加心肌供血，抗心肌缺血，减少心肌耗氧量，去除氧自由基作用，主要用于治疗心力衰竭、冠心病、心绞痛等心血管疾病。许多发明人及药品企业围绕其做了大量的研究工作，如专利申请号为“99115060”，名称为“一种注射用参麦无菌粉末及其制备方法”的申请、专利申请号为“98112180”，名称为“一种参麦等渗注射液的制备方法”的申请，但是本申请人进行过深入的研究发现麦冬中麦冬多糖和麦冬皂苷是其主要有效成分，麦冬多糖具有增强免疫、平喘、抗过敏、降血糖等作用，对实验性脑缺血有抗缺氧保护作用，在工厂化提取麦冬皂苷的过程中，能获得大量的麦冬粗多糖副产品，而这两份申请及其它现有技术中均未提取多糖成分，所以无法完全发挥产品的疗效，应用范围受到很大的影响；而且专利申请号为“99115060”，名称为“一种注射用参麦无菌粉末及其制备方法”的申请采用大孔吸附树脂富集有效成分的工艺，方法虽好，但大生产的应用非常有限，大大增加了工艺成本，市场竞争力差；鉴于这种情况，急需一种质量更加稳定，工艺合理可行的产品。
发明内容
本发明的目的在于提供一种参麦制剂及其制备方法。这种产品可以在保证治疗效果的前提下，工艺简单合理，得到的产品起效迅速、疗效确切、安全性及稳定性好，制备的产品具有强心、升压、扩张冠脉，增加心肌供血，抗心肌缺血，减少心肌耗氧量，去除氧自由基作用，主要用于治疗心力衰竭、冠心病、心绞痛等心血管疾病。
发明构成按照重量组分计算它由红参50-150份、麦冬50-150份制成任何医学上允许的制剂，包括口服制剂和注射制剂，如片剂、分散片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微囊、滴丸、注射剂、冻干粉针、颗粒剂、丸剂、微丸、浓缩丸、滴丸、缓释制剂、控释制剂、速释制剂、靶向制剂、口服液体制剂、糖浆剂、散剂、合剂。本发明所述的红参、麦冬可以是药材，也可以是相应重量份药材经提取后得到的它们的提取物。准确的说，本发明所述的制剂最好是注射剂，包括注射用冻干粉制剂、普通的粉针制剂、注射液、输液剂。
本发明所述的参麦制剂的制备方法取红参粉碎成细粉，用3-10倍量30-90％乙醇回流提取1-4次，每次1-4小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取麦冬，粉碎，加3-10倍量40-90％乙醇回流提取1-4次，每次1-3小时，滤过，得麦冬醇提液；取麦冬醇提液药渣，加3-10倍量水煎煮1-5次，每次20-60分钟，合并煎液，滤过；合并提取液，低温离心过滤，弃去沉淀，再制成不同的制剂。具体的本发明所述的参麦制剂的制备方法取红参粉碎成细粉，用8倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取麦冬，粉碎，加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过，得麦冬醇提液；取麦冬醇提液药渣，加10倍量水煎煮3次，每次30分钟，合并煎液，滤过；合并提取液，低温离心过滤温度为4～6℃，离心转速为3000r/min，离心时间为40min，弃去沉淀，滤液用10％NaOH调pH值6.5～7.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混匀，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得冻干粉针剂。
本发明所述的参麦制剂的制备方法取红参粉碎成细粉，用8倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取麦冬，粉碎，加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过，得麦冬醇提液；取麦冬醇提液药渣，加10倍量水煎煮3次，每次30分钟，合并煎液，滤过；合并提取液，低温离心过滤温度为4～6℃，离心转速为3000r/min，离心时间为40min，弃去沉淀，滤液用10％NaOH调pH值6.5～7.5，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，冷冻干燥、喷雾干燥或在有机溶剂中从重结晶得无菌粉末，分装，即得粉针剂。
本发明所述的参麦制剂的制备方法 取红参粉碎成细粉，用8倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取麦冬，粉碎，加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过，得麦冬醇提液；取麦冬醇提液药渣，加10倍量水煎煮3次，每次30分钟，合并煎液，滤过；合并提取液，低温离心过滤温度为4～6℃，离心转速为3000r/min，离心时间为40min，弃去沉淀，滤液用10％NaOH调pH值6.5～7.5，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，即得注射液。
