专利名称：一种新的静脉注射用紫杉醇乳剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及用一种注射用油来溶解抗癌药紫杉醇并用适当乳化剂等药用辅料制备成的静脉注射用紫杉醇乳剂及其制备方法。
背景技术：
紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是从红豆杉属红豆杉科植物短叶紫杉(Taxus brevidolia，Pacific yew)中提取的高效抗癌药，它是一种复杂的二萜类化合物，分子式为C47H51NO14，相对分子质量为853.9。紫杉醇具有良好的抗癌活性，用于治疗卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、颈癌、黑色素瘤具有很好的疗效。
紫杉醇在水中的溶解度很小，几乎不溶于水(＜0.004mg/ml)，口服给药生物利用度差，只能通过静脉注射给药。紫杉醇在常用注射用油的溶解度也很小，现行临床常用的紫杉醇制剂是用聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇1∶1混合制成的油剂(CremophorEL)即紫杉醇Cremophor制剂，注射给药前用生理盐水或5％葡萄糖溶液稀释到给药浓度，注射时乙醇有较大的刺激性，而聚氧乙烯蓖麻油具有副作用，会引起严重的过敏反应，注射前病人需进行抗过敏预处理，且给药过程需进行严格监护，整个过程极为不便，另外Cremophor制剂在稀释后易形成沉淀，影响了紫杉醇的吸收利用。目前已报道过多种紫杉醇制剂新剂型，如Bissery等用乙醇和吐温-80、聚丙二醇等作为紫杉醇的共溶物，在给药前用葡萄糖溶液稀释，用于紫杉醇静脉滴注(Bissery MC，et al.，Cancer Res，1991，514845)，但该共溶物含有乙醇和吐温-80等刺激性物质，吐温-80具有一定的溶血作用，具有较大的不良反应，且该稀释后极不稳定，易有紫杉醇析出；潘邻霖等采用混合表面活性剂和混合溶剂对紫杉醇进行增溶，制备了紫杉醇注射液(潘邻霖等，沈阳药科大学学报，2004，21(2)101-104)，该注射液在注射前需用生理盐水或葡萄糖注射液等稀释，有时会出现絮凝和颗粒析出，该注射液目前只处于初步实验阶段，生物利用度等体内数据尚没有报道，临床前景尚不可知。Shama A、张景勍、卫凤英、张长英等对紫杉醇脂质体作了研究(Sharma A，et al.Int JCancer，1997，71(1)103；张景勍，华西药学杂志，2001，16(1)23；等)，脂质体的稳定性受温度影响大，存放时间短，由于脂质体的粒径较大，其主要靶向部位为肝、脾，其它部位分布很低，其对某些肿瘤的疗效不能达到要求；Csethati用各种环糊精制备了多种紫杉醇包裹物(Cserhati T，et al.，J PharmBiomed Anal，1995，13533-541.)，但环糊精有较大的过敏反应和溶血现象，较大的不良反应限制紫杉醇环糊精包裹物的广泛应用；Kan等以非离子型表面活性剂和磷脂制备成紫杉醇O/w型乳剂(Kan P，et al.，ControlledRelease，1999，58271-278)，但该乳剂中含有吐温-80，病人静脉注射后有溶血现象，具有较大的不良反应；张诲茹等将紫杉醇、磷脂和胆盐溶解于有机溶剂中，用冷冻干燥法制成针粉末(张海茹等，CN1148957，1997年)，使用时直接加入5％葡萄糖或0.9％氯化钠注射液溶解后静脉滴注，但稀释时易有紫杉醇析出。总之，包括其它制剂如微乳、前体脂质体、局部给药等，因其在包封率、稳定性、副作用、生物利用度或给药方便性等方面都存在一定的问题，和紫杉醇Cremophor制剂一样，都不能得到满意的结果。目前普遍认为，静脉注射用乳剂应考虑载药量大、副作用小、给药方便等综合要求，因此寻找一种能具备上述要求的新的静脉注射用紫杉醇乳剂及其制备方法，以满足市场上对该种新药的需求，是本发明的目的。
