专利名称：生物材料最小侵害性植入的方法和装置的制作方法
背景技术：
本发明通常涉及生物材料的植入，尤其涉及以最小侵害性方式实现植入的方法和装置。具体地，本发明涉及一种活性剂输送生物材料和通过植入该活性剂输送生物材料长期输送预防性或治疗性药剂的方法。
许多已知的植入法包括使用填塞装置来推动植入物沿套管或类似的管状器具进入身体。这种填塞包括推动工具的使用，例如杆或金属丝，其必须插入管状器具中植入物的后面以实现填充。其它可能的植入方法包括加盖的第二管状器具沿第一管状器具的孔延伸进入身体内；其中第二管状器具包含植入物且当第二管状器具的延伸暴露出第二管状器具侧面上的开口时，释放植入物，通过所述开口植入物可以进入身体。
在本领域中腹膜壁的血管特性是公知的。尽管本领域已经教导材料植入到腹膜组织上或其附近，但这种教导集中在结构修复或防止形成疝(hernialrupture)。因此，本领域缺少在腹膜组织上或附近以非疝的目的进行植入以用于持续输送材料的教导。尽管本领域已经教导了细胞被膜的植入以用于在中枢神经系统中持续输送刺激神经的物质，但该植入装置是相对刚性的，因此它们的利用基本上限制在中枢神经中。如果一种相对刚性的植入物植入到组织上或附近，它将不能完全利用该组织的血管特性，例如腹膜组织，因为一种相对刚性的植入物不能使植入物和血管组织之间的表面接触最大化。表面对表面接触的最大化用于获得生物材料在植入物和血管组织之间的更有效、直接的交换。
非常需要能够消除长期药物治疗带来的令人不快的生理和经济上的问题，而同时又保持这种治疗的疗法性能优点。由于某些药物产生的风险，研究人员已经开发出了施用这些药物的系统，以有助于小病和重病的治疗。该系统设计成主要用于减少和控制掺入的药物的释放速度。然而，这些系统不能获得本发明带来的令人惊奇和意想不到的效果。
因此，需要一种将相对柔性植入物放置和保持在体内并基本上靠近血管组织的最小侵害性方法，和能够持续输送治疗性或预防性材料或其它活性剂的植入装置。
发明概述本发明的特征是在被试者中输送活性剂的装置和方法。该活性剂制剂可以存储在活性剂输送系统中(例如，包含在系统的输送层和受控活性剂输送系统内的储存腔中)。该活性剂制剂可以包括足够治疗剂量的活性剂并且在整个预选择治疗期间在体温下稳定(例如，没有不可接受的降解)。该活性剂输送系统可以安全地存储活性剂制剂(例如，没有剂量损失)，提供充分保护以免于身体过程的影响，以防止制剂不可接受的降解，和在受控方式下以有效治疗的速度向被试者释放该活性剂制剂。在使用中，该活性剂输送系统可以植入到被试者身体内的植入部位，该活性剂制剂可以从活性剂输送系统释放到例如腹膜或腹壁的输送点。一旦在输送点释放，该活性剂制剂可以通过血管化组织进入被试者。
本发明可以允许病人生活方式更灵活，自由移动，并且能够以更自然和舒适的方式进行体育活动。本发明消除了频繁注射的需要和每天多次针头注射给病人带来的疼痛，皮肤刺激和由于这些病人难以控制或保持适合他们的临床条件的生理参数而导致的精神痛苦。
在一个实施方案中，本发明包括一种活性剂输送装置，其包括系留输送装置和基本靠近血管组织放置该活性剂输送装置的最小侵害性方法。该装置的植入可以提供一种治疗性、预防性和/或许多其它类型材料的持续输送。通常，该活性剂输送装置可以放置在，例如腹部间隙，网膜内，腹膜腔内，腹膜的体壁层和内脏层之间形成的间隙，或体壁腹膜和腹壁之间形成的间隙。其它用于放置的合适位置也是可能的。
预期的植入技术包括一种通过利用穿刺伤口将活性剂输送装置放置到腹膜间隙的方法。使用允许进入腹膜腔的外科手术技术是令人满意的，其中小伤口暴露该腔。切开该腹膜之后，此处所述的该活性剂输送装置可以插入到该间隙中。确定放置的特定角度之后，如果需要，该伤口可以闭合。
该活性剂输送装置可以包括生物构建体和系留装置。该输送装置可以是基本上柔性和/或具有粘性前部。该系留装置可以由基本上柔性的材料制造，所述材料能够锚固输送装置，使其基本上与血管化组织平面接触。该输送装置可以经皮插入血管组织，例如腹膜组织附近。当输送装置已插入时，系留装置可以用于朝血管组织牵拉该输送装置，从而输送装置的活性剂输送顶表面与血管组织接触。通过使系留装置基本上拉紧并保持该拉紧状态而保持输送装置的活性剂输送表面与血管组织之间的接触。在可替代的实施方案中，输送装置的活性剂输送表面上的粘合剂可以用于保持输送装置基本上与血管化组织接触，该粘合剂能够基本上粘附血管化组织。
任何大体管状或类似的器具可以用于插入和/或部署该输送装置。该插入器具可以由内管和外管组成，其中该输送装置放置在内管中。内管的侧面可以具有开口，当内管伸出外管时输送装置可以放置到该开口中。其中输送装置的系留装置的一端附加到输送装置时，系留装置的另一端可以附加到内管的闭合远端中。在植入前，内管可以收缩到外管中。当套管针插入到被试者之后，随着插入器具放置在套管针的套管中，内管可以伸入被试者体内。当内管的延伸导致内管侧面的开口暴露于体腔时，输送装置可以部署到被试者身体中。当该输送装置部署后，内管可以再次基本收缩到外管中而不切断系留装置。然后套管针可以连同插入器具一起从身体抽出。当插入器具的远端已收回后，可以看到系绳并对其操作。可将该系留装置从插入器具上切断和对其进行控制，以在适当位置保持输送装置。
本发明的发明人已发现一种装置，该装置适于药剂受控和连续的释放，所述药剂对获得局部或全身的生理或药理效果是有效的。该装置包括可植入的活性剂输送系统，该输送系统包括至少一种有效剂量的活性剂，一旦植入，该装置可以连续向身体内部区域提供一种或多种药剂而不需要对这些区域进行额外的侵害性穿刺。作为替代，该装置可以保持在身体内并起到一种或多种药剂连续输送源的作用。本发明的装置允许活性剂在特定的月份(例如1个月，2个月，3个月，6个月)或年份(例如1年，5年，10年，20年)时期内进行延长的恒定释放，直到该活性剂基本用完。
通过输送装置输送的物质类型可以包括药物(溶栓剂，血小板抑制剂，抗再狭窄(restenotic)剂，β-阻断药，离子通道拮抗剂，正负离子移变剂，抗心律失常药，抗生素，止痛剂，化学治疗剂，其它抗肿瘤剂等)，天然或重组蛋白质(例如，血管生成蛋白，例如血管内皮细胞生长因子(VEGF)，成纤维细胞生长因子(FGF)，表皮生长因子(EGF)，血小板衍生生长因子(PDGF)，神经细胞生长因子(NGF)或肝细胞生长因子(HGF))，细胞或细胞制剂(例如，干细胞，其它先祖细胞，肌细胞，成肌细胞，胰岛细胞，多巴胺分泌细胞等)，基因或基因治疗制剂(例如，用于基因治疗应用的包含基因的病毒载体，用于电泳传递到细胞的遗传物质，质体，病毒载体，基因修饰的细胞，裸DNA等)，用于成像的造影剂或染料，放射性标记的诊断材料或药物或其它可示踪的物质，及上述任何物质的混合物，单独物质，溶液，或与其它任何输送物质或基质(例如，用于抑制或减缓物质离开最初注射部位的分配或散布的聚合物基质)的组合，透析溶液或微透析溶液，和/或任何其他类型的物质或其组合，其可以通过输送装置引入而用于治疗，成像，诊断或其它目的。
在各种方面，活性剂可以以低剂量速度输送，例如大约等于0.01微克/小时，0.10微克/小时，0.25微克/小时，1微克/小时或5，10，25，50，50，75，100，150，或通常大约等于200微克/小时。活性剂输送总量的特定范围可以变化，这取决于，例如效力。在一个示例性实施方案中，药物制剂以低体积速度输送，例如从大约0.01微升/天到大约2毫升/天的体积速度。制剂的输送可以基本上连续或脉冲，并且可以用于从几小时到几年的预选择施用时期。
在另一实施方案中，该制剂以大约1毫升/天到大约150毫升/天的体积速度输送。在另一个实施方案中，该制剂的输送基本是连续的。
本发明的上述概述并不意味着描述本发明的每个实施方案或每个装置。通过结合附图参考下面的详细描述和权利要求，本发明的优点和成就会变得更明显和可以理解，并且能够获得对本发明更全面的理解。
在全文中，除非另外说明，所有的温度都表示摄氏度，所有的百分比都是重量百分比。下面是说明书中使用的术语的定义。除非另外指出，这里的组或术语的初始定义适用于用本发明说明书中全部的该组或术语，独立地或作为另一组的一部分。
除非另外定义，用于这里的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域普通技术人员所理解的含义相同。尽管类似或等价于这里描述的任何方法，装置，和材料可以用于本发明的实践或测试，但现在将描述优选的方法、装置和材料。
这里提到的所有出版物作为参考而包含在本发明中，用于描述和公开上述出版物中记载的组合物和方法，其可以与当前描述的发明结合使用。这里讨论的出版物的
公开日都早于本申请的申请日。这里不能理解为承认本发明无权依靠优先发明而早于这种公开。
附图简述附图包含在说明书中并形成了说明书的一部分，它示出了本发明的几个方面，并与说明书一同用于解释本发明的原理，在图中
图1是根据本发明实施方案的，腹部中输送装置的视图。
图2是根据本发明实施方案的，通过套管进入腹部的输送装置的视图。
图3是根据本发明实施方案的，带有输送装置的插入器具的视图。
图4显示了根据本发明实施方案的，套管中的插入器具，其位于腹部入口处。
图5显示了根据本发明实施方案的，图4套管中的插入器具，其已进入腹部。
图6显示了根据本发明实施方案的，图4套管中插入器具内管的延伸。
图7显示了根据本发明实施方案的，从图4套管中的插入器具下降的输送装置。
图8显示了根据本发明实施方案的，图4的套管中的插入器具从腹部移开。
图9显示了根据本发明实施方案的，连接到输送装置系绳上使其保持在适当位置的夹子。
图10显示了根据本发明实施方案的，输送装置和插入器具远端的截面图。
图11是根据本发明的实施方案的，图8的输送装置和插入器具，该输送装置脱离插入器具的内管。
图12显示了输送装置的实施方案，其带有延伸到插入器具内管的外直径的生物材料。
图13显示了输送装置的实施方案，其带有在插入器具内管的外直径形成圆弧的柔性基底。
图14是根据本发明的实施方案的，图13的输送装置的实施方案，其被部署和显现一个基本上是平面的形状。
图15是输送装置具有储存腔的实施方案的截面图。
图16是图15的实施方案的截面图。
现在将详细参考本发明的优选实施方案，其中的一个实施方案在附图中示出。可替代的实施方案也将进行叙述。
发明详述在对本发明制备经皮肤，经粘膜和/或其它输送装置的方法进行公开和描述之前，应当理解本发明并不限于该特定的操作步骤和在这里公开的材料，因为操作步骤和材料可以稍微变化。也应当理解这里使用的术语仅仅是用于描述特定实施方案，并不意味着限定，因为本发明的范围将仅仅由附加的权利要求限定。
必须注意到，如在该说明书和附加的权利要求中所使用的，单数形式包括复数指代物，除非该内容另外明确规定。因此，例如包含“一种药物”的层状结构包括两个或多个药物的混合物，涉及“一种粘合剂”包括两个或多个这样的粘合剂，和涉及“一种增强剂”包括两个或多个增强剂的混合物。
在描述本发明和要求权利时，下面的术语将按照下面给出的定义使用。