本发明所述的参麦制剂的制备方法取红参粉碎成细粉，用8倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取麦冬，粉碎，加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过，得麦冬醇提液；取麦冬醇提液药渣，加10倍量水煎煮3次，每次30分钟，合并煎液，滤过；合并提取液，低温离心过滤温度为4～6℃，离心转速为3000r/min，离心时间为40min，弃去沉淀，滤液用10％NaOH调pH值6.5～7.5，加入注射用水，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得输液剂。
本方中，红参大补元气、生津止渴，为君药；麦冬养阴生津、清热止渴，两者配伍，具有益气养阴、复脉固脱的功效。两者相配，有增强心肌收缩力，增加心排血量，减慢心率与扩张外周血管作用，可使心肌耗氧量明显下降，并使过度激活的神经内分泌系统得到抑制；能改善心肌供血、供氧；并能显著改善充血性心衰患者的心率变异性；具有较好的增强心肌收缩力，改善心肌功能及对抗自由基损伤等功能，使其在治疗心衰、心肌炎、冠心病、心绞痛、心律失常、肺心病、心功能不全等心血管疾病中发挥着重要作用。
与现有技术相比，本发明工艺更加合理可行。本申请人经过大量实验研究认为，麦冬中麦冬多糖和麦冬皂苷是其主要有效成分，麦冬多糖具有增强免疫、平喘、抗过敏、降血糖等作用，对实验性脑缺血有抗缺氧保护作用，在工厂化提取麦冬皂苷的过程中，能获得大量的麦冬粗多糖副产品；传统工艺使得多糖损失率极高，提取工艺直接影响产品质量和疗效；本发明产品疗效可靠，扩大了适应症范围，特别是对于糖尿病、肺心病的疗效良好。工艺合理可行，节省了制备资金，更加科学合理；本发明还提供了多种制剂的详细制作工艺，可以直接用于指导实际生产。
为了证实本发明提供的制剂的有效性，本申请人作了一系列实验实验例1不同提取工艺研究实验1组红参、麦冬醇提制备的提取液实验2组红参、麦冬水提制备的提取液实验3组本发明工艺制备的提取液(红参醇提、麦冬醇水双提)(1)含量测定组别 总多糖(mg/ml)总皂甙(mg/ml)实验1组1.01 1.40实验2组1.25 1.01实验3组1.43 1.38(2)降血糖作用的药效学研究对肾上腺素所致高血糖模型小鼠血糖的影响将小鼠随机分为5组，每组10只，肾上腺素组(阴性对照组)给予等体积蒸馏水灌胃；降糖灵组(阳性对照组)给予降糖灵25mg/kg灌胃；实验组给予提取液150mg/kg灌胃。给药后4小时，各组小鼠腹腔注射肾上腺素0.2mg/kg，注射后1小时、3小时由小鼠眼眶静脉取血，葡萄糖氧化酶法测定血糖。
组别剂量(mg/kg)血糖(mmol/L)1h 3h肾上腺素组0.2 15.10±1.00 13.34±0.98加降糖灵组259.27±0.888.76±0.42实验1组 150 12.40±2.15 11.52±1.16实验2组 150 11.52±1.33 10.22±1.54实验3组 150 10.19±1.45 9.70±0.41结果显示本发明工艺制得的产品麦冬多糖含量高，可明显抑制肾上腺素所致动物血糖增高。
实验例2 不同纯化工艺研究实验1组低温离心工艺样品红参、麦冬提取液，低温(4～6℃)离心(3000r/min，40min)，弃去沉淀，再按本发明方法制成的注射液。
实验2组超滤工艺样品红参、麦冬提取液，采用超滤法滤过(CA滤膜，孔径6～7万分子量)，再按本发明方法制成的注射液。
实验3组醇沉工艺样品水煎液加乙醇至含醇量达70％，冷藏24h，回收乙醇至无醇味。加入回流液，过滤，再按本发明方法制成的注射液。
实验4组大孔吸附树脂纯化样品红参、麦冬提取液，回收乙醇，上D101型大孔吸附树脂纯化，再按本发明方法制成的注射液。
试验物品和试剂 本发明粉针剂试验前加少许蒸馏水后稍加热(40℃左右)待其溶化后再用1％羧甲基纤维素钠稀释成混悬液备用；大肠杆菌内毒素标准品；动物昆明种小白鼠，体重22～24g，♂♀各半，试验前饲养观察一周。
①对小白鼠常压耐缺氧存活时间的影响 小鼠100只随机分5组。对照组腹腔注射等容量生理盐水，给药组按临床用量1/20剂量腹腔注射，15分钟后将动物放于125ml广口磨口瓶内(瓶内置25g钠石灰，并以滤纸覆盖)，每瓶一只，立即以凡士林封闭，计时，记录自小白投入后至死亡的时间，结果见表。
对小白鼠常压耐缺氧存活时间的影响(x±s)组别 动物数(只)剂量(g/kg)缺氧存活时间(min)空白对照 20- 10.1±1.5实验1组 204.0 16.9±1.0实验2组 204.0 16.4±2.3实验3组 204.0 16.7±1.2实验4组 204.0 16.8±0.8②对小白鼠游泳疲劳时间的影响小鼠100只随机分5组。实验前同法预先给药3天，实验当日再给药一次后30分钟，于小白鼠尾根部负2g的重物，将小白鼠放入80×60×40cm水池内，水深25cm，水温20±1℃，每次各组放一只，观察小白鼠头部沉入水中10秒钟不能浮出水面者的游泳时间，结果见表。
对小白鼠游泳时间的影响(x±s)组别剂量(g/kg)动物数(只)小白鼠游泳时间(min)空白对照 20 6.10±1.79实验1组 4.0 20 8.46±2.50实验2组 4.0 20 8.32±1.12实验3组 4.0 20 8.361.53实验4组 4.0 20 8.43±1.41③对小鼠耐寒冷的影响 小鼠100，按体重随机分为5组；给药组分别用三种生脉液临床用量的1/20量腹腔注射给药，对照组腹腔注射等容器生理盐水。30分钟后将各组小鼠混装于铁笼中，置于11～12℃的室外寒冷环境中，直至对照组小鼠死亡半数时，记录各组的死亡数。
