专利名称：苯并呋喃衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及显现良好的肿瘤坏死因子(TNF-α)产生抑制作用、口服吸收性高、对过敏性疾病、免疫性疾病、炎症性疾病等的预防及治疗有用的苯并呋喃衍生物，以及以其为有效成分的医药品。
背景技术：
肿瘤坏死因子(TNF-α)是由巨噬细胞等细胞产生的炎症性细胞素之一，具有各种生理作用，对生体的防御和体内平衡性的维持不可或缺。另一方面，肿瘤坏死因子(TNF-α)的过量产生也是导致慢性关节风湿病、变形性关节炎、哮喘、支气管炎、特应性皮肤炎、炎症性内脏疾病、溃疡性大肠炎、克隆病、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)等过敏性、炎症性疾病及自身免疫性疾病的原因之一，具有TNF-α产生抑制作用的化合物被期待用作这些疾病的预防药物或治疗剂。
最近，有抗TNF-α抗体及可溶性TNF-α受体显现出良好的临床效果的报道(Lancet344 1105(1994)，Ann.Intern.Med.130 478(1999))，这样抗TNF-α治疗的概念就变得更加有根据。
但是，这些被称为生物制剂的药物都不可避免地需要进行注射给药。因此，希望开发出可口服的具有TNF-α产生抑制作用的低分子化合物。
目前，作为具有TNF-α产生抑制作用的低分子化合物，揭示了羟吲哚衍生物(WO 0122966，日本专利特表2001-511449)，噻唑基衍生物(WO 0164674)，吡咯衍生物(日本专利特开2001-181187，日本专利特表2000-514808)，哌啶基嘧啶衍生物(日本专利特开2001-511764)，吡啶-α-羧酸衍生物(EP926137)，咪唑并吡啶衍生物(WO 0158900)，四氢噻吩并[2，3-c]吡啶衍生物(JP 13151779，JP13158789，JP 13151780)，磺酰胺衍生物(WO 01/62751，WO 01/62715)等。但是，都没有对口服吸收有具体说明。此外，作为具有TNF-α产生抑制作用的化合物揭示了二氢哒嗪酮衍生物(日本专利特开2000-290261)，但这是与本发明化合物的化学结构不同的化合物。
发明的揭示本发明者通过在苯并呋喃骨架的5位导入哒嗪基，获得了具有良好的口服吸收性和TNF-α产生抑制效果的可作为过敏性疾病、免疫性疾病、炎症性疾病等的预防及治疗剂的化合物，从而完成了本发明。
即，本发明提供了通式(1) 表示的苯并呋喃衍生物或其盐，式中，R1表示可具有取代基的烷基或可具有取代基的链烯基，R2及R3分别表示氢原子、烷基、羟基烷基、二羟基烷基或炔基，R2及R3也可与相邻的氮原子一起形成可具有取代基的含氮饱和杂环基，虚线表示该部分可形成为双键。
此外，本发明提供了以该苯并呋喃衍生物(1)或其盐为有效成分的医药品。
本发明还提供了含有该苯并呋喃衍生物(1)或其盐及药学中允许的载体的医药组合物。
本发明还提供了肿瘤坏死因子(TNF-α)的过度产生导致的疾病的治疗方法，该方法的特征是，给予上述苯并呋喃衍生物(1)或其盐。
本发明还提供了上述苯并呋喃衍生物(1)或其盐在医药品的制备中的应用。
本发明化合物(1)显现良好的肿瘤坏死因子(TNF-α)产生抑制作用，口服吸收性高，对过敏性疾病、免疫性疾病和炎症性疾病等的预防及治疗有用。
对附图的简单说明
图1表示本发明化合物(实施例7、实施例10及实施例13)的口服吸收性。
实施发明的最佳方式通式(1)中，烷基、羟基烷基及二羟基烷基的烷基部分为碳原子数1～12的烷基，较好为碳原子数1～7的烷基。这些烷基部分是直链烷基、支链烷基、环状烷基或具有环状结构的烷基，可例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。
通式(1)中，R1表示的烷基为碳原子数1～12的烷基，较好为碳原子数1～7的烷基，特好为碳原子数1～5的烷基。该烷基包括直链烷基、支链烷基、环状烷基或具有环状结构的烷基，可例举甲基、乙基、丙基、异丁基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。特好为甲基、乙基、异丁基、环丙基甲基、环戊基甲基。
R1表示的链烯基为碳原子数2～12的链烯基，较好为碳原子数2～7的链烯基，特好为碳原子数2～5的链烯基。该链烯基为直链或支链的链烯基，可例举乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等。
可取代R1表示的烷基及链烯基的基团可例举可具有取代基的芳基及可具有取代基的杂芳基。这里，芳基可例举碳原子数6～14的芳基，例如苯基及萘基等，特好为苯基。此外，杂芳基可例举具有1～3个氮原子的5或6元环的杂芳基，可例举吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基等，特好为吡啶基。