当在这里使用时，术语“活性剂”包括但不限于任何希望包含在本发明的输送系统中用于持续或受控输送和/或释放的物质。活性剂可以处于任何状态，包括液态、溶液、糊状、固态等。活性剂可以是药用活性剂，例如用于人或兽医用途的活性剂和/或诊断物质。通常，“活性剂”表示但非限定于对哺乳动物物种有利的任何组合物。这些药剂的形式例如可以是离子，大分子，小有机分子，肽，蛋白质或多肽，寡核苷酸，和寡糖。
术语“活性剂输送装置”表示能够从生物材料输送有效治疗量的活性剂的可植入装置，其包括一种装置，该装置包含包括系绳的可植入装置。术语“活性剂输送装置”可以与术语“植入装置”或“植入物”互换。
当在这里使用时，术语“活性凝胶”，“胶态药物”，“凝胶形药物”等包括一种药物，其中胶凝剂分散到该药物中以获得选择的流动性和表面张力性能，以应用于层状贴剂。因此，活性凝胶是一种具有粘性和可流动性状态的液体药物，其可以是液体药物和胶凝剂的胶状/两相的或溶解的混合物。液体药物表示药物本身为液体或溶解、悬浮或分散在选择的溶剂或媒介中。这种溶剂可以是液体，例如乙醇，水等，或可以是被挤压的低粘性半固体，例如低分子量聚合物，蜡，凡士林等。活性凝胶也可以包括药物，胶凝剂，增强剂，防腐剂，抗氧化剂，抗刺激剂，溶解剂等的组合。无论凝胶的技术定义是否合适，术语“凝胶”意味着应用于稠化药物成分的功能特性。
术语“施用”意味着包括将本发明的输送系统或装置引入到被试者中。当施用用于治疗目的时，施用可以用于预防或治疗目的。当作为预防时，物质在任何症状之前提供。该物质的预防施用可以用于防止或减轻任何随后的症状。当作为治疗时，物质在症状发作时(或不久之后)提供。该物质的治疗施用可以用于减轻实际的症状。
这里使用时的术语“生物材料”包括生物相容的材料，其包括一种或多种适合以药学上可接受的量输送到被试者体内的形式存在的活性剂。
这里使用的“输送增强”，“穿透增强”或“渗透增强”涉及化合物输送量和/或速度的增加，所述化合物输送并穿过一层或多层上皮或内皮组织。输送的增强可以通过测量穿过一层或多层动物或人体组织的化合物的速度和/或量来观察。输送增强也可以包括进入组织的深度增加，其中该化合物输送到该组织，和/或输送到上皮或其他组织的一种或多种细胞类型的广度增加。能够容易地获得这种测量，例如通过使用美国专利No.5,891,462中描述的渗滤池装置。
这里使用的“输送部位”指包括活性剂输送到那里以用于进入体循环的身体区域，例如允许输送到该部位的活性剂的全身进入的部位。与活性剂的全身输送相容的示例性输送部位包括但不一定限于腹膜和网膜部位。该输送可以是经上皮的和通过上皮组织。“上皮组织”是覆盖身体的表面，间隙，和腔的表面区域的基本组织。上皮组织主要由上皮细胞组成，上皮细胞互相附着在一起并位于胞外基质(基膜)上，胞外基质一般地由这些细胞产生。
在这里使用的术语“药物”或“活性剂”或其它任何类似术语表示任何化学或生物学材料或化合物，其适合于用本发明教导的方法施用，并产生了希望的生物或药理效果，其包括但不限于(1)影响活体过程，(2)对生物体具有预防效果和防止不良生物学效应，例如防止感染，(3)减轻疾病带来的状况，例如减轻疾病导致的疼痛或发炎，和/或(4)减轻，减缓，或完全消除生物体产生的疾病。该影响可以是局部的，例如提供局部麻醉影响，或可以是全身性的。本发明并不是提出新的药物或新种类的活性剂，而是限定于装置和方法，所述方法用于制备输送现有技术中已有的或者以后被确定是活性药物或制剂的药物或制剂，并且该药物或制剂适合用本发明的方法输送的装置。这些物质包括通常输送到体内(包括通过身体表面和膜)的多种化合物。通常，这包括但不限于抗感染剂，例如抗生素和抗病毒剂；止痛剂和止痛剂组合物；厌食剂；驱虫药；抗关节炎药；止喘药；抗惊厥剂；抗抑郁药；抗糖尿病药；止泻剂；抗组胺剂；抗炎剂；抗偏头痛制剂；止恶心药；抗肿瘤药；抗帕金森氏病药；止痒药；抗紧张剂；退热药；解痉药；抗胆碱能药；拟交感神经药；黄嘌呤衍生物；心血管制剂，包括钾和钙通道阻断剂，β阻断剂，α阻断剂，和抗心律失常药；抗高血压药；利尿剂和抗利尿剂；通常包括冠状，外周和大脑的血管扩张剂；中枢神经系统兴奋剂；血管收缩剂；咳嗽和感冒制剂，包括解充血药；激素，例如雌二醇或其它类固醇，包括皮质类固醇；催眠药；免疫抑制剂；肌肉弛缓剂；副交感神经阻滞药；精神兴奋剂；镇静剂；安定药；以及尼古丁和其酸加成盐。
改变阻抗(扩散系数)或驱动力(扩散梯度)可以增加药物穿过血管组织的流量。流量可以通过使用所谓的穿透或化学增强剂而增强。化学增强剂由两个主要的成分种类组成，即细胞膜无序(disordering)化合物和溶剂，或者同时包含该细胞膜无序化合物和溶剂的二元系统。
术语“制剂”表示带有药物学可接受的赋形剂或载体的任何药物，所述赋形剂或载体可以为溶剂，例如水，磷酸缓冲盐水或其它可接受的物质。一种制剂可以包括一种或多种活性剂，也包含一种或多种载体材料，这在本领域是公知的。
术语“植入部位”用于表示身体上或体内的部位，活性剂输送装置可以在该部位引入。这包括但不限于上皮中输送装置可由此插入的穿孔或开口，“植入部位”通常靠近“输送部位”。例如，“植入部位”可以表示被试者外表面的开口，而“输送部位”通常表示被试者内表面上邻近或紧靠着该开口的区域。
在这里使用的术语“大分子”表示大的分子(分子量大于1000道尔顿)，例如但不限于生物学的或合成来源的肽，蛋白质，寡核苷酸和多核苷酸。“小有机分子”表示具有小于或等于1000道尔顿分子量(MW)的含碳制剂。在这里使用的术语“肽”表示由D-或L-氨基酸单链组成的化合物或由肽键连接在一起的D-或L-氨基酸的混合物。通常，肽包括至少两种氨基酸残基并且长度小于大约50个氨基。在这里使用的术语“蛋白质”表示由肽键连接在一起成线性排列的氨基酸组成的化合物，但与肽相反，其具有确定的构象。与肽相反，蛋白质通常由50或更多链的氨基酸组成。在这里使用的“多肽”表示至少两个氨基酸残基的聚合物，其包含一个或多个肽键。无论多肽是否具有确定的构象，“多肽”包括肽和蛋白质。
在活性剂输送中使用的“按模式的”或“暂时的”意味着活性剂在预选择时间段(例如，不同于与例如丸剂注射相关的时期)以一种通常基本上规则的模式输送。“按模式的”或“暂时的”活性剂输送意味着包括活性剂以增加、减少、基本恒定或脉动的速度或速度范围(例如，单位时间的活性剂量，或单位时间的活性剂制剂体积)输送，还包括连续或基本连续或长期的输送。在例如“基本连续灌输”或“基本连续输送”中使用的“基本连续”意味着表示活性剂在活性剂输送的预选择时间段(与例如丸剂注射相关的时期不同)以一种基本不中断的方式输送。而且，“基本连续”活性剂输送也可以包括活性剂以基本恒定、预选择的速度或速度范围(例如，单位时间的活性剂量，或单位时间的活性剂制剂体积)输送，其在活性剂的预选择时间段基本不中断。
在这里使用的术语“基底”意味着包括活性剂输送装置的底层。该基底可以提供起码的结构支持和/或可以起到一个或多个其它功能。例如，该基底可以包括可操作地用于被试者的其它制剂和/或活性剂和/或包含活性剂的材料。术语“基底”的使用不应当理解成将本发明限定为一种包括多层的输送装置，因为该输送装置可以包括单层。
在这里可互换使用的术语“被试者”、“个体”和“病人”表示可以输送活性剂的任何物体，仅仅作为举例，其通常为哺乳动物(例如人，犬，猫，马，牛，熊，icthiine，猪，有蹄类动物等)。
当在这里使用时，术语“持续释放”和“受控释放”表示释放持续时间和/或活性剂作用时间的延长，这在本领域中很好理解，除非另外指出，这两个术语是可互换的。例如，持续释放的时间可以为至少12小时，至少24小时，至少两个星期，至少一个月，至少三个月，或更长时间。
术语“全身性输送”指包括所有肠胃外路径的输送，其允许活性剂进入体循环，例如静脉内，动脉内，肌内，皮下，脂肪内组织，淋巴内，等。
术语“有效治疗量”表示治疗药剂的量，或治疗药剂的输送速度能有效地促进所需的治疗效果。准确的所需治疗效果根据治疗条件，施用的制剂和本领域普通技术人员已知的各种其它因素而变化。
当在这里使用时，术语“生物相容”包括与活体组织和活体系统相容的任何材料，其无毒、无害并且不导致免疫排斥。“生物相容性”包括材料倾向于生物相容。当在这里使用时，术语“生物相容”同时表示完整输送装置及其内含物。具体地，它表示植入的完整输送装置及其内含物能够避免身体各种保护系统的不利影响，并在相当长时间段内保持功能的能力。除了避免免疫系统的保护反应，或异物纤维化反应，“生物相容”也表示输送装置及其内含物不会导致特定的不良细胞毒性或全身性影响，例如可能妨碍输送装置或其内含物的所需机能。该装置的生物相容性由多种因素的组合产生。
输送装置的形态、疏水性，以及在输送装置本身表面不存在不需要的物质或不存在可从输送装置自身滤除的这类物质，这对于生物相容性和连续功能性是重要的。因此，避免引起异物反应的刷状表面(brush surfaces)，折叠，夹层或其它形状或结构。形成输送装置的材料足够纯，以至于不需要的物质不从输送装置材料本身滤除。另外，在输送装置制备后，避免用可粘附或吸附到输送装置并随后损害输送装置的生物相容性的流体或材料(如血清)处理输送装置的外表面。
首先，用于形成输送装置的材料是基于它们与植入输送装置的接受者组织的相容能力和接受程度而选择的物质。使用的物质对接受者或隔离的生物活性剂是无害的。其次，用于制备生物相容输送装置的物质或者是无滤过性致热的(leachable pyrogenic)或其它有害的、刺激性的、或免疫原性的物质，或者是彻底纯化以除去这些有害物质。在此之后，和在输送装置植入之前的整个制造和维护期间，需要细心地保养该输送装置，以防止可能会对其生物相容性产生不利影响的物质掺入或污染输送装置。再次，输送装置的外部构型，包括其材料结构，以这样的方式形成，使得其植入之后能够与接受者的组织形成最理想的界面。该参数部分地由植入的部位限定。例如，如果输送装置位于接受者的腹膜腔中，其表面应当是光滑的。然而，如果它嵌入到接受者的软组织中，其表面可以是适度粗糙的或点刻的。其决定因素是，是否需要允许接受者的细胞附着到输送装置的外表面，或者必须避免这种附着。开口粗糙的或海绵状的表面可以促进毛细血管床向内生长，但是光滑表面可能阻碍成纤维细胞的过度长出。除了毛细血管发生发育不全的地方，成纤维细胞的过度生长是需要避免的，因为它可能造成输送装置周围的低渗透性基膜的沉积，使分离的细胞与接受者的身体脱离接触。
已经发现特定的输送装置几何形状能特别地引起异物纤维化反应，这应当避免。因此输送装置不应当包含具有夹层的结构，例如刷状表面或折叠。通常，同一或相邻输送装置的相对的输送装置表面或边缘之间的距离应当至少为1mm，优选地大于2mm，最优选地大于5mm。优选实施方案包括圆筒，“U”形圆筒，和平板或夹心结构。该生物相容输送装置的周围或外周区域(外壳(jacket))能够任选地包括那些能够响应植入的输送装置减小或避免局部发炎，和/或为植入的细胞或组织产生或培养合适的局部环境的物质。
这里使用的术语“生物可吸收的”包括材料的能够最终被身体吸收的能力。优选地，该吸收不会对身体产生副作用。
这里使用的术语“形状记忆”包括材料的能够返回预先形成的形状的能力。
现在详细参考附图，其中在所有附图中相同的数字表示相同的元件，图3显示了可操作地将对象植入体内的插入器具11。输送装置10可以是细胞或组织基质，例如在Walthall等人的美国专利No.4,902,295中公开的，或者其它任何生物材料，其能够输送药品或其它治疗、预防或者其它材料。输送装置10可以悬系在系绳12上，该系绳连接到内管14。系绳12不应当对输送装置10的功能或输送装置10的生物相容性产生负面影响。