组别 剂量(g/kg)动物数(只)死亡数对照组等容量N.S. 2012实验1组 4.0 206实验2组 4.0 208实验3组 4.0 207实验4组 4.0 206结果显示本发明工艺制得的产品在应激、免疫及抗休克等方面疗效好，工艺合理可行。
具体的实施方式本发明的实施例1红参100份、麦冬100份取红参粉碎成细粉，用8倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取麦冬，粉碎，加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过，得麦冬醇提液；取麦冬醇提液药渣，加10倍量水煎煮3次，每次30分钟，合并煎液，滤过；合并提取液，低温离心过滤温度为4～6℃，离心转速为3000r/min，离心时间为40min，弃去沉淀，滤液用10％NaOH调pH值6.5～7.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混匀，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得冻干粉针剂。
本发明的实施例2红参50份、麦冬50份取红参粉碎成细粉，用8倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取麦冬，粉碎，加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过，得麦冬醇提液；取麦冬醇提液药渣，加10倍量水煎煮3次，每次30分钟，合并煎液，滤过；合并提取液，低温离心过滤温度为4～6℃，离心转速为3000r/min，离心时间为40min，弃去沉淀，滤液用10％NaOH调pH值6.5～7.5，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，即得注射液，一日一次，肌注，每次5ml。
本发明的实施例3红参150份、麦冬150份取红参粉碎成细粉，用8倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取麦冬，粉碎，加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过，得麦冬醇提液；取麦冬醇提液药渣，加10倍量水煎煮3次，每次30分钟，合并煎液，滤过；合并提取液，低温离心过滤温度为4～6℃，离心转速为3000r/min，离心时间为40min，弃去沉淀，滤液用10％NaOH调pH值6.5～7.5，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，冷冻干燥、喷雾干燥或在有机溶剂中从重结晶得无菌粉末，分装，即得粉针剂。
本发明的实施例4红参50g、麦冬150g取红参粉碎成细粉，用8倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取麦冬，粉碎，加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过，得麦冬醇提液；取麦冬醇提液药渣，加10倍量水煎煮3次，每次30分钟，合并煎液，滤过；合并提取液，低温离心过滤温度为4～6℃，离心转速为3000r/min，离心时间为40min，弃去沉淀，滤液用10％NaOH调pH值6.5～7.5，加入注射用水，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得输液剂。
本发明的实施例5红参150g、麦冬50g取红参粉碎成细粉，用3倍量30％乙醇回流提取1小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取麦冬，粉碎，加3倍量40％乙醇回流提取1小时，滤过，得麦冬醇提液；取麦冬醇提液药渣，加3倍量水煎煮20分钟，合并煎液，滤过；合并提取液，低温离心过滤，弃去沉淀，浓缩，制粒，装胶囊，即得胶囊。
本发明的实施例6红参100份、麦冬100份取红参粉碎成细粉，用10倍量90％乙醇回流提取4次，每次4小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取麦冬，粉碎，加10倍量90％乙醇回流提取4次，每次3小时，滤过，得麦冬醇提液；取麦冬醇提液药渣，加10倍量水煎煮5次，每次60分钟，合并煎液，滤过；合并提取液，低温离心过滤，弃去沉淀，浓缩，再采用常规工艺制备成软胶囊。
本发明的实施例7红参100份、麦冬100份取红参粉碎成细粉，用10倍量90％乙醇回流提取4次，每次4小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取麦冬，粉碎，加10倍量90％乙醇回流提取4次，每次3小时，滤过，得麦冬醇提液；取麦冬醇提液药渣，加10倍量水煎煮5次，每次60分钟，合并煎液，滤过；合并提取液，低温离心过滤，弃去沉淀，浓缩，用常规工艺制备成微丸。
本发明的实施例8红参100份、麦冬100份取红参粉碎成细粉，用3倍量30％乙醇回流提取1小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取麦冬，粉碎，加3倍量40％乙醇回流提取1小时，滤过，得麦冬醇提液；取麦冬醇提液药渣，加3倍量水煎煮20分钟，合并煎液，滤过；合并提取液，低温离心过滤，弃去沉淀，浓缩，用常规工艺制备成口服液。