发明内容
本发明提供一种新的静脉注射用紫杉醇乳剂及其制备方法。即用一种注射用油来溶解紫杉醇并用适当乳化剂等药用辅料制备成符合静脉注射要求的乳剂。
本发明静脉注射用紫杉醇乳剂是由下列配方组成组成 含量％(W/V)紫杉醇 0.01-2注射用油 1-40
乳化剂 0.1-10抗氧剂 0.01-0.5等渗调节剂 1-10PH调节剂 调节PH至5.0-10.0注射用水 余量本发明静脉注射用紫杉醇乳剂是由紫杉醇、注射用油、乳化剂、等渗调节剂、抗氧剂、PH调节剂、注射用水组成。
其中注射用油是选自于大豆油、鱼油、亚麻子油、葵花子油、月见草油、沙棘油、辛癸酸甘油酯或薏仁油中的一种或一种以上的混合物。
乳化剂是选自于注射用大豆磷脂、蛋黄磷脂、波洛沙姆188(F68)、或单油酸甘油酯中的一种或一种以上的混合物。
等渗调节剂是选自于甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖等，调节渗透压与人体液等渗。
抗氧剂为生育酚。
PH调节剂选自于氢氧化钠或盐酸，调节至pH为5.0-10.0。
本发明静脉注射用紫杉醇乳剂的制备方法，包括下列步骤①.油相的制备 按配方量称取紫杉醇，注射用油，乳化剂及抗氧剂，在40-90℃加热搅拌溶解，得油相。
②.水相的制备 按配方量称取注射用水，和等渗调节剂，在40-90℃加热搅拌溶解，得水相。
③.紫杉醇乳剂的制备 将油相和水相在40-90℃温度下混合，用剪切乳化或搅拌乳化5-200分钟，转速为300-8000转/分，使油相和水相混匀。用PH调节剂调节其PH为5.0-10.0，得初乳，初乳的平均粒径为0.5-5μm。将初乳进一步乳化，进一步乳化是选自于高压均化乳化(压力为500-25000psi，温度为40-90℃)，机械搅拌乳化、超声乳化或胶体磨乳化(转速为2000-50000转/分，乳化时间5-200分钟)，分装，充氮，消毒，得紫杉醇乳剂产物。
该乳剂为白色或类白色乳状液体，有时有乳光，载药量为0.1-20mg/ml(相当于含有0.01-2％紫杉醇的量)，平均粒径为60-600nm，PH为5.3-9.0。
本发明提供的一种新的静脉注射用紫杉醇乳剂，由于选用了合适的注射用油及乳化剂等组份及合适的制备方法，该乳剂载药量大、稳定性好，贮存期可达2年以上。该乳剂可制备成含有不同紫杉醇含量的乳剂，直接用于静脉注射，不用再稀释，使用方便，又防止了输液中的中间污染，使用药更安全。又该乳剂直接注射，也避免了如其它注射剂在用水稀释时因有析出物而降低药物的生物利用度下降的现象。该乳剂无毒副作用，具有良好的生物利用度，也无刺激性，极大地减少了病人输液时的疼痛，易为病人所接受。该乳剂既可以作为紫杉醇给药载体，又可以作为病人的营养补充剂，该乳剂还具有一定的靶向作用。该乳剂制备工艺方法简单易行，适用于大量制备和工业化生产紫杉醇静脉注射用乳剂。
具体实施例方式