插入器具11包括内管14和外管16。内管14具有去除的部分，从而产生腔18，以容纳输送装置10。内管14可滑动地通过外管16。内管14的外侧远端可以是钝的，圆的，或尖的，这取决于其将要穿刺的组织结构，附加伤害的可接受程度，和/或其它考虑因素。
插入器具11可以具有把手13，当挤压时，该把手导致内管14离开外管16的远端边缘向远端延伸。图3显示了完全挤压的把手13，因此内管14充分延伸，以暴露出腔18，该腔允许输送装置10从其中落下。当内管14从外管16这样延伸时，输送装置10悬系在系绳12上。当植入之前内管14缩回外管16中时，输送装置10通过外管16保持在腔18中。可以在内外管之间采用密封，例如边缘摩擦密封(lip rubbing seal)，从而当使用插入器具11时将气体密封在腹部。
在优选实施方案中，输送装置10是带系绳的包含生物活性剂的封装体。在该实施方案中，输送装置10包括包含生物活性剂的膜32，带有从其延伸的系绳12或杆。在治疗部位5，系绳12的长度足够从膜32到达靠近插入部位2的外部位置，该系绳可以是细胞载体(cell vehicle)的延伸。
在植入操作期间可以使用例如veress针吹入腹部20。套管针，例如由俄亥俄州辛辛那提的Ethcon Endosurgery发明的一种套管针，可以用于穿刺腹部20和/或当作插入器具11的载体和/或当作输送装置10的载体。
插入器具11的远端可以用各种方法引入腹部20中。例如，套管22，如套管针的套管，可以定位在插入部位2，并且带有插入到其中的闭塞物，以防止插入期间材料进入套管22。当套管/闭塞物组合体在插入部位2插入到腹部20之后，移走该闭塞物，使套管22留在腹部20中。一旦闭塞物移走，套管22自由容纳插入器具11，该插入器具通常为预定形状，从而可滑动地安装在套管22的中心孔内。图5显示了在被试者腹部20中的套管针，其中插入器具11插入到套管针的套管22中。把手13的使用使内管14在外管16中向远端前进。
作为另一种选择，如图3所示，当插入器具11在其远端被封口时，插入器具11可以起到闭塞物的作用，从而免于从套管22移走闭塞物和当套管22进入腹部20之后随后在套管22中插入插入器具11的步骤。图4显示了插入器具11，其装载在套管针的套管22中准备用于被试者的腹部20，尽管该装置可以用于在被试者身体的其它部分植入对象。当插入器具11作为闭塞物使用时，在插入部位2的穿刺之前插入器具将装载到套管22中。这样，在带有插入器具11的套管针插入的同时，插入器具11可以引入腹部20。图5显示在被试者腹部20的套管针，其中插入器具11插入到套管22中。把手13的使用使内管14在外管16中向远端前进。
作为另一种选择，插入器具11可以不使用单独套管22而插入到插入部位2中。
当插入器具11的远端已经通过例如套管针的套管的套管22引入到腹部20中时，该插入器具11的远端可以进一步从该套管22延伸，如图6所示。内管14从外管16向远端延伸。内管14的一部分和输送装置10仍然在外管16中，因此外管16将输送装置10限制在内管14的腔18中。在内管14的延伸之前，可以吹入腹部20中。该吹入可以有助于输送装置10从内管14的腔18展开。
如图7所示，内管14可以在腹部20中向远端完全延伸。输送装置10然后可以从内管14掉落，或作为另一种选择，可以通过弹簧或其它展开装置从内管14中弹出。流体或其它材料可以用于当作内管14中的润滑剂，以有助于输送装置10的展开。该输送装置10然后由系绳12悬挂。输送装置10展开之后，内管14可以基本上向近端缩回到外管16中。内管14的近端回缩可以暂时停止，从而系绳12不会通过在内管14中腔18的边缘和外管16的远端边缘之间的夹紧而剪断。如图8所示，套管22和插入器具11的组合体然后可以通过腹部20的壁向近端拉动。
作为另一种选择，当输送装置10已经展开之后，套管22和插入器具11的组合体可以通过腹部20的壁向近端拉动，同时不将内管14缩回到外管16中。也就是说，在套管22和插入器具11的组合体通过腹部20的壁向近端拉动的时候，内管14可以是完全或者基本延伸的。
图9显示了预装在腹部20内壁上的输送装置10。通过向近端拉动系绳12的近端，它可以放置到例如腹膜壁。一旦系绳12基本拉紧，系绳12可以在适当位置用夹子23捆紧。作为另一种选择，系绳12可以连接到腹部20或使用缝合或其它本领域公知的方法另外固定。系绳12固定之后，它可以从内管14剪断。最后，任选的步骤，罩可以用于封闭插入部位2以防止外来材料通过插入部位2进入。在本发明方法的优选形式中，系绳12允许输送装置10从治疗部位12收回。
现在输送装置10可以优于腹部20内部的血管组织。可以产生输送装置10的血管化，从而为输送装置10提供血液，或导致输送装置10中进行任何药物交换。紧贴血管组织，输送装置10可以对血管组织输送药物或治疗和/或预防材料。通过和/或进入组织的药剂输送量或速度有时根据通过组织预定区域的化合物量来定量，其中组织预定区域是完整无缺的活体组织的限定区域。该区域通常在大约5cm2到大约100cm2范围内，更通常地在大约10cm2到大约100cm2范围内，尤其通常地在大约20cm2到大约60cm2范围内。本领域的普通技术人员应当理解，其它的范围也是可能的。
图10显示了插入器具11远端的截面图。输送装置10位于内管14中。输送装置10可以是生物学构建体，例如在Walthall等人的美国专利No.4,902,295中公开的一种构造，或者它可以是弹性的，或注入有用治疗药物或其它材料的海绵状生物材料26。基底24可以由一种更柔软的材料，例如生物相容和可植入塑料制造，例如聚乳酸或适合该用途的其它生物相容和可植入材料。
图11显示了脱离内管14并由系绳12悬挂的输送装置10。该系绳12可以同时连接到输送装置10和内管14的远端，例如使用球窝接合，以允许系绳12的自由机动性同时仍连接在该部分。使用任何其它可行和本领域技术人员公知的方法，系绳12也可以连接到输送装置10和内管14的远端。
图12显示了沿内管14的纵轴横向剖开得到的截面图。在输送装置10的一个实施方案中，生物材料26能够延伸到内管14的外径，从而在生物材料26和腹部20的腹膜壁之间产生平的界面。
图13显示了可替代的实施方案，其中基底24依从内管14的曲率，从而生物材料26被封闭。基底24可以依从内管14外径的弓形轨迹。基底24可以进一步由具有形状记忆的生物相容性弹性材料组成或支撑，例如输送装置10在被试者的身体中展开时将基本上变平，同时仍具有足够的柔性，使与血管组织的接触表面最大化。具有形状记忆的弹性材料的可能类型及其在修补植入(patch implantation)领域中的应用已在Seid的美国专利No.5,254,133中公开。具有形状记忆的其它材料也可以使用。
图14显示了展开后或装载到插入器具11中之前的图13的输送装置10。基底24和生物材料26的材料足够柔软，在展开时基本呈现扁平的状态，因此植入之后，生物材料26基本靠着腹部20的腹膜壁，使生物材料26的表面和腹部20的腹膜壁之间的接触最大化。
在图中，输送装置10通常为杆状。然而，应当理解，输送装置10可以具有任何形状，只要该形状能够容纳生物活性剂源或释放活性剂的细胞，并且在植入期间不会导致病人不适当的损伤。本发明的输送装置10可以形成为各种形状和由合适材料的组合形成。当细胞存在时，为输送装置选择特定构型时需要考虑氧气或营养物质进入分离的细胞或组织的入口，和代谢废物、毒素和分泌产物通过输送装置的通道。为了保持分离的细胞的活力和功能，本输送装置10可以在至少一个维度上能够使孔内的任何分离的细胞足够接近接受者的周围组织，包括接受者的血流。通常，输送装置10深处至表面的最大距离在至少一个维度上不超过5mm，优选的最大深度为500微米。可以使用其它的深度而不超出本发明的范围。可以要求一个或几个输送装置10在接受者中产生期望的效果。图示了可植入输送装置10的几个可选择的实施方案。然而，应当理解，在本发明的范围内存在甚至更多的可植入输送装置10的可选择实施方案，但是它们没有在图中示出。
在一个实施方案中，本发明的可植入输送装置10的尺寸和耐久性足够使其在植入后完全收回。与可回收微胶囊相比，其中该微胶囊具有1微升级的一般最大的实际体积，本发明的优选输送装置10称为“大胶囊”。这种大胶囊可以具有优选最小体积的芯，该芯的体积大约为1到10μl，且取决于这种大胶囊的用途，能够容易地制造成超过100μl的大小。其它的体积也是可能的，其不超出本发明的范围。
输送装置10，其在图13，14，15和16中进一步详细显示，包括充满分泌细胞的生物材料26，所述分泌细胞优选为产生生物活性剂的细胞。在一个实施方案中，输送装置10进一步包括围绕该生物材料26的可渗透的、半渗透的或选择渗透的膜。系绳12通常可以由不可渗透膜材料构成或可以用使系绳不可渗透的材料覆盖。在一个实施方案中，不可渗透保护屏障材料可以覆盖生物材料26的外膜的一部分。示例性的保护屏障材料包括聚环氧乙烷，聚环氧丙烷，硅，水凝胶，和上述的衍生物和混合物。应当理解，半透膜32可以具有能容纳生物材料26的另外形状。作为另一种选择，输送装置可以包括基本上固态的生物材料而不需要任何基底和/或膜，如果这种生物材料的硬度和强度足够保持一种形状，该形状能足够保持与被试者组织的接触。
任选的支持结构24和生物材料层(或多层)26一起形成三维结构，该三维结构能够促进适合于药物输送的组织生长和新血管化。应当注意支持结构24以及任何任选的膜层可以由单层和多层的生物材料组成，包括但不限定于水凝胶，聚(甲苯丙烯酸2-羟乙酯，PHEMA)，甲基丙烯酸羟酯(HEMA)，聚丙烯腈聚氯乙烯(PAN-PVC)，聚合物，聚四氟乙烯(PTFE)，泡沫聚四氟乙烯(ePTFE)，聚丙烯，高密度聚乙烯，聚氨基甲酸酯，聚酯(Dacron)，聚氯乙稀，聚乙烯醇，丙烯酸共聚物，聚砜，尼龙，聚二氟乙烯，聚酐，聚硅氧烷，聚碳酸酯，乙酸纤维素，混合酯纤维素，胶原，纤维蛋白，聚(1-赖氨酸)，聚(L-乳酸)，甲基丙烯酸羟乙酯，蛋白质聚合物，肽聚合物，羟基磷灰石，氧化铝，氧化锆，碳纤维，铝，磷酸钙，钛，钛合金，镍钛合金，不锈钢，和CoCr合金。
外膜可以是聚合物材料，可以包括表面活性剂，抗炎剂，血管生成因子，和/或抗氧化剂。特定类型的聚合物，表面活性剂，或其它添加剂可以取决于将要封装的材料和推进装置的构型。示例性的抗炎剂包括但不限定于皮质激素类，例如可的松和ACTH，地塞米松，氢化可的松，白细胞介素-1及其受体拮抗剂，和TGF-β、白细胞介素-1(IL-1)及干扰素-γ的抗体。示例性的表面活性剂包括但不限定于来自于Sigma Chemicals的Triton-X 100，和PluronicsP65，P32，和P18。示例性的抗氧化剂包括但不限定于，维生素C(抗坏血酸)和维生素E。示例性的血管生成因子包括但不限定于成纤维细胞生长因子和神经生长因子。
可以改进任选的膜，以进一步优化药物输送，例如通过加入聚环氧乙烷(PEO)，肝素，清蛋白，组织生长因子，血管生成生长因子，和其它间质基质物质，抗炎剂，和抗排斥药物，加入的这些物质在整个互连孔结构中促进和保持健康的血管组织，同时使基质蛋白，纤维蛋白，或胶原在内孔结构中的沉淀最小化。