取代这些芳基或杂芳基的基团可例举1～3个卤原子、烷基、烷氧基等。这里，卤原子可例举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，特好为氟原子、氯原子。此外，烷基、烷氧基较好为碳原子数1～12的烷基、烷氧基，特好为碳原子数1～7的烷基、烷氧基。
R2及R3表示的烷基、羟基烷基及二羟基烷基为碳原子数1～12的基团，特好为碳原子数1～7的基团。这些基团较好为直链或支链状，可例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、二羟基丙基、二羟基丁基等。
R2及R3表示的炔基可例举碳原子数3～12的炔基，特好为碳原子数3～7的炔基，可例举炔丙基(2-丙炔基)等。
R2及R3与相邻的氮原子一起形成的含氮饱和杂环基为5～7元饱和杂环，可例举吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基等，特好为哌嗪基、哌啶基、吗啉基。
这些杂环基的取代基团可例举卤原子、烷基、烷氧基羰基、芳烷基等。这里，卤原子可例举氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。烷基可例举碳原子数1～12的烷基，较好为碳原子数1～7的烷基。烷氧基羰基为C1～C12烷氧基羰基，较好可例举C1～C7烷氧基羰基。芳烷基可例举苯基C1～C7烷基，特好为苄基。
虚线表示该部分可存在双键，但该部分最好没有双键存在。
通式(1)中，R1特好为异丁基、环丙基甲基、环戊基甲基、肉桂基、卤代肉桂基、苄基、卤代苄基、二卤代苄基、(卤代苯基)丙基。R2及R3最好分别为氢原子、C1-7烷基、C1-7羟基烷基、炔丙基。R2和R3形成的杂环基较好为可被C1-7烷基或苄基取代的哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或吗啉基。
本发明化合物(1)的盐较好为酸加成盐，该酸加成盐可例举盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐及甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐等有机酸盐等。
此外，本发明化合物也可以溶剂合物的形态或酮醇的互变异构体的形态存在，该溶剂合物及异构体也包括在本发明中。溶剂合物是指制备时等所用的溶剂，例如，水、醇等加入而得的产物，只要对肿瘤坏死因子(TNF-α)产生抑制作用等无不良影响，对其无特别限定。溶剂合物较好为水合物。
本发明化合物(1)例如可通过以下的制法制得。
(式中，R4表示烷基，Hal表示卤原子，Ms表示甲磺酰基，R1、R2、R3如前所述)以下，对各反应步骤进行说明。
首先，从乙酰苯类(2)至化合物(5)的步骤是加热搅拌乙酰苯类(2)和酮丙二酸二乙酯，形成化合物(3)，使肼作用于该化合物(3)进行闭环反应。然后，例如通过用氢氧化钠等碱进行处理获得化合物(4)，使该化合物(4)与甲醇等醇反应获得化合物(5)。
在碳酸钾等碱存在下，使所得化合物(5)和R1-Hal或R1-OMs反应，获得化合物(6)，将其水解获得化合物(7)，使氯碳酸乙酯作用于化合物(7)形成酸酐后，用硼氢化钠等还原剂还原获得化合物(8)。在三乙胺等碱存在下，使甲磺酰氯与该化合物(8)反应，获得作为该制法的关键中间体的化合物(9)。
通过使所希望的胺类[R2(R3)NH]与化合物(9)反应获得目的化合物(1)。该反应最好例如在乙腈这样的极性溶剂中、在碳酸钾等碱存在下或不存在的条件下进行。胺类的基团R2或R3中有氨基存在时，可采用由适当的保护基(例如，烷氧基羰基)保护的原料进行反应后再脱去该保护基。
为了获得R2及R3为氢原子的化合物(1)，也可使邻苯二甲酰亚胺基钾与化合物(9)反应，然后使其与肼等反应。
本发明化合物(1)的盐可按照常法使有机酸或无机酸作用而获得。
本发明化合物(1)可通过有机合成化学中常用的精制方法，例如通过过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱法等进行分离和精制。此外，中间体可以不经过特别的精制而用于其后的反应。另外，也可以获得反应溶剂、重结晶溶剂等溶剂的溶剂合物，特别是水合物。
如以下的实施例所示，本发明化合物(1)在显现良好的TNF-α产生抑制作用的同时，其口服吸收性也很好，因此可作为包括人在内的动物的因TNF-α过量产生而导致的疾病，例如过敏性疾病、炎症性疾病或自身免疫系统疾病的预防或治疗剂。因TNF-α过量产生而导致的疾病的具体例子可例举慢性关节风湿病、变形性关节炎、哮喘、支气管炎、特应性皮肤炎、炎症性内脏疾病、溃疡性大肠炎、克隆病、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)等。