实施例1 制备含有0.01％紫杉醇的紫杉醇乳剂称取紫杉醇100毫克，亚麻子油50克，大豆磷脂1克及生育酚0.1克，水浴加热至75℃，搅拌溶解，得油相。量取注射用水960毫升，加入甘油22.5克，加热至75℃搅拌溶解，得水相。将油相和水相在75℃温度下混合，用剪切乳化搅拌器(型号RJ-300-1上海标准模型厂制造)乳化50分钟(转速800转/分)，使油相和水相混合。用氢氧化钠溶液(0.1mol)调节其PH为8.5，得初乳。将初乳用微射流高压均质机(型号M-110EH，美国安派克公司制造)均化乳化(压力10000psi，温度75℃)三次，分装，充氮，高压蒸汽消毒，115℃灭菌30分钟，得产物紫杉醇乳剂1020ml。该乳剂平均粒径185.3nm，紫杉醇含量为0.00973％，为标示量的97.3％，PH为8.10。
实施例2 制备含有0.1％紫杉醇的紫杉醇乳剂称取紫杉醇1.0克，月见草油100克，蛋黄磷脂12克及生育酚1克，水浴加热至45℃，搅拌溶解，得油相。量取注射用水870毫升，加入甘油22.5克，加热至45℃搅拌溶解，得水相。将油相和水相在45℃温度下混合，用剪切乳化搅拌器乳化200分钟(转速300转/分)，使油相和水相混匀。用氢氧化钠溶液(0.1mol)调节其PH为9.5，得初乳。将初乳用高压微射流均质机均化乳化(压力3000psi，温度45℃)三次，分装，充氮，高压蒸汽消毒，115℃灭菌30分钟，得产物紫杉醇乳剂990ml。该乳剂平均粒径175nm，紫杉醇含量为0.0989％，为标示量的98.9％，PH为8.95。
实施例3 制备含有0.08％紫杉醇的紫杉醇乳剂称取紫杉醇800毫克，辛癸酸甘油酯150克，大豆磷脂12克及生育酚5.0克，水浴加热至75℃，搅拌溶解，得油相。量取注射用水870毫升，加入甘露醇22克，加热至75℃搅拌溶解，得水相。将油相和水相在75℃温度下混合，搅拌乳化40分钟(转速2000转/分)，使油相和水相混匀。用氢氧化钠溶液(0.1mol)调节其PH为8.0，得初乳。将初乳用微射流高压均质机均化乳化(压力10000psi温度75℃)三次，分装，充氮，高压蒸汽消毒，115℃灭菌30分钟，得产物紫杉醇乳剂1010ml。该乳剂平均粒径189.5nm，紫杉醇含量为0.0721％，为标示量的90.2％，PH为7.95。
实施例4 制备含有0.5％紫杉醇的紫杉醇乳剂称取紫杉醇500毫克，薏仁油19克，波洛沙姆(F68)5克及生育酚0.2克，水浴加热至65℃，搅拌溶解，得油相。量取注射用水75毫升，加入葡萄糖5克，加热至65℃搅拌溶解，得水相。将油相和水相在65℃温度下混合，用剪切乳化搅拌器乳化10分钟(转速8000转/分)，使油相和水相混匀。用HCl溶液(0.1mol)调节其PH为5.5，得初乳，将初乳用搅拌机(3000转/分)搅拌30分钟，分装，充氮，高压蒸汽消毒，115℃灭菌30分钟，得产物紫杉醇乳剂103ml。该乳剂平均粒径280.8nm，紫杉醇含量为0.494％，为标示量的98.8％，PH为5.35。
实施例5 制备含有2％紫杉醇的紫杉醇乳剂称取紫杉醇2.0g，鱼油20克和葵花子油20克混合，蛋黄磷脂10克及生育酚0.4克，水浴加热至75℃，搅拌溶解，得油相。量取注射用水75毫升，加入甘油2.25克，加热至75℃搅拌溶解，得水相。将油相和水相在75℃温度下混合，用剪切乳化搅拌器乳化30分钟(转速5000转/分)，使油相和水相混匀。用氢氧化钠溶液(0.1mol)调节其PH为8.5，得初乳。将初乳用微射流高压均质机均化乳化(压力22000psi，温度75℃)三次，分装，充氮，高压蒸汽消毒，115℃灭菌30分钟，得产物紫杉醇乳剂100ml。该乳剂平均粒径489.1nm，紫杉醇含量为1.916％，为标示量的95.8％，PH为8.40。