可以用于膜中的血管生成生长因子包括但不限定于碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)(也称为肝素结合生长因子II和成纤维细胞生长因子II)，酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)(也称为肝素结合生长因子I和成纤维细胞生长因子I)，血管内皮生长因子(VEGF)，血小板衍生内皮细胞生长因子BB(PDEGF-BB)，血管形成因子-1(angiopoetin-1)，转化生长因子β(TGF-β)，转化生长因子α(TGF-α)，肝细胞生长因子，肿瘤坏死因子α(TNF-α)，血管生成素，白细胞介素-8(IL-8)，低氧诱导因子I(HIF-1)，血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂喹那普利特(Quinaprilat)，促血管素，血小板反应蛋白，肽KGHK，低氧压(Low Oxygen Tension)，乳酸，胰岛素，和生长激素。置于生物材料结构的外膜中的细胞外基质蛋白(ECM)提供细胞支撑，细胞极性，细胞取向信号，和细胞附着点，从而增强血管组织向内生长和血管生成。
活性剂的供应，例如分泌这些因子的细胞用完的情况下，可以去除或替换输送装置10。植入的输送装置10的回收可以通过用系绳12将它拉出治疗部位5而实现。实现除去的一种方法是当通过移去罩而暴露系绳12之后使用一对镊子。也可以使用其它的回收装置和/或方法。该罩可以直接位于病人的上皮组织下面。如果需要另外的治疗，输送装置10可以用一个新的插入物替换。如果细胞停止产生生物活性剂，用完，或不再需要校正和/或防止特别的机能障碍，则封装在输送装置10中的细胞也可以回收。
输送装置10的可渗透部分(例如膜)植入到目标治疗部位5或其附近，而不可渗透部分可以将活性剂或药剂限制在插入物的边界内。可渗透部分可以包括聚合物材料，该聚合物材料具有特定大小的孔(即，具有特定的分子量截留点)，从而阻止某些分子从那里通过，同时允许其它分子通过。这样，允许所需的成分从输送装置10扩散到治疗部位，同时有效地阻止有害成分通过，例如病毒和各种蛋白酶。例如，输送装置具有从大约50kD到大约300kD之间分子量排除的孔。特别优选的输送装置具有从大约25kD到大约200kD之间分子量截留点的孔。在不超出本发明的范围内，其它的孔构型和/或尺寸也是可能的。
输送装置10可以由任何生物相容材料组成，该材料具有所需的孔尺寸和由不限制嵌入到其中的物质活性的材料组成。亲水基质，仅作为举例，例如，水凝胶(例如，用基丙烯酸羟乙酯，聚酐，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮)，和疏水性基质，例如乙烯乙酸乙烯酯，是尤其有用的。在一个实施方案中，植入之后本发明的可植入输送装置的尺寸和耐久性足够用于完全收回。
输送装置10可以提供任何生物活性剂，其可以弥补被试者的不足或治疗机能障碍。作为另一种选择，该装置可以提供一种或多种活性剂的活性类似物，活性片段，或活性衍生物，和/或可以包括前体，处理之后，该前体提供的活性与适当体内位置的因子相同。输送装置10可以进一步包括因子的激动剂。其它药剂可以包括胰岛素，凝血因子VIII，营养因子，例如促红细胞生成素和生长激素，生物反应调节剂，例如淋巴因子和细胞因子，酶，和来自抗体分泌细胞的抗体。另外，胶囊可以含多个细胞类型和细胞，组织，和/或其它合适的一种物质或多种物质。
输送装置10的示例性形式是光滑、无缝的输送装置10，其由复合挤压聚合物铸造溶液和生物材料溶液制造而成。在该方法中，应用多孔挤出口，其中聚合物溶液从外孔挤出和活性剂从内孔复合挤出。除了包含活性剂(或上述类型的组织的细胞)之外，活性剂可以包括养分，例如胎牛，马或猪血清。
任何分泌治疗被试者疾病的生物活性剂的细胞可以包含在本发明的系统中。作为附加或选择，分泌预防被试者疾病的生物活性剂的多种细胞可以包含在本发明的系统中。各种具有刺激细胞生长、分化和/或因子分泌能力的“生长因子”可以和活性剂分泌细胞一起植入，以保证所需的药剂或因子成功输送治疗部位。这些生长因子可以对一种细胞类型具有特异性，或对于许多不同组织具有普遍效果。在神经递质产生性细胞例如神经元的情况下，生长因子可以用于保持神经递质产生，同时促进细胞维持和生长。作为另一种选择，生长因子包括处于分化状态的神经细胞。有用的细胞生长因子包括神经生长因子(NGF)，一系列成纤维细胞生长因子(FGF)，血小板衍生生长因子(PDGF)，脑源神经营养因子(BDNF)，和表皮生长因子(EGF)，和纤毛生长因子等。另外，各种膜受体的效应器也是可用的，例如谷氨酸和尼古丁。
而且，任何基因工程制造出的细胞，其能表达所需活性剂，生长因子，和/或它们的激动剂，前体，衍生物，类似物，或其片段，或者具有类似效应作用的其它活性剂也可以用于实现本发明。因此，在该方法中，编码活性剂或其类似物或前体的基因可以从细胞系(cell line)分离或由DNA操作构造。该基因然后可以包含到质粒中，该质粒又转染到细胞中以用于表达，所述细胞例如成纤维细胞(参见例如Sambrook等人的Molecular Clonina(1989)，其包含在这里作为参考，以用于进一步讨论克隆输送装置和基因操作过程)。表达生物活性剂或因子的这些细胞可以在体外生长，直到获得合适的密度。
图15是输送装置10可替代实施方案的截面图，其中生物材料26靠近位于储存腔29中的物质28。在图15中，包含活性剂分泌细胞的聚合物储存腔输送装置10连接系绳12。物质28可以是例如富含养分的材料，以允许输送装置10中的细胞存活直到发生输送装置10的血管化。富含养分的材料可以是例如胎牛，马或猪血清，或适合该用途的其它任何材料。开口30靠近物质28，以允许它接触生物材料26。作为另一种选择，物质28可以是用于任何合适用途的不富含养分的材料。
图16显示了沿图15实施方案的内管14的纵轴横向剖开得到的截面图。在图16的实施方案中，系绳12可以是管，该管可以用于补充储存腔29。储存腔29也可以通过其它方法补充，例如注射。植入后，系绳12可以被加盖，以保持腹膜和体外区域之间的隔离。
在一个优选实施方案中，使用的输送装置10是热塑性PAN/PVC胶囊，带有液体和细胞芯，其壁厚超过25微米，尽管也可以使用25微米或更小的厚度。该芯也可以包含水凝胶基质等。该水凝胶基质可以是任何商业上可获得的亲水聚合物的三维网状物，其中亲水聚合物或者共价交联或者离子交联。可以使用制造热塑性胶囊的任何方法，包括制造中空纤维，接着注入细胞和使用热封法堵塞和密封。作为另一种选择，该胶囊可以通过多腔喷丝嘴由复合挤压形成。
当生物相容输送装置10芯中的生物活性剂包括细胞时，该芯优选构造成能为其中分离的细胞的连续生存能力和功能提供适宜的局部环境。本输送装置10可以用于封装多种细胞或组织，其范围从完全分化、依赖贴壁细胞或初生组织，经过不完全分化胎组织或新生组织，到不依赖贴壁的转化细胞或细胞系。除非另外说明，术语“细胞”意味着任何形式的细胞，包括但不限定于保留在组织中的细胞，细胞群，和单独分离的细胞。
输送装置10及其内含物的植入可以在体内保持功能性超过三个月，且在许多情况下超过一年。另外，本发明的输送装置10可以制造成足够大的尺寸，以从单个或仅几个(少于10个)植入的和容易回收的输送装置输送完全治疗和/或预防剂量的物质。
输送装置10的芯可以构造成为其中的特定分离的细胞提供一种适宜的局部环境。在一些实施方案中，该芯包括足够维持细胞的液体介质。液体芯尤其适合维持转化细胞。在其它实施方案中，该芯包括固定和分布细胞的凝胶基质，由此减少了致密细胞凝集的形成。仅仅作为举例，该凝胶基质可以由水凝胶或细胞外基质成分组成。
适宜地，该芯可以由水凝胶形成的基质组成，其中基质可以稳定细胞在细胞团中的位置。这里的术语“水凝胶”表示亲水聚合物交联形成的三维网状物。该网状物可以是基本由水组成的凝胶形式，优选但不限定于大于90％的水的凝胶。交联水凝胶也可以认为是固体，因为没有合适施加的切应力时它们不流动或变形。
形成凝胶的组合物在本申请中可以分为三类。第一类携带净负电荷，以藻酸盐为代表。第二类携带净正电荷，以细胞外基质成分为代表，例如胶原和层粘连蛋白。商业上可获得的细胞外基质成分的例子包括Matrigel和Vitrogen。第三类是净中性电荷的。净中性水凝胶的例子是高度交联的聚环氧乙烷，或聚乙烯醇。
由水凝胶基质制造的芯尤其适合于维持倾向于形成凝集或聚集体的细胞或组织，例如胰岛中的细胞，或肾上腺嗜铬细胞。该基质的粘性可以足够保持细胞在基质中散布。任选地，本输送装置的芯可以包含支持或促进分离细胞功能的物质。这些物质可以包括天然的和/或合成的养分源，细胞外基质(ECM)成分，生长因子或生长调节物质，和/或饲养细胞或副卫细胞群体或O2载体，例如血红蛋白和碳氟化合物。
另外，饲养细胞或副卫细胞群体可以在输送装置中共分离。例如肝细胞可以与内皮副卫细胞共分离。
输送装置和方法的其它实施方案和补充也是可能的。一些将在下面描述。
输送装置10可以包括标记，以允许输送装置10植入之后非侵害性地定位。对比材料可以包含在输送装置10中用于产生标记。该材料可以是例如钆，不透射线材料，或微泡。在不同的输送装置10中可以用不同的对比材料，以鉴别输送装置10，由此追查制造编号或输送装置10的类型。输送装置10然后可以由其包含的药物或细胞，生产日期，使用类型，或其它需要区分的因素进行区分。
当输送装置10由多种细胞或一种细胞或组织基质组成时，组成细胞可以是异源的或异种的。在一个实施方案中，这些细胞是先祖细胞，例如干细胞和其它多能细胞。
如果它使用套管针的套管22作为外管，插入器具11可以仅由内管14组成而没有外管16。
通常，植入方法或其它定位活性剂输送装置10用于输送活性剂的方法在本领域中是公知的。通常，活性剂输送装置10的放置可以使用本领域中公知的方法和工具完成，在无菌条件下对被试者进行至少一些局部或全身麻醉的情况下执行该过程。活性剂输送装置10的移除和/或替换也可以通过使用容易利用的工具和方法实现。
在本发明的一个实施方案中，输送装置10可以插入到腹部20中或其它合适部位而不使用插入器具11。仅仅作为举例，可以在插入部位2通过适当的方法和/或装置制造开口。输送装置10然后可以简单地用手插入，或者在合适装置的帮助下插入。图1显示了位于腹部20中的输送装置10，其没有插入器具11或其它装置。
如图2所示，输送装置10可以通过套管22插入而不使用图3所示的插入器具11。在本发明方法的一个形式中，在插入输送装置10之前，套管22的中孔充满生理相容溶液，例如无菌盐水。然后，输送装置10插入到套管22中，该溶液起到滑润剂的作用，以保证载体到套管22远端的通道。在该实施方案中，不使用如图3所示的插入器具11。输送装置10插入到套管22中之后，可以插入导向装置以帮助输送装置10定位在套管22的远端。该导向装置可以是与初始定位在套管22中相同的闭塞物，不同的闭塞物，引导线，等。该导向装置可以放置在套管22中输送装置10上方，可以轻轻地将输送装置10推到套管22远端的适当位置。最后，套管22从治疗部位5移走。如果导向装置或其它装置用于前面的步骤以用于定位输送装置10，通常该装置随套管22移走。当使用闭塞物时，套管22可以通过套管22底座移走或手动移走。最终结果可以是输送装置10定位在治疗部位5。