权利要求
1.一种参麦制剂，其特征在于按照重量组分计算它由红参50～150份、麦冬50～150份制成任何医学上允许的制剂，包括口服制剂和注射制剂，如片剂、分散片剂、胶囊剂、软胶囊剂、微囊、滴丸、注射剂、冻干粉针、颗粒剂、丸剂、微丸、浓缩丸、滴丸、缓释制剂、控释制剂、速释制剂、靶向制剂、凝胶剂、口服液体制剂、糖浆剂、散剂、合剂。
2.按照权利要求1所述的参麦制剂，其特征在于所述的红参、麦冬可以是药材，也可以是相应重量份药材经提取后得到的它们的提取物。
3.按照权利要求1或2所述的参麦制剂，其特征在于所述的制剂是注射剂，包括注射用冻干粉制剂、普通的粉针制剂、注射液、输液剂。
4.如权利要求1、2或3所述的参麦制剂的制备方法，其特征在于取红参粉碎成细粉，用3～10倍量30～90％乙醇回流提取1～4次，每次1～4小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取麦冬，粉碎，加3～10倍量40～90％乙醇回流提取1～4次，每次1～3小时，滤过，得麦冬醇提液；取麦冬醇提液药渣，加3～10倍量水煎煮1～5次，每次20～60分钟，合并煎液，滤过；合并提取液，低温离心过滤，弃去沉淀，再制成不同的制剂。
5.按照权利要求4所述的参麦制剂的制备方法，其特征在于取红参粉碎成细粉，用8倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取麦冬，粉碎，加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过，得麦冬醇提液；取麦冬醇提液药渣，加10倍量水煎煮3次，每次30分钟，合并煎液，滤过；合并提取液，低温离心过滤温度为4～6℃，离心转速为3000r/min，离心时间为40min，弃去沉淀，滤液用10％NaOH调pH值6.5～7.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混匀，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得冻干粉针剂。
6.按照权利要求4所述的参麦制剂的制备方法，其特征在于取红参粉碎成细粉，用8倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取麦冬，粉碎，加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过，得麦冬醇提液；取麦冬醇提液药渣，加10倍量水煎煮3次，每次30分钟，合并煎液，滤过；合并提取液，低温离心过滤温度为4～6℃，离心转速为3000r/min，离心时间为40min，弃去沉淀，滤液用10％NaOH调pH值6.5～7.5，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，冷冻干燥、喷雾干燥，即得粉针剂。
7.按照权利要求4所述的参麦制剂的制备方法，其特征在于取红参粉碎成细粉，用8倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取麦冬，粉碎，加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过，得麦冬醇提液；取麦冬醇提液药渣，加10倍量水煎煮3次，每次30分钟，合并煎液，滤过；合并提取液，低温离心过滤温度为4～6℃，离心转速为3000r/min，离心时间为40min，弃去沉淀，滤液用10％NaOH调pH值6.5～7.5，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，即得注射液。
8.按照权利要求4所述的参麦制剂的制备方法，其特征在于取红参粉碎成细粉，用8倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小时，冷藏、滤过，滤液浓缩至稠膏，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，得红参提取液；取麦冬，粉碎，加10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过，得麦冬醇提液；取麦冬醇提液药渣，加10倍量水煎煮3次，每次30分钟，合并煎液，滤过；合并提取液，低温离心过滤温度为4～6℃，离心转速为3000r/min，离心时间为40min，弃去沉淀，滤液用10％NaOH调pH值6.5～7.5，加入注射用水，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得输液剂。
全文摘要
本发明是一种参麦制剂及其制备方法，它用红参、麦冬制成任何医学上允许的制剂，得到的产品在保证治疗效果的前提下具有起效迅速、疗效确切、安全性及稳定性好的特点，产品具有强心、升压、扩张冠脉，增加心肌供血，抗心肌缺血，减少心肌耗氧量，去除氧自由基的作用，主要用于治疗心力衰竭、冠心病、心绞痛等心血管疾病，提供的制备方法工艺科学、简单合理。
文档编号A61K9/08GK1596954SQ20041004077
公开日2005年3月23日 申请日期2004年9月24日 优先权日2004年9月24日
发明者于文勇 申请人:贵阳云岩西创药物科技开发有限公司