本发明的医药组合物是以化合物(1)为有效成分的组合物，单独采用该有效成分或同时使用其它的药学中允许的溶解剂、赋形剂、粘合剂、稀释剂等载体，能够制得片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂、注射剂、栓剂等剂型。这些制剂可按照公知的方法制得。例如，使化合物(1)与黄蓍胶、阿拉伯树胶、蔗糖酯、卵磷脂、橄榄油、大豆油、PEG400等溶解剂，淀粉、甘露糖醇、乳糖等赋形剂，羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素等粘合剂，结晶纤维素、羧甲基纤维素钙等崩解剂，滑石粉、硬脂酸镁等润滑剂，轻质硅酸酐等流动性促进剂等适当组合、配方可制得口服制剂。本发明的医药组合物可以口服给药也可以非口服的方式给药。
本发明的医药组合物的给药量根据患者的体重、年龄、性别、症状等有所不同，成人1天的化合物(1)的给药量为0.01～1000mg，较好为0.1～100mg，可以1次给药，也可分3次给药。
实施例1以下，例举实施例对本发明进行详细说明，但本发明并不仅限于此。
实施例12-环丙基甲基-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备1)4-羧基-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2H-哒嗪-3-酮的制备混合5-乙酰基苯并二氢呋喃[Brown H.C.，Inukai T.，J.Am.Chem.Soc.，834825(1961)]5.0g(30.8mmol)和酮丙二酸二乙酯5.9g(33.9mmol)，于120℃搅拌39小时。然后，在该反应混合物的异丙醇(100mL)溶液中加入肼1水合物3.38g(67.5mmol)，于100℃加热搅拌6小时。再加入2mol/L氢氧化钠水溶液(7mL)，在相同温度下再搅拌4小时。冰冷后加入浓盐酸使反应系统内呈酸性，滤取析出物，用水对其充分洗涤后干燥，获得呈黄色粉末的标题化合物5.9g(74.1％)。
2)6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮的制备冰冷下，在4-羧基-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2H-哒嗪-3-酮5.9g(22.8mmol)的甲醇(100mL)悬浮液中滴入亚硫酰氯3g(25.1mmol)，于80℃搅拌3小时。将反应液温度回复至室温后减压下蒸去溶剂。冰冷下，在残渣中加水，滤取析出物，水洗后干燥，获得呈淡黄色微针状结晶的标题化合物4.90g(78.8％)。
熔点192～200℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.28(2H，t，J＝8.3Hz)，3.99(3H，s)，4.66(2H，t，J＝8.3Hz)，6.87(1H，d，J＝8.3Hz)，7.56(1H，d，J＝8.3Hz)，7.68(1H，s).8.31(1H，s).
3)4-羧基-2-环丙基甲基-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2H-哒嗪-3-酮的制备在6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮2.0g(7.35mmol)的N，N-2甲基甲酰胺(17mL)溶液中加入碳酸钾2.0g(14.7mmol)、溴甲基环丙烷1.2g(8.8mmol)，于80℃搅拌2小时。将反应液的温度回复至室温后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，然后蒸去溶剂，获得2.66g的粗生成物。在该粗生成物的甲醇(20mL)悬浮液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(20mL)，于60℃搅拌1小时。温度回复至室温后加水，再用浓盐酸使反应系统内呈酸性，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，所得残渣用氯仿-己烷进行重结晶，获得呈黄色粉末的标题化合物1.88g(81.7％)。
熔点160～165℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.50-0.55(2H，m)，0.60-0.66(2H，m)，1.46(1H，m)，3.30(2H，t，J＝8.8Hz)，4.22(2H，t、J＝7.3Hz)，4.67(2H，t、J＝8.8Hz)，6.89(1H，d，J＝8.5Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.72(1H，s).8.62(1H，s).