如上文所述有利于实现本发明方法的本发明系统可以包括套管22，至少一个闭塞物，和生物输送装置10。其中的每一个基本如上文所述。生物相容输送装置10包含系绳12不应当影响输送功能或它的生物相容性。示例性输送装置10的全长包括系绳12可以是2-10cm。然而，也可以使用其它长度而不超出本发明的范围。
除了腹膜之外输送装置10也可以附着到血管组织。例如输送装置10可以植入到网膜。在以这种方式附着的装置中，当输送装置10进入腹腔后输送装置10能够从系绳12悬挂。输送装置10然后能够附着到网膜上，系绳12能够另外地脱离或保持连接，以提供通往身体外部的出口。
系绳12也可以包括胶原塞或类似装置，以用于防止接近在植入期间产生的穿刺管道的组织形成疝。用胶原塞封闭经皮穿孔的预防系统在Kensey等人的美国专利No.5,531,759中公开了。
当在这里使用时，系绳12可以作为附着组织和输送装置10之间的柔性连接。用于将输送装置10附着到基底的柔性系绳12可以满足两个重要的要求(1)为了生物材料26的活性剂效应器分子产生效果，需要提供输送装置10的固定和输送装置10抵抗血管化组织的张力，和(2)用于固定的材料的生物相容性。
可用作系绳12的水溶性生物相容聚合物的例子包括聚合物，例如合成聚合物，例如聚环氧乙烷(PEO)，聚乙烯醇，聚甲基丙烯酸羟乙酯，聚丙烯酰胺，和天然聚合物，例如透明质酸，硫酸软骨素，羧甲基纤维素，和淀粉。
系绳12的长度可以仅仅由所用系绳12的机械强度和系留生物材料26所需的稳定性限定。可以预期，例如制造的较强系绳12可以比较弱的系绳长。同样可取的是，系绳12的长度和强度匹配以在断裂之前提供系绳12的理想半衰期，由此调节生物材料作用的半衰期。系绳12的最小长度也取决于系绳12的特性。即使系绳12的长度较短，更柔软的系绳12也可以正常工作，而刚性系绳12需要更长的长度，以允许生物材料26和组织之间的有效连接。
作为举例而非限定，系绳12可以具有5到500mm之间的长度。在该优选范围内，可以预期，带有不同下限的长度范围，例如1，2，10，15，25，30，50和100mm，能够具有有利特性。其它系绳12的长度也是可能的，其不超出本发明的范围。
在一个实施方案中，输送装置10包括支撑基底24，该基底的一面具有生物材料26。支撑基底24可以具有任何有用形式，包括但不限定于纤维，织物纤维，成形聚合物，颗粒，薄片，海绵或膜。
其上优选地系有活性剂的支撑基底24可以有两种基本的类型。一种类型包括不能生物降解的生物相容材料，仅仅作为举例，例如，聚苯乙烯，聚乙烯乙酸乙烯酯，聚丙烯，聚甲基丙烯酸酯，聚丙烯酸酯，聚乙烯，聚环氧乙烷，玻璃，聚硅酸盐，聚碳酸酯，聚四氟乙烯，碳氟化合物，尼龙，硅橡胶，和不锈钢合金。材料的另一种类包括但不限定于生物相容、生物降解的材料，例如聚酐，聚乙二醇酸，多羟基酸，例如聚乳酸，聚乙二醇酸，和聚乳酸-乙二醇酸共聚物，聚原酸酯，多羟基丁酸，聚磷腈，polypropylfumerate，和可生物降解的聚氨基甲酸酯，蛋白质，例如胶原和聚氨基酸，和多糖，例如粘多糖，藻酸盐，和鹿角菜胶，骨粉或羟磷灰石，及其组合。
基底24的生物降解能力可以用于控制活性剂刺激生长的时间长度和允许植入的基底24用新的组织替换。为了该目的，带有系留活性剂的基底24可以看作是支架，新的组织可以在它的上面形成。同样，当组织替换发生时可降解的支架可以分解。一旦从基底26释放，活性剂可以内在化或从目标细胞扩散。通过限制组织生长的量和消除去除组织支架的需要，这种计划的降解在植入组合物中尤其有用，用于刺激组织替换。为了植入体内，优选的降解时间一般少于一年，更一般地在数星期到数月之间。其它降解时间也是可能的，其不超出本发明的范围。
在一些实施方案中，细胞对基底24的附着可以通过为基底24涂上化合物而增强，例如所述化合物可以是细胞外膜成分，基膜成分，琼脂，琼脂糖，明胶，阿拉伯树胶，胶原I，II，III，IV和V，纤连蛋白，层粘连蛋白，粘多糖，及其混合物，和细胞培养领域中的熟练技术人员公知的其它材料。
系绳12和/或基底24可以由可生物吸收材料制造，仅作为举例，例如Tormala等人的美国专利No.6,406,498中公开的材料。在一个实施方案中，被动持续释放活性剂药物输送系统包括包含聚合物和活性剂的基质。优选地，该活性剂基于基质重量的浓度至少约为5重量百分比。其它的浓度也是可能的，其不超出本发明的范围。在另一实施方案中，该基质进一步包括渗透助催化剂。
在另一实施方案中，活性剂输送系统包括适合附着到组织的补片，该补片具有容纳基质的储存腔。在另一实施方案中，补片包括(a)不可渗透的衬里层；(b)具有中空间隙的活性剂层状单元；和(c)具有微孔或半渗透膜的顶面。进一步地，其可以包括顶面上的粘附层，以用于粘附到组织上。该储存腔可以由覆盖层和膜之间的中空间隙形成。通常，该膜包括惰性聚合物。该储存腔可以包括开孔泡沫(open-pore foam)材料，闭孔泡沫(dored-pore foam)材料，织物层，或网状层。任选地，该基质是自粘附的。微孔或半渗透的膜可以由惰性聚合物组成，例如聚丙烯，聚乙酸乙烯酯或聚硅氧烷。
在另一实施方案中，该被动活性剂药物输送系统包括(a)不可渗透的衬里层；(b)包含活性剂的基质层；其中包含活性剂的层中的活性物质包括至少一种前体药物形式或活性形式的活性剂；一种任选的渗透助催化剂；和基质聚合物。
也提供了一种方法，在该方法用于在治疗需要时活性或前体药物形式的活性剂被动持续释放到被试者，该方法包括用这里所述的持续释放装置接触病人的组织。
活性剂的输送本发明提供了一种实现化合物传递到组织并穿过组织的组合物和方法，所述化合物包括药物和其它生物活性剂，所述组织例如为动物上皮或内皮组织的一层或多层。该方法包括用活性剂输送装置10接触组织，该输送装置包括目的化合物。该方法和组合物有利于药物和其它生物活性分子的输送，也有利于成像和诊断分子的输送。本发明的该方法和组合物尤其有利于这样的化合物输送，即这些化合物需要经上皮或经内皮传送才能发挥其生物效果，而且其自身不能或只能发挥极少的生物作用。
在获得目的化合物的组织输送方面本发明的输送装置10和方法提供了超过以前可用方法的明显优点。本发明的组合物和方法在人和兽医学治疗领域可以具有特殊的用途。通常，将皮摩尔到微摩尔浓度的治疗组合物输送到效应部位的施用剂量可以是有效的。合适的剂量和浓度可以取决于以下因素，例如治疗组合物或药物，想要输送的部位，施用的路径，所有这些可以根据本领域公知的方法而经验地导出。进一步的指导可以从使用实验动物模型来评估剂量的研究中获得，这在本领域中是公知的。
当需要时带有合适药物赋形剂的本发明化合物的施用可以通过任何可接受的施用模式执行。因此施用的合适部位包括但不限定于腹膜和网膜。该制剂可以采用固体，半固体，冻干的粉末，或液体型剂，例如片剂，药丸，胶囊，粉末，溶液，悬浮液，乳剂，栓剂，保留型灌肠剂，乳膏，软膏，洗剂，气溶胶等，优选为适合于精确剂量的简单施用的单位型剂。
活性剂能够在与经粘膜/经上皮的输送相容的生物材料中以任何一种制剂提供，只要该制剂是稳定的(即，在体温下不降解到不可接受的量)。在该制剂中活性剂的浓度可以从大约0.1wt.％到大约80或甚至100wt.％。该活性剂能够以任何形式提供，其适合于其适合于由受控药物输送装置携带和释放分配，例如固体，半固体，凝胶，液体，悬浮液，乳剂，渗透剂量制剂，扩散剂量制剂，易蚀制剂等。
该组合物可以包括传统的药物载体或赋形剂并且可以另外包括其它医疗药剂，载体，佐剂等。优选地，该组合物将占本发明一种或多种化合物重量的5％到95％，剩余部分为合适的药物赋形剂。其它组合物也是可能的，其不超出本发明的范围。通过本领域公知的方法，合适的赋形剂可以配合特定的组合物和施用路径。
在一些实施方案中，除了别的之外，该组合物可以包含下面的任何一种稀释剂，例如乳糖，蔗糖，磷酸二钙等；分解质，例如淀粉或其衍生物；润滑剂，例如硬脂酸镁等；和粘合剂，例如淀粉，阿拉伯树胶，聚乙烯吡咯烷酮，明胶，纤维素及其衍生物。
如果需要，将进行施用的组合物也可以包含少量的无毒辅且物质，例如湿润剂或乳化剂，pH缓冲剂，例如乙酸钠，失水山梨山梨糖醇单月桂酸酯，或油酸合三乙醇胺。
制备这种剂型的方法对于本领域的熟练技术人员是公知的或显而易见的；例如，参考前述的Remington’s Pharmaceutical Sciences和类似出版物。该将要施用的组合物在任何情况下可以包含药物学有效量的药物前体和/或活性化合物(多种)，当按照本发明的教导施用时，以用于减轻被治疗的状况。
通常，本发明的化合物以药物学有效量施用，即，其剂量足够完成治疗，这取决于被治疗的个体和状况而有所不同。仅作为举例，药物每天的有效治疗剂量可以从每天0.1到100mg/kg身体重量。许多状况可以对总剂量在每天大约1到大约30mg/kg身体重量之间的的施用作出反应，或者对于70kg的人每天大约70mg到大约2100mg之间。也可以以其它的剂量施用而不超出本发明的范围。
本发明的输送装置10使生物活性剂和诊断剂能够输送到被试者体内的血管化组织中。以持续、长期的方法输送活性剂的能力可以极大地增强化合物的功效，所述化合物例如抗菌药，抗真菌剂，抗病毒剂，抗增生药，免疫抑制剂，维生素，止痛剂，激素等。
通常，根据本发明的活性化合物的施用能够持续释放几小时(例如，2小时，12小时，或24小时到48小时或更长)，到几天(例如，2到5天或更长)，到几个月或几年。一般，输送能够持续的时间从大约1个月到大约12个月或更长时间。该活性化合物可以对个体施用一段时间，例如从大约2小时到大约72小时，从大约4小时到大约36小时，从大约12小时到大约24小时，从大约2天到大约30天，从大约5天到大约20天，从大约7天或更长时间，从大约10天或更长时间，从大约100天或更长时间，从大约1星期到大约4星期，从大约1个月到大约24个月，从大约2个月到大约12个月，从大约3个月到大约9个月，从大约1个月或更长时间，从大约2个月或更长时间，从大约6个月或更长时间；或其它时间范围，如果需要，包括在这些范围内的增量范围。
细胞毒性和免疫抑制药剂可以构成另外种类的药剂，对于这类药剂本发明的输送装置10可以是有用的。这些药剂通常用于治疗过度增生疾病，例如牛皮癣，以及用于免疫疾病，例如大疱性皮肤病和白细胞破碎性血管炎。这些化合物的例子包括但不限定于抗代谢物，例如氨甲蝶呤，咪唑硫嘌呤，氟尿嘧啶，羟基脲，6-thioquanine，雷酚酸酯，苯丁酸氮芥，vinicristine，长春花碱和更生霉素。其它的例子包括烷化剂，例如环磷酰胺，盐酸氮芥，亚硝基脲氮芥，紫杉醇，他克莫司和长春花碱是有用生物药剂的另外例子，同样还有氨苯砜和磺胺柳吡啶。Ascomycins，例如环孢菌素，FK506(他克莫司)，和瑞帕霉素(例如美国专利No.5,912,253)，这些化合物的类似物是尤其有利的(例如，Mollinson等人的Current Pharm.Design4(5)367-380(1998)；美国专利No.5,612,350；5,599,927；5,604,294；5,990,131；5,561,140；5,859,031；5,925,649；5,994,299；6,004,973和5,508,397)。环孢菌素包括环孢菌素A，B，C，D，G和M，参考美国专利No.6,007,840和6,004,973。本发明的另一方面包括taxane-和taxoid抗癌组合物，其尤其用于抑制癌细胞生长。