实施例6 制备含有0.2％紫杉醇的紫杉醇乳剂称取紫杉醇200毫克，沙棘油20克，大豆磷脂1.5克和波洛沙姆(F68)1.0克混合物及生育酚0.2克，水浴加热至75℃，搅拌溶解，得油相。量取注射用水75毫升，加入甘油2.25克，加热至90℃搅拌溶解，得水相。将油相和水相在90℃温度下混合，用剪切乳化搅拌器乳化30分钟(转速3000转/分)，使油相和水相混匀。用氢氧化钠溶液调节其PH为10.0，得初乳。将初乳用微射流高压均质机均化乳化(压力18000psi，温度90℃)三次，分装，充氮，100℃流通蒸汽消毒灭菌100分钟，得产物紫杉醇乳剂110ml。该乳剂平均粒径147.7nm，紫杉醇含量为0.186％，为标示量的93％，PH为9.0。
权利要求
1.一种静脉注射用紫杉醇乳剂，其特征在于它是由下列配方组成组成 含量％(W/V)紫杉醇0.01-2注射用油 1-40乳化剂0.1-10抗氧剂0.01-0.5等渗调节剂1-10PH调节剂 调节PH至5.0-10.0注射用水 余量。
2.如权利要求1所述的紫杉醇乳剂，其特征在于所述注射用油是选自于大豆油、鱼油、亚麻子油、葵花子油、月见草油、沙棘油、辛癸酸甘油酯或薏仁油中的一种或一种以上的混合物。
3.如权利要求1所述的紫杉醇乳剂，其特征在于所述乳化剂是选自于大豆磷脂、蛋黄磷脂、波洛沙姆188(F68)、或单油酸甘油酯中的一种或一种以上的混合物。
4.如权利要求1所述的紫杉醇乳剂，其特征在于所述抗氧剂是生育酚。
5.如权利要求1所述的紫杉醇乳剂，其特征在于所述等渗调节剂是选自于甘油、山梨醇、甘露醇或葡萄糖。
6.如权利要求1所述的紫杉醇乳剂，其特征在于所述PH调节剂是选自于氢氧化钠或盐酸。
7.权利要求1所述静脉注射用紫杉醇乳剂的制备方法，其特征在于包括下列步骤①油相的制备 按配方量称取紫杉醇，注射用油，乳化剂及抗氧剂，在40-90℃加热，得油相；②水相的制备按配方量称取注射用水，加入等渗调节剂，在40-90℃加热，得水相；③紫杉醇乳剂的制备将油相和水相在40-90℃下混合，用剪切乳化或搅拌乳化5-200分钟，转速为300-8000转/分，用PH调节剂调节其PH为5.0-10.0，得初乳，将初乳进一步乳化，进一步乳化是选自于高压均化乳化机械搅拌乳化，超声乳化或胶体磨乳化，高压均化乳化的压力为500-25000psi，温度为40-90℃，机械搅拌乳化，超声乳化或胶体磨乳化的转速为2000-50000转/分，乳化时间5-200分钟。
全文摘要
本发明提供一种新的静脉注射用紫杉醇乳剂及其制备方法，即用一种注射用油来溶解紫杉醇并用适当乳化剂等药用辅料制备成乳剂。将紫杉醇，注射用油，乳化剂和抗氧剂搅拌得油相，将注射用水和等渗调节剂搅拌得水相，将油相和水相混合进行乳化得初乳，再进一步乳化，通过搅拌、高压均化等工艺制备出符合静脉注射要求的紫杉醇乳剂。该乳剂可直接用于静脉注射，无毒副作用，既可作为抗癌药紫杉醇的载体，又能作为一种能量补充剂。产品载药量大、性质稳定、贮存期长、使用方便，制备工艺方法快速简便，可适用于大量制备和工业化生产。
文档编号A61K31/337GK1634021SQ20041006813
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月12日 优先权日2004年11月12日
发明者陈建明, 陈海生, 黄尊动, 宣伟东, 李丽, 肖琴, 黄成安 申请人:重庆福瑞制药有限公司