4)2-环丙基甲基-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备在4-羧基-2-环丙基甲基-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2H-哒嗪-3-酮1.8g(5.76mmol)的THF(25mL)溶液中加入三乙胺641mg(6.34mmol)，冰冷下滴入氯碳酸乙酯688mg(6.34mmol)的THF(1mL)溶液，搅拌30分钟。过滤三乙胺盐酸盐，冰冷下在滤液中加入硼氢化钠327mg(8.64mmol)的水(2mL)溶液，于室温搅拌15分钟。然后，在反应液中加入2mol/L盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法[硅胶60g，氯仿/甲醇(100/1)]分离精制，获得呈淡黄色粉末的标题化合物566mg(32.9％)。
熔点115～117℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.46-0.51(2H，m)，0.54-0.60(2H，m)，1.43(1H，m)，3.28(2H，t，J＝8.8Hz)，4.10(2H，d，J＝7.1Hz)，4.64(2H，d，J＝8.8Hz)，4.71((2H，d，J＝0.73Hz)，6.85(1H，d，J＝8.5Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.63(1H，s)，7.68(1H，s).
5)2-环丙基甲基-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备冰冷下，在2-环丙基甲基-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮540mg(1.81mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中加入三乙胺238mg(2.35mmol)和甲磺酰氯249mg(2.17mmol)，搅拌1小时。然后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水对该萃取液进行洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂，所得残渣用氯仿-己烷重结晶，获得呈淡黄色结晶性粉末的标题化合物607mg(89.1％)。
熔点108～111℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.45-0.50(2H，m)，0.53-0.60(2H，m)，1.42(1H，m)，3.17(3H，s)，3.29(2H，t，J＝8.8Hz)，4.10(2H，d，J＝7.3Hz)，4.65(2H，t，J＝8.8Hz)，5.28(2H，d，J＝0.97Hz)，6.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.67(1H，s)，7.75(1H，s).
6)2-环丙基甲基-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备在2-环丙基甲基-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮100mg(0.27mmol)的乙腈(1.5mL)溶液中加入碳酸钾55mg(0.40mmol)和1-甲基哌嗪32mg(0.32mmol)，于80℃搅拌3小时。反应液温度回复至室温后加水，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，所得残渣用制备用薄层硅胶色谱法(氯仿/甲醇(10/1))分离精制后，用氯仿-己烷重结晶，获得呈淡黄色针状结晶的标题化合物54mg(53.5％)。
熔点128～130℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.45-0.57(4H，m)，1.42(1H，m)，2.43(3H，s)，2.60-3.00(8H，m)，3.29(2H，t，J＝8.8Hz)，3.61(2H，s)，4.09(2H，d，J＝7.2Hz)，4.64(2H，t，J＝8.8Hz)，6.82(1H，d，J＝8.3Hz)，7.55(1H，d，J＝8.3Hz)，7.69(1H，s)，7.71(1H，s).
IR(KBr)cm-11651，1608，1501，1242，1168，808.
Mass m/z380(M+).
实施例24-N，N-双(2-羟基乙基)氨基甲基-2-环丙基甲基-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例1(6)的方法，使2-环丙基甲基-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和二乙醇胺反应，以74.5％的收率获得呈黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.40-0.65(4H，m)，1.42(1H，m)，2.70-3.05(4H，m)，3.28(2H，t，J＝8.8Hz)，3.50-4.00(6H，m)，4.11(2H，d，J＝8.5Hz)，4.64(2H，t，J＝8.8Hz)，6.85(1H，d，J＝8.5Hz)，7.58(1H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，s)，7.80(IH，s).
IR(净)cm-13392，1645，1602，1516，1238，1047.
Mass m/z354(M+-CH2OH).
实施例32-环丙基甲基-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-二甲基氨基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备在2-环丙基甲基-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮120mg(0.32mmol)中加入40％二甲胺水溶液(2mL)，于80℃搅拌2小时。反应液温度回复至室温后加水，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂后，用氯仿-己烷重结晶，获得呈黄色粉末的标题化合物53mg(51.1％)。熔点109～110℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.45-0.56(4H，m)，1.43(1H，m)，2.44(3H，s)，3.28(2H，t，J＝8.8Hz)，3.62(2H，s)，4.10(2H，d，J＝7.3Hz)，4.63(2H，t，J＝8.8Hz)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，d，J＝8.3Hz)，7.72(1H，s)，7.92(1H，m).