输送装置10可以用于治疗例如红斑狼疮(盘状和系统性)，皮肤皮肌炎，迟发性皮肤卟啉症，和多形态光疹这样的状况。用于治疗这些状况的药剂例如奎宁，氯奎，羟氯喹，和奎纳克林。
本发明的输送装置10可以用于抗感染药物的经皮输送。例如，抗菌剂，抗真菌剂和抗病毒剂可以与输送装置10一起使用。抗菌剂可以用于治疗例如痤疮，皮肤感染等。抗真菌剂可以用于治疗体癣，脚癣，甲癣，念珠菌病，花斑癣等。抗真菌剂的例子包括但不限定于吡咯抗真菌剂，例如伊曲康唑，myconazole和氟康唑。抗病毒剂的例子包括但不限定于阿昔洛韦，法昔洛韦，和伐昔洛韦。这些药剂可以用于治疗病毒性疾病，例如疱疹。
本发明的输送装置10适用的生物活性剂的另一个例子是抗组胺剂。这些药剂用于治疗例如荨麻疹引起的瘙痒症，特应性皮炎，接触性皮炎，牛皮癣，和许多其它疾病。这些试剂的例子包括，例如特非那定，阿司咪唑，lorotadine，西替利嗪，阿伐司丁，泰美拉斯，甲腈咪胺，雷尼替丁，法莫替丁，尼扎替丁等。三环抗抑郁剂也可以使用本发明的输送装置10输送。
减痛剂和局部麻醉剂构成另一类化合物，本发明的输送装置10可以增强该化合物的治疗。利多卡因，bupibacaine，奴夫卡因，普鲁卡因，丁卡因，苯卡因，可卡因，和鸦片制剂属于这些化合物，其可以和本发明的输送装置10一起使用。
在一个实施方案中，活性剂制剂包括强心药物，包括但不限定于血管生成因子，生长因子，钙通道阻断剂，抗高血压药，收缩剂，抗动脉粥样硬化剂，抗凝剂，β阻断剂，抗心率失常药，抗炎剂，拟交感神经药，磷酸二酯酶抑制剂，利尿剂，血管扩张剂，溶栓剂，强心苷，抗生素，抗病毒剂，抗真菌剂，原虫抑制剂，抗肿瘤药，和类固醇。
术语“抗心率失常药”或“抗心率失常”表示用于治疗心脏中电脉冲的速度、节律或传导失常的任何药剂。术语“血管生成剂”(或“血管生成因子”)意味着促进新血管生长的任何化合物。血管生成因子包括但不限定于成纤维细胞生长因子，例如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，和酸性成纤维细胞生长因子，例如FGF-1，FGF-2，FGF-3，FGF-4，重组人体FGF(美国专利No.5,604,293)；血管内皮细胞生长因子(VEGF)，包括但不限定于VEGF-1，VEGF-2，VEGF-D(美国专利No.6,235,713)；转化生长因子α；转化生长因子β；血小板衍生生长因子；内皮促有丝分裂生长因子；血小板活化因子；肿瘤坏死因子α；血管生成素；前列腺素，包括但不限定于PGE1，PGE2；胎盘生长因子；GCSF(粒细胞集落刺激因子)；HGF(肝细胞生长因子)；IL-8；血管通透因子；表皮生长因子；P物质；缓激肽；血管生成素；血管紧张肽II；增殖素；胰岛素样生长因子-1；烟酰胺；氧化氮合酶的刺激物；雌激素，包括但不限定于雌二醇(E2)，雌三醇(E3)和17-β雌二醇等。血管生成因子进一步包括上述任一种血管生成因子的功能类似物和衍生物。衍生物包括具有不同于天然或野生型的氨基酸序列的多肽血管生成因子，包括保守的氨基酸差异(例如，丝氨酸/苏氨酸，天冬酰胺/谷氨酰胺，丙氨酸/缬氨酸，亮氨酸/异亮氨酸，苯丙氨酸/色氨酸，赖氨酸/精氨酸，天冬氨酸/谷氨酸替代)；截短；插入；缺失等，其基本不会产生负面影响，并且可以增加血管生成因子的血管生成特性。血管生成因子包括由聚乙二醇修饰，酰化，乙酰化，糖基化等修的因子。血管生成因子可以是编码多肽血管生成因子的多核苷酸。这种多核苷酸可以是裸多核苷酸或者可以包含在载体中，例如病毒载体系统，例如腺病毒，腺伴随病毒或慢病毒系统。
当与本发明的输送装置10一起使用时，抗生素属于有用的生物活性剂，尤其是那些作用于侵入细菌，例如志贺氏菌属，沙门氏菌属，和耶尔森氏菌属的细菌。这些化合物包括，例如诺氟沙星，环丙沙星，甲氧苄胺嘧啶，sulfamethyloxazole等。
抗肿瘤药也可以由本发明的输送装置10输送。这些包括，例如顺氯氨铂，氨甲蝶呤，紫杉醇，氟尿嘧啶，巯基嘌呤，donorubincin，博来霉素等。
输送装置10也可以用于穿过血脑屏障而输送生物活性和诊断药剂。这些药剂可以用于治疗缺血症(例如使用抗细胞凋亡药剂)，和用于输送神经递质和其它用于治疗各种状况的药剂，例如精神分裂症，帕金森氏病，疼痛(例如吗啡，鸦片制剂)。5-羟色胺受体拮抗剂用于治疗例如偏头痛和焦虑症等状况。
输送装置10也可以通过持续或受控输送和/或释放来输送生物活性剂，并能够引起或促进被试者过饱的感觉。通常，为了引起过饱，活性剂选自养分和药物制剂。养分通常从食物，氨基酸，肽，蛋白质，脂类，碳水化合物，维生素和矿物质中选择。
合适的蛋白质来源包括但不限于牛奶，大豆，米，肉(例如动物)，蔬菜(例如甜菜，豌豆，马铃薯)，蛋(卵清蛋白)，明胶，和鱼。合适的完整蛋白质包括但不限于基于大豆，基于牛奶，酪蛋白，乳清蛋白，米蛋白，牛肉胶原，豌豆蛋白、马铃薯蛋白及上述的混合物。合适的蛋白质水解产物也包括但不限于大豆蛋白水解产物，酪蛋白水解产物，乳清蛋白水解产物，米蛋白水解产物，马铃薯蛋白水解产物，鱼蛋白水解产物，卵清蛋白水解产物，明胶蛋白水解产物，动物和蔬菜蛋白水解产物的组合，及上述的混合物。水解蛋白质(蛋白质水解产物)是水解或分解成较短肽片段和氨基酸的蛋白质。
有益的蛋白质包括充分水解的蛋白质水解产物，其通过酸或酶处理动物和蔬菜蛋白质而产生，例如酪蛋白水解产物，乳清水解产物，酪蛋白/乳清水解产物，大豆水解产物，及其混合物。“充分水解的”蛋白质水解产物意味着完整蛋白质水解成肽片段，由此多数肽片段具有小于1000道尔顿的分子量。更优选地，至少约75％(优选至少约95％)的肽片段具有小于1000道尔顿的分子量。
氨基酸可以是天冬氨酸，丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，半胱氨酸，甘氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸，缬氨酸中的一种或多种。优选的氨基酸是L-苯丙氨酸，L-色氨酸，L-酪氨酸，L-胱氨酸，L-牛磺酸，L-蛋氨酸，L-精氨酸，L-肉碱。更优选的氨基酸是L-苯丙氨酸和L-色氨酸。
合适的食物，氨基酸，肽，蛋白质，脂类，碳水化合物，维生素和矿物质可以广泛变化，且对于制造儿科制剂领域中的熟练技术人员来说是公知的。用于本发明的碳水化合物包括单、双和多糖。优选的糖类包括，例如葡萄糖，果糖，甘露糖，半乳糖，蔗糖，麦芽糖，乳糖，麦芽糖糊精和葡萄糖聚合物。优选地，碳水化合物是麦芽糖。因此合适的碳水化合物可以包括但不限于水解的，完整的，天然的和/或化学修饰的淀粉，其来源于蜡状或非蜡状的玉米，木薯，米或马铃薯；和糖。
合适的维生素包括但不限于维生素A，E，C，D，K，复合维生素B，泛酸，维生素B1，尼克酸，尼克酰胺，维生素B2，铁和生物素。矿物质包括但不限于钙，铬，磷，钠，氯化物，镁，锰，铁，铜，锌，硒和碘。也可以使用盐类。合适的盐类包括但不限于钠，钾，镁，和钙。
合适的脂类包括但不限于椰子油，大豆油，玉米油，橄榄油，红花油，高油量红花油，MCT油(中链甘油三酯)，向日葵油，高油量向日葵油，棕榈油，棕榈油精，cancla oil，花生四烯酸和二十碳六烯酸的脂类来源，及其混合物。花生四烯酸和二十碳六烯酸的脂类来源包括但不限于海产油，卵黄油，真菌油。
取决于期望的结果，活性剂可以包括活性脂；血清素，血清素激动剂，或血清素重吸收抑制剂；肽YY或肽YY功能类似物；降钙素基因相关肽(CGRP)或CGRP功能类似物；肾上腺素能激动剂；阿片样物质激动剂，上述任一之间的组合；或血清素受体，肽YY受体，CGRP受体的拮抗剂，肾上腺素受体和/或阿片样物质受体；和/或胰高血糖素样肽1(GLP1)。
优选地，为了引起被试者过饱的感觉，活性剂选自下组中的一种或多种活性脂；血清素，血清素激动剂，或血清素重吸收抑制剂；肽YY或肽YY功能类似物；GLP1肽和GLP1类似物，降钙素基因相关肽或功能类似物；CGRP或CGRP功能类似物；肾上腺素能激动剂；阿片样物质激动剂；或上述任一之间的组合，其以在一定条件下以一定量输送，由此激活胆碱能肠驱走(intestino-fugal)通道，至少一个椎前神经节通道，肾上腺素能传出神经通道，含5-羟色胺能中间神经元和/或阿片样物质中间神经元。血清素，或者5羟色胺(5-HT)优选使用0.005-0.75mg/kg身体质量。血清素重吸收抑制剂包括Prozac或Zoloft。
血清素受体拮抗剂包括5-HT3，5-HT1P，5-HT1A，5-HT2，和/或5-HT4受体的拮抗剂。例子包括奥丹西隆或格雷西隆，5HT3受体拮抗剂(优选剂量范围为0.04-5mg/kg)，deramiclane，或阿洛斯琼。5-HT4受体拮抗剂优选使用0.05-500皮摩尔/kg的剂量。
肽YY(PYY)和其功能类似物优选以0.5-500皮摩尔/kg的剂量输送。PYY功能类似物包括PYY(22-36)，BIM-43004(Liu，C D等人，J.Surg.Res.59(1)80-84)，BIM-43073D，BIM-43004C(Litvak，D.A等人，Dig.Dis.Sci.44(3)643-48)。其它的例子也可以在本领域中获知(例如美国专利No.5,604,203)。PYY受体拮抗剂优选包括Y4/PP1，Y5或Y5JPP2/Y2的拮抗剂，最优选为Y1或Y2(例如美国专利No.5,912,227)。其它的例子包括BIBP3226，CGP71683A(King，PJ等人，J.Neurochem.73(2)641-46)。
肾上腺素能激动剂包括去甲肾上腺素。肾上腺素能或肾上腺素受体拮抗剂包括β肾上腺素受体拮抗剂，其包括心得安和氨酰心安。它们优选使用0.05-2mg/kg的剂量。
阿片样物质激动剂包括δ作用阿片样物质激动剂(优选剂量范围是0.05-50mg/kg，最优选为0.05-25mg/kg)；κ作用阿片样物质激动剂(优选剂量范围是0.005-100微克/kg)；μ作用阿片样物质激动剂(优选剂量范围是0.05-25μg/kg)；和ε作用激动剂。
阿片样物质受体拮抗剂包括μ作用阿片样物质拮抗剂(优选使用剂量范围为0.05-5微克/kg)；κ阿片样物质受体拮抗剂(优选使用剂量为0.05-30mg/kg)；δ阿片样物质受体拮抗剂(优选使用剂量为0.05-200微克/kg)；和ε阿片样物质受体拮抗剂。有用的阿片样物质受体拮抗剂包括纳洛酮，环丙甲羟二羟吗啡酮，methylnaltrexone，纳美芬，H2186，H3116，或非多托嗪，即(+)-1-1[3，4，5-三甲氧基)苄氧基甲基]-1-苯基-N，N-二甲基丙胺。其它有用的阿片样物质受体拮抗剂是公知的(例如美国专利No.4,987,136).
在一个实施方案中，活性剂是一种或多种活性脂。在这里使用时，“活性脂”包含消化的或基本消化的分子，其具有基本与脂肪消化的水解终产物类似的结构和功能。水解终产物的例子是分子，例如甘油二酯，甘油单酯，甘油，和最优选为游离脂肪酸和其盐。
在优选实施方案中，活性剂是包括饱和或不饱和脂肪酸的活性脂。本发明预期的脂肪酸包括具有4到24个碳原子的脂肪酸。
打算用于实施本发明的脂肪酸的例子包括caprolic酸，caprulic酸，癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，油酸，棕榈酸，硬脂酸，棕榈油酸，亚油酸，亚麻酸，反式十六烷酸；反油酸，columbinic酸，花生酸，山萮酸，二十碳烯酸，芥酸，bressidic酸，鲸蜡烯酸，神经酸，Nead酸，花生四烯酸，二十碳五烯酸，鱼酸，二十二碳六烯酸等。在优选实施方案中，活性脂包括油酸，十二烷酸和甘油单油酸脂中的一种或多种。
以水解脂肪的药物可接受盐形式存在的活性脂也是优选的，包括脂肪酸盐。钠或钾盐是优选的，但是也可以使用其它药物可接受的阳离子形成的盐。可用的例子包括钠或钾的caprolate，caprulate，癸酸盐，月桂酸盐，肉豆蔻酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，棕榈油酸盐，亚油酸盐，亚麻酸盐，反式十六烷酸盐；反油酸盐，columbinic酸盐，花生酸盐，山萮酸盐，二十碳烯酸盐，芥酸盐，bressidic酸盐，鲸蜡烯酸盐，神经酸盐，花生四烯酸盐，二十碳五烯酸盐，鱼酸盐，二十二碳六烯酸盐等。在优选实施方案中，活性脂包括油酸盐和/或十二烷酸盐。十二烷酸钠或十二烷基硫酸钠也是优选的活性成分。
本发明的输送装置也用于将诊断性成像剂和造影剂输送到或穿过组织上皮和/或内皮的一层或多层。诊断剂的例子包括带有放射性标记的物质，例如99mTc葡庚糖酸盐，或用于磁共振成像(MRI)过程的物质，例如掺杂钆的螯合剂(例如Gd-DTPA)。其它诊断剂的例子包括编码蛋白质的标记基因，当其在细胞中表达时很容易检测(包括但不限于β-半乳糖苷酶，绿色荧光蛋白，虫萤光素酶等)。可以使用各种标记，例如放射性核素，荧光色素，酶，酶底物，酶辅因子，酶抑制剂，配体(尤其是半抗原)等。
小有机分子治疗药剂可以按照这里的描述穿过上皮或内皮组织有利地输送。例如，通过与这里描述的输送装置结合，可以有利于高电荷药剂的输送，例如左旋多巴(L-3，4-二羟基-苯丙氨酸；L-DOPA)。也可以考虑类肽(peptoid)和肽模拟物(peptidominmetic)药剂(例如，Langston(1997)DDT2255；Giannis等人，(1997)Advances Drug Res.291)。同时，本发明有利于水溶液中溶解性很小的小有机分子的输送，例如血清和含水盐。因此治疗功效被其低溶解性限制的化合物可以根据本发明以更大的剂量施用，且由于细胞更高的吸收水平而起到更好的疗效。
本发明的装置和方法尤其适合将大量的大分子传递到或穿过上皮或内皮组织的一层或多层，所述大分子包括但不限于蛋白质，核酸，多糖，及其类似物。示例性的核酸包括由DNA和RNA形成的寡核苷酸和多核苷酸，及其类似物，其具有选择的序列以用于与互补目标(例如单或双链目标的反义序列)杂交，或者用于表达核酸转录物或由序列编码的蛋白质。这些分子可以用于各种治疗方式，例如包括酶置换治疗，基因治疗，和反义(antisense)治疗。
另一种可以穿过上皮或内皮组织的一层或多层的大分子例如为蛋白质，尤其是酶。治疗性蛋白质包括但不限于置换酶。治疗性酶包括但不限于alglucerase，用于治疗溶酶体葡糖脑苷脂酶缺乏(高歇氏病)，α-L-艾杜糖醛酸酶(iduronidase)，用于治疗粘多糖贮积病I型，α-N-乙酰氨基葡糖酶，用于治疗桑菲利普综合症B，脂肪酶，用于治疗胰机能不全，腺苷脱氨酶，用于治疗恶性复合免疫缺陷综合征，和丙糖磷酸异构酶，用于治疗丙糖磷酸异构酶缺乏引起的神经肌肉功能异常。在另一实施方案中，本发明用于向细胞溶胶输送特异免疫反应性的抗体和抗体片段，以干扰有害生物过程，例如细菌引起的感染。
将要用这里描述的方法输送的肽包括但不限于效应器多肽，受体片段等。例如具有磷酸化位点的肽，该位点用于蛋白质传递细胞内信号。这种蛋白质的例子包括但不限于蛋白激酶C，RAF-1，p21Ras，NF-κB，C-JUN，和膜受体的细胞质尾部，例如IL-4受体，CD28，CTLA-4，V7和MHC I类和II类抗原。
除了上述的成分，本发明的治疗组合物通常可以包含多种药物接受的添加剂和药物接受的载体或基体(base)，其是这些物质的扩散所必需的。所述添加剂包括但不限于pH调节剂，例如精氨酸，氢氧化钠，甘氨酸，盐酸，柠檬酸等，以苯甲醇为代表的局部麻醉剂，等渗剂，例如氯化钠，甘露醇，山梨糖醇等，吸附抑制剂，例如Tween 80等，增溶剂，例如环糊精及其衍生物，稳定剂，例如血清清蛋白等，和还原剂，例如谷胱甘肽等等。
由于多种蛋白水解酶存在于施用环境，因此一些情况下蛋白酶抑制剂可以有利地包含到本发明的组合物中，以排除生理活性肽或蛋白质的降解，由此保证更加增强的生物利用率。上述的蛋白酶抑制剂包括但不限于gabaxatemesylate，α1抗胰蛋白酶，抑酶肽，leupepsin，α2巨球蛋白，胃酶抑制剂，卵清或大豆胰蛋白酶抑制剂。这些抑制剂可以单独或组合应用。蛋白酶抑制剂可以包含在亲水聚合物中，覆盖在将要接触组织的型剂的表面，或包含在表面的表层。
本发明的治疗组合物可以进一步补充吸收助催化剂，其有助于生理活性肽或蛋白质的吸收和扩散。该吸收助催化剂可以是任何药物接受的助催化剂。因此，这里可以提到水杨酸钠和水杨酸衍生物(乙酰水杨酸盐，胆碱水杨酸盐，水杨酰胺等)，氨基酸及其盐(例如，一氨基羧酸，例如甘氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，羟脯氨酸等，羟基氨基酸，例如丝氨酸等，酸性氨基酸，例如天冬氨酸，谷氨酸等，碱性氨基酸，例如赖氨酸等，包含它们的碱金属和碱土金属盐)，N-乙酰氨基酸(N-乙酰丙氨酸，N-乙酰苯丙氨酸，N-乙酰丝氨酸，N-乙酰甘氨酸，N-乙酰赖氨酸，N-乙酰谷氨酸，N-乙酰脯氨酸，N-乙酰羟脯氨酸等)和它们的盐(碱金属和碱土金属盐)，通常作为乳化剂使用的物质(例如油烯基磷酸钠，月桂基磷酸钠，月桂基硫酸钠，肉豆蔻基硫酸钠，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯烷基酯等)，己酸，乳酸，苹果酸和柠檬酸及其碱金属盐，吡咯烷酮羧酸，烷基吡咯烷酮羧酸酯，N-烷基吡咯烷酮，脯氨酸酰基酯等等。尽管吸收促进的机制可以随着不同的吸收助催化剂而变化，用于长期施用的合适助催化剂可以根据生理活性肽或蛋白质和其它成分的每一种组合进行选择。上述的添加剂可以分散在药物接受的基体和载体中。
用于本发明治疗组合物的基体可以是能够分散肽和所述添加剂的亲水化合物。这种亲水化合物的分子量优选但不限于不小于1000，更优选不小于10000，甚至更优选不小于100000。该化合物可以是药物接受的物质和一般可以包括但不限于下述化合物。因此，聚羧酸或它们的盐或羧酸酐(例如马来酸酐)与其它单体(例如(甲基)丙烯酸甲基脂，丙烯酸等)的共聚物，亲水乙烯基聚合物，例如聚乙酸乙烯酯，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮等，纤维素衍生物，例如羟甲基纤维素，羟丙基纤维素等，和天然聚合物，例如脱乙酸壳多糖，胶原，藻酸钠，明胶，透明质酸等，及其无毒金属盐。而且，也可以提到合成脂肪酸酯，例如聚甘油脂肪酸酯，蔗糖脂肪酸酯等。
这些亲水聚合物可以单独或组合使用，且部分结晶，离子键合，交联等可以赋予其必要的结构完整性。这些亲水化合物中的任何一种可以塑制成膜形并应用于组织。
当基体用于本发明时，可生物降解合成聚合物可以作为包含活性剂的分散基体使用。该可生物降解聚合物一般可以包括但不限于聚乳酸，聚(乳酸-乙二醇酸)共聚物，多羟基丁酸，聚(羟基丁酸-乙二醇酸)共聚物，及其混合物。这些可生物降解聚合物可以塑制成膜或片剂，以用于血管组织。
对于肽，生理可接受的肽在这种型剂基体中以本身已知的方式分散。活性肽从这种型剂的释放可以通过所述可生物降解聚合物或相关的水通道制剂的扩散，分解实现。进一步可能的机制是当这种可生物降解聚合物的玻璃化转变温度接近或低于体温时，应用到活体的可生物降解聚合物变软，从而导致生理活性肽以加速的扩散速度释放。进一步的吸收促进可以通过可生物降解聚合物和胞苷核苷酸衍生物的独创组合而得到保证。
本发明的药物组合物可以包含亲水的低分子量化合物。这种亲水的低分子量化合物可以提供连续的通道，通过该通道水溶性的生理活性肽或蛋白质可以通过基体扩散到其被吸收的身体表面。该通道可以是显微镜下可见的或肉眼可见的，也就是说，整个型剂可以作为通道。
该亲水的低分子量化合物可以是任何化合物，这些化合物从组织或施用空气中吸收水分并溶解水溶性的活性肽。所述亲水的低分子量化合物的分子量一般但非限定地不大于于10000，优选不大于3000。因此，作为多元醇化合物，可以提到寡糖，双糖和单糖，例如蔗糖，甘露醇，乳糖，L-阿拉伯醣，D-赤藓糖，D-核糖，D-木糖，D-甘露糖，D-半乳糖，乳果糖，纤维二糖，gentibiose等，可以被提到。作为其它多元醇化合物，可以提到甘油和聚乙二醇(平均分子量200-3000)。所述亲水的低分子量化合物的其它例子包括N-甲基吡咯烷酮，醇(例如寡乙烯醇，乙醇，1，2-亚乙基二醇，丙二醇等)。这些亲水的低分子量化合物单独或组合使用。
上述的亲水聚合物，可生物降解聚合物，亲水的低分子量化合物，吸收助催化剂，蛋白酶抑制剂和添加剂优选根据活性肽的氨基酸组成，其空间结构和/或其它因素选择。
本发明组合物中的生理肽或蛋白质的数量一般为能提供有效量的肽或蛋白质以产生生理活性的量，其中所述生理活性是肽或蛋白质施用的目的。
包含在本发明治疗组合物中的生理活性肽或蛋白质的数量可以根据特殊物质的活性和它的有效治疗剂量来选择，但是要考虑到任何活性物质的生物利用率永远不可能是100％，也就是说活性肽的施用剂量没有完全被吸收，优选包含稍大于所需剂量的剂量。
活性剂产生性细胞在可替代的可植入活性剂输送系统中，该系统包括(a)输送装置10，其包括载体和产生至少一种治疗剂的真核细胞。任选地，输送装置10可以包括可操作地偶联到输送装置10的刺激单元，以用于刺激治疗剂从输送装置10释放。在另一实施方案中，输送装置10进一步包括传感单元，以用于监视病人的至少一个生理特性，该输送系统植入到病人体内并且与刺激单元通信，以刺激治疗剂从输送装置10释放。载体可以选自支架，血管移植物，支架移植物，合成的补片，输注套筒和导管。
真核细胞可以位于聚合物组合物中。该可植入系统也可以包括能够脱水和再水化的聚合物组合物。在一个实施方案中，该聚合物组合物可以选自纤维蛋白，胶原，藻酸盐，聚乳酸，聚乙二醇酸，纤维素，透明质酸，聚氨基甲酸酯，聚硅氧烷，聚碳酸酯，及它们的混合物和共聚物。在一个实施方案中，真核细胞选自内皮细胞，成纤维细胞，和它们的混合物。通常，这些细胞可以是自体的，但并非一定是自体的。优选地，这些细胞是基因工程改造的。通常，该输送装置进一步包括细胞位于其中的容器载体。
适合用于本发明的细胞包括各种真核细胞，所述细胞产生治疗剂或可以进行基因工程改造以产生治疗剂。理想地，这种细胞也能够分泌这些药剂，尤其当使用刺激时，例如电和/或其它刺激。
用于本发明的合适细胞一般包括间充质细胞或中胚层细胞，包括但不限于内皮细胞和成纤维细胞，不管它们是自体的或异源的，基因工程改造的或非基因工程改造的。也可以使用这些细胞的混合物。
合适的细胞也包括先祖细胞，例如干细胞和其它多能细胞。