IR(KBr)cm-11651，1606，1499，1243，1102，820.
Mass m/z325(M+).
实施例42-环丙基甲基-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备1)4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-2-环丙基甲基-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例1(6)的方法，使2-环丙基甲基-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮和叔丁基-1-哌嗪羧酸酯反应，以97.6％的收率获得呈黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.45-0.50(2H，m)，0.51-0.58(2H，m)，1.42(1H，m)，1.47(9H，s)，2.45-2.60(4H，m)，3.29(2H，t，J＝8.8Hz)，3.45-3.55(4H，m)，3.58(2H，brs)，4.10(2H，d，J＝7.1Hz)，4.64(2H，t，J＝8.8Hz)，6.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.55(1H，m)，7.69(1H，s)，7.75(1H，m).
2)2-环丙基甲基-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备冰水冷却下，将4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)甲基-2-环丙基甲基-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2H-哒嗪-3-酮121mg(0.26mmol)溶于三氟乙酸(1.1mL)，同温下搅拌15分钟。然后，在反应液中加水，用碳酸钾使反应液呈碱性，再用氯仿萃取，用饱和食盐水(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，获得呈黄色油状物的标题化合物83mg(87.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.44-0.58(4H，m)，1.43(1H，m)，2.58-2.70(5H，m)，2.99-3.10(4H，m)，3.29(2H，t，J＝8.5Hz)，3.57(2H，s)，4.09(2H，d，J＝7.3Hz)，4.64(2H，t，J＝8.5Hz)，6.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.56(1H，d，J＝8.3Hz)，7.68(1H，s)，7.74(1H，m).
IR(净)cm-11652，1607，1497，1238，1102，821.
Mass m/z366(M+).
实施例54-氨基甲基-2-环丙基甲基-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2H-哒嗪-3-酮的制备在N，N-二甲基甲酰胺4ml中加入2-环丙基甲基-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮140mg(0.37mmol)和邻苯二甲酰亚胺基钾83mg(0.56mmol)，于80℃搅拌2小时。然后，在反应液中加水用氯仿萃取，用饱和食盐水(20mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，在所得粗生成物的甲醇(4.2mL)溶液中加入肼1水合物91mg(1.85mmol)，加热回流2小时。减压蒸去甲醇，在残渣中加入氯仿，依次用水和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，所得残渣用制备用薄层硅胶色谱法(展开溶剂氯仿/10％w/v氨性甲醇(20/1))分离精制，获得呈黄色油状物的标题化合物91mg(82.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.44-0.60(4H，m)，1.42(1H，m)，3.27(2H，t，J＝8.8Hz)，3.92(2H，s)，4.09(2H，d，J＝7.1Hz)，4.63(2H，t，J＝8.8Hz)，6.84(1H，d，J＝8.3Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.3，1.2Hz)，7.69(1H，d，J＝1.2Hz)，8.02(1H，s).
IR(净)cm-11648，1605，1498，1238，1105，754.
Mass m/z297(M+).
实施例62-(4-氟苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备1)4-羧基-2-(4-氟苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例1(3)的方法，使6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮和4-氟苄基氯反应，以54.7％的收率获得呈黄色粉末的标题化合物。
熔点215～218℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.30(2H，t，J＝8.8Hz)，4.68(2H，t，J＝8.8Hz)，5.46(2H，s)，6.87(1H，d，J＝8.5Hz)，7.04-7.08(2H，m)，7.50-7.54(2H，m)，7.63(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.70(1H，s)，8.60(1H，s)，14.06(1H，s).
2)2-(4-氟苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例1(4)的方法，使4-羧基-2-(4-氟苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2H-哒嗪-3-酮反应，以43.4％的收率获得呈黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.28(2H，t，J＝8.8Hz)，4.64(2H，t，J＝8.8Hz)，4.69(2H，d，J＝1.2Hz)，5.35(2H，s)，6.85(1H，d，J＝8.5Hz)，6.98-7.04(2H，m)，7.46-7.50(2H，m)，7.55(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.64(1H，s)，7.67(1H，brs).