内皮细胞和成纤维细胞是优选的，因为它们已显示合适用于离体的基因转移。离体的基因转移(在这里也称为离体的基因治疗)是一种处理过程，按照该处理过程，使用公知技术将细胞从身体移出，进行基因处理，通常将核酸转导或转染到体外的细胞中，然后细胞返回身体用于治疗目的。这与体内基因治疗形成对照，在体内基因治疗中，基因转移载体被施用于病人，导致基因转移到完整病人的细胞和组织中。离体的技术对于本领域的技术人员来说是公知的。
离体的基因治疗是一种有效的方法，因为将要用于该过程中的靶细胞可以按照需要来处理，以优化基因转移效果，由此优化整个过程的效果。然而，离体的方法仅仅可以用于那些可以容易地从身体回收、离体培养和然后返回身体的细胞类型。这种细胞包括血细胞和骨髓细胞，肝细胞，皮肤成纤维细胞，肌肉成肌细胞，和血管内皮细胞。因此，可以有效地被逆转录病毒载体在体内感染的内皮细胞和成纤维细胞尤其优选地用于本发明。
自体内皮细胞也许是特别理想的。血管内皮细胞已从病人移出并用逆转录病毒载体进行离体的转导，该载体设计为表达作为报道基因的β半乳糖苷酶，其在Nabel等人的Science，244，1342-1344(1989)中公开。这种基因工程改造的细胞可以重新返回病人。
在本发明的一个实施方案中，内皮细胞从病人获得并在细胞培养下生长。在细胞培养的增殖期间，它们感染了基因工程改造的逆转录病毒，该病毒结合基因，以使药物局部输送到内皮细胞的染色体上。这可以实现，例如根据美国专利No.5,674,722的教导。为了治疗冠心病(CAD)，候选基因包括例如编码组织纤溶酶原激活物的基因和编码C蛋白的基因。
如果它们可以改进从而分泌所需的药剂，有许多不同的方法可以用于将核酸输送到真核细胞。这些对于本领域的技术人员来说是公知的。所需的核酸可以插入到合适的输送载体中，例如表达质粒，粘粒，YAC载体等。有许多活的或失活的病毒也可以使用，包括重组病毒。逆转录病毒可以进行基因工程改造以输送多种基因中的任何一种。腺病毒已经用于各种实验，以输送能够在细胞中指导和表达蛋白的核酸。
可以起到核酸功能用于结合到细胞中的示例性核酸包括但不限于可操作地编码蛋白质，多肽或肽的核酸，以向细胞输送治疗作用。该核酸可以包括完整基因或部分基因。示例性的基因包括但不限于氧化氮合酶(一种公知的用于松弛血管和防止血块形成的蛋白质)，和前列腺素H合酶(用于恢复血小板聚集和内皮受伤后引起的血管收缩的内生抑制剂)和胰岛素产生性基因。
有许多病症可以用本发明的系统和装置治疗。这些病症的例子包括但不限于糖尿病和胰岛素相关疾病(以胰岛细胞为目标)，与心肌梗死或动脉瘤相关的损伤(分别以成纤维细胞生长因子或转化生长因子和蛋白酶为目标)，动脉粥状硬化(以高密度脂蛋白为目标)，和凝固性过高的状态(以组织纤溶酶原激活物为目标)。
病毒输送的核酸基因序列，包括编码蛋白，多肽或肽的核酸，可以从多种来源获得，包括GenBank(Los Alamos National Laboratories，Los Alamos，N.Mex.)，EMBL数据库(Heidelberg，德国)和威斯康星大学生物技术中心(Madison，Wis.)，出版的杂志，专利和专利出版物。所有这些来源对于本领域的普通技术人员来说是易获得的。当基因序列已知时，该基因序列可以从包含核酸片段(通常为DNA)的细胞获得。该核酸可以通过限制性内切核酸酶消化和基因片段分离获得，或者通过聚合酶链反应(PCR)使用寡核苷酸作为引物而获得，该聚合酶链反应用于扩增表达感兴趣基因的细胞的mRNA的cDNA拷贝，或用于扩增可商业获得的基因表达库中的基因的cDNA拷贝。寡核苷酸或较短的DNA片段可以用公知的核酸合成技术制造和从传统寡核苷酸的商业供应者获得，所述商业供应者例如Amitof Biotech Inc(Boston，Uass.等)。本领域的熟练技术人员将认识到存在多种可获得的商业试剂盒，以从mRNA获得cDNA(来源包括但不限于Stratagene，La Jolla，Calif.和Invitrogen，SanDiego，Calif.)。类似地，存在多种本领域熟练技术人员可以获得的商业基因表达文库，包括可从Stratagene公司等获得的文库。通常用于克隆、聚合酶链反应和载体装配(vector assembly)的方法从Sambrook等人获得(Mdeculan CloningA Laboratory Manual，1989 Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold SpringHarbor，N.Y)和Innis等人(PCR Strategies，1995，Academic Press，New York，N.Y)获得。
在进一步的实施方案中，本发明提供了一种可植入人造生物活性分泌系统，用于提供活体宿主的生理活性的功能所必需的生理分泌物。该系统首先包括外壳，该外壳具有带有向外开口的入口和带有向外开口的出口。该外壳至少可以部分植入到宿主中，由此入口和出口的开口可以放置到与宿主的组织液液体连通，且组织液可以容纳到外壳中，并且之后从外壳中分配。腔可以布置在外壳中的入口和出口之间并与它们液体连通，并可以包含多个生理活性的、自动作用的、活体分泌细胞，以用于产生生理分泌物。
在进一步的实施方案中，布置在外壳中的是周期性操作的泵装置，以用于通过入口从宿主抽取初始组织液，使其接触腔中的生理活性细胞，以加速和调节生理分泌物，以用于通过出口分配产生的带有生理分泌物的组织液，并进入宿主。最后，入口和出口过滤系统可操作地连接入口和出口的向外开口，该过滤系统可以具有开口，其开口的尺寸用于阻止免疫系统细胞、免疫球蛋白和宿主的补体系统成分通过。
将要抽取以与活体分泌细胞接触的组织液通常可以反映特定的生理分泌物的痞主要求。因此，例如在治疗糖尿病中，由于已知腹膜液反映血液葡萄糖水平，因此可以抽吸腹膜液，由此腹膜液接触分泌细胞，该分泌细胞为胰腺β细胞，其产生胰岛素，以用于腹膜液吸收和返回调节该葡萄糖水平的途径。分泌细胞优选用可渗透介质封装，细胞养分和细胞代谢废物可以通过该介质，同样生理分泌物可以通过该介质，但是免疫系统细胞不可以通过该介质，这种细胞极少能穿过入口过滤器。封装增加了细胞的加载密度和它们与流体的相互作用表面。取决于特定的应用，分泌细胞的寿命很多时候可以达到大约2年，之后需要引入替换细胞。
泵装置，优选包括多个顺序布置的、蠕动样激活和失活的、经过弹性处理的泵管，以用于通过该装置在其中蠕动样移动初始组织液和带有生理分泌物的组织液。蠕动样泵可以通过放置在外壳中和植入的程序控制器，和/或通过位于病人外部并靠近植入外壳的程序控制器而电磁实现。在任一种构型中，动力可以通过泵管间歇地应用于组织液的重复蠕动运动和由此移动接触位于外壳中的活体分泌细胞组织液将反映是否需要分泌细胞提供的特殊分泌物(例如，用于胰岛素分泌细胞的葡萄糖水平)，由此分泌细胞将自然地响应传达的需要和自动产生一定量分泌物，这些分泌物特定地满足由分泌细胞感觉的需要。当组织液接触分泌细胞时收集该分泌物，之后被输送到宿主。最后，当组织液指示较少需要分泌物时(例如，在此期间所需活性的分泌已经完成)，因为组织液继续与其接触，分泌细胞感觉到这种减少的需求，所以分泌活动自然地停止。
显而易见，这里定义的可植入人造生物活性分泌系统可以通过使用活体分泌细胞显著地重复自然的代谢功能，这通过应用活体分泌细胞同时作为传感器和生理平衡的提供者而实现。相对于定量和定时的分泌物注射或其它类型的引入，这种活体细胞的应用可以消除外部的猜测，因为真实的细胞作出需求的自然决定，然后自然产生和自然释放精确需要量的分泌产物。
在示例性的实施方案中，本发明可以为I型糖尿病病人体内的葡萄糖代谢提供生理有益的胰岛素的按需输送。尤其是，该系统可以在人造胰脏的能力下起作用，并可以植入到腹膜腔中的部位，从而腹膜液可以进入该装置。该装置可以位于腹膜腔中。在任何输送装置失败或功能失效的情况下，该放置允许相对容易、快速和完全回收。
植入通常可以在局部麻醉的情况下执行。应当注意，腹膜液是为了确定胰岛素需要而作出的选择，因为葡萄糖浓度在腹膜液中的变化与在血液中的变化同向、同量并且有相对同样的时间因素。胰岛素分泌细胞可以作为β细胞或作为上述的组织而存在。
在优选的实施方案中，总量至少约为1,000,000个细胞的细胞群包含在输送装置10中。通常，腹膜液的移动可以连续通过输送装置10，以接触胰岛素分泌细胞。这些分泌细胞自然地对腹膜液的葡萄糖水平作出反应，并且自然地将胰岛素分泌到腹膜液中，如由需要用于适当葡萄糖代谢的分泌细胞确定的。另外，氧和养分可以传给分泌细胞，而从分泌细胞产生的代谢废物进入腹膜液。分泌细胞的寿命当然取决于多种因素，包括合适的养分和氧的输送，废物的排出，和宿主要求的分泌程度。然而当细胞效力减小和停止时，这些装置可以相对容易地回收和用新的部件替换，然后该装置返回其植入部位。
从上面的描述中可以看出，通过提供活体分泌物产生性细胞，这里定义的分泌系统可以生物人造地仿效天然存在的分泌系统，以用于在因为这种活体真实性而自然确定的水平下感觉和产生分泌物。除了分泌物产生性细胞的这种植入，按照生理要求用于治疗或防止疾病的其它介质，包括药，药物，和/或酶，也可以同样由这里描述的系统施用，其中选择的介质置于该系统中。因此，尽管在这里已经详细描述了这些示例性的和目前优选的本发明实施方案，但应当理解本发明的精神可以由其它各种方式体现和应用，除了现有技术限定的范围之外，附加的权利要求意味着包括这种变化。
总之，已描述了使用本发明的精神而产生的许多益处。提供本发明的前述一个或多个实施方案是为了举例和说明。并不意味着详尽的描述或者将本发明限定到公开的准确形式。按照上述教导可以进行明显的修改或变化。选择和描述上述一个或多个实施方案是为了更好地说明本发明的原理和它的实际应用，由此允许本领域的普通技术人员在各种实施方案中更好地利用本发明，并可以进行适合特定预期用途的各种修改。本发明的范围希望由附加的权利要求限定。
权利要求
1.一种可植入活性剂输送装置，用于为被试者提供活性剂，该输送装置包括生物材料，该生物材料包含一定体积的活性剂，并具有前表面和后表面，其中生物材料的前表面适于保持在基本靠近被试者的血管组织；其中生物材料能够为被试者施用生物活性剂或提供代谢或免疫功能。
2.根据权利要求1所述的装置，其特征在于输送装置进一步包括系绳，该系绳用于植入之后锚定在植入部位或回收。
3.根据权利要求2所述的装置，其特征在于系绳适于保持生物材料于基本靠近血管组织。
4.根据权利要求3所述的装置，其特征在于系绳材料是生物可吸收的。
5.根据权利要求3所述的装置，其特征在于系绳能够作为一种在该装置中补充活性剂的装置。
6.根据权利要求3所述的装置，其特征在于该装置进一步包括不透射线的材料。
7.根据权利要求3所述的装置，其特征在于该装置适于将活性剂输送到腹膜。
8.根据权利要求3所述的装置，其特征在于该装置适于将活性剂输送到网膜。
9.根据权利要求7或8所述的装置，其特征在于该输送装置适于通过套管输送。
10.根据权利要求7或8所述的装置，其特征在于该输送装置是基本平的薄层。
全文摘要
本发明公开了将输送装置基本靠近血管组织放置的最小侵害性的方法和与该方法一起使用的装置。该输送装置可以是柔性生物构造，并带有柔性系绳装置。该输送装置可以靠近血管组织经皮插入，例如腹膜组织。当该输送装置已经插入时，系绳可以用于朝血管组织牵拉输送装置和将该装置固定到那里。通过使系绳拉紧并保持而维持输送装置的前表面和血管组织之间的接触。该输送装置可以用于实现活性剂的持续输送。
文档编号A61M37/00GK1788688SQ20041009974
公开日2006年6月21日 申请日期2004年12月15日 优先权日2003年12月15日
发明者L·J·弗里曼, M·W·迪弗兰西斯科 申请人:伊西康内外科公司