3)2-(4-氟苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例1(5)的方法，使2-(4-氟苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应，以78.6％的收率获得呈黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.14(3H，s)，3.29(2H，t，J＝8.8Hz)，4.65(2H，t，J＝8.8Hz)，5.27(2H，d，J＝1.5Hz)，5.35(2H，s)，6.86(1H，d，J＝8.5Hz)，6.98-7.05(2H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.55(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.65(1H，brs)，7.75(1H，brs).
4)2-(4-氟苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例1(6)的方法，使2-(4-氟苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应，以54.8％的收率获得呈淡黄色粉末的标题化合物。
熔点179～180℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.43(3H，s)，2.64-2.74(8H，m)，3.29(2H，t，J＝8.5Hz)，3.58(2H，s)，4.65(2H，t，J＝8.5Hz)，5.34(2H，s)，6.86(1H，d，J＝8.5Hz)，6.98-7.04(2H，m)，7.46-7.51(2H，m)，7.54(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.67(1H，d，J＝2.0Hz)，7.70(1H，s).
IR(KBr)cm-11653，1609，1501，1240，1119，819.
Mass m/z434(M+).
实施例72-(4-氟苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮2盐酸盐的制备室温下搅拌的同时在2-(4-氟苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮109mg(0.25mmol)的甲醇(1mL)溶液中滴入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(0.15mL)。减压下蒸去溶剂，所得残渣用甲醇-乙醚重结晶，获得呈淡黄色针状结晶的标题化合物112mg(88.0％)。
熔点201～204℃(dec.).
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.79(3H，s)，2.99(4H，brs)，3.13(2H，brs)，3.30(2H，t，J＝8.8Hz)，3.45(2H，brs)，3.67(2H，s)，4.65(2H，t，J＝8.8Hz)，5.34(2H，s)，6.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.01(2H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，7.49(2H，dd，J＝8.8，5.4Hz)，7.60(1H，brs)，7.51(1H，m)，7.66(1H，s).
IR(KBr)cm-13437，1655，1608，1510，1497，1438，1240.
Mass m/z434(M+).
实施例82-(4-氯苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备1)4-羧基-2-(4-氯苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例1(3)的方法，使6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮和4-氯苄基氯反应，以89.3％的收率获得呈黄色粉末的标题化合物。
熔点200～210℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.30(2H，t，J＝8.8Hz)，4.68(2H，t，J＝8.8Hz)，5.45(2H，s)，6.89(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.70(1H，d，J＝2.0Hz)，8.61(1H，s)，14.02(1H，brs).
2)2-(4-氯苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例1(4)的方法，使4-羧基-2-(4-氯苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2H-哒嗪-3-酮反应，以32.7％的收率获得呈淡黄色粉末的标题化合物。
熔点129～134℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.28(2H，t，J＝8.8Hz)，4.64(2H，t，J＝8.8Hz)，4.69(2H，s)，5.35(2H，s)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.28-7.32(2H，m)，7.41-7.43(2H，m)，7.55(1H，m)，7.65(1H，m)，7.66(1H，brs).
3)2-(4-氯苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例1(5)的方法，使2-(4-氯苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应，以96.6％的收率获得呈黄色粉末的标题化合物。
熔点69～70℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.15(3H，s)，3.29(2H，t，J＝8.8Hz)，4.65(2H，t，J＝8.8Hz)，5.24(2H，s)，5.34(2H，s)，6.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.30-7.32(2H，m)，7.41-7.43(2H，m)，7.55(1H，m)，7.65(1H，m)，7.75(1H，m).
4)2-(4-氯苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例1(6)的方法，使2-(4-氯苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应，以46.3％的收率获得微黄色针状结晶。
熔点149～150℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.55(3H，s)，2.75-2.95(8H，m)，3.29(2H，t，J＝8.5Hz)，3.61(2H，s)，4.65(2H，t，J＝8.5Hz)，5.33(2H，s)，6.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.29(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，7.53(1H，brs，J＝8.3Hz)，7.64-7.70(2H，m).
IR(KBr)cm-11654，1609，1499，1241，1118，808.
Mass m/z450(M+)，452(M+).
实施例92-(4-氯肉桂基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备1)4-羧基-2-(4-氯肉桂基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例1(3)的方法，使6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮和4-氯肉桂基氯反应，以44.4％的收率获得呈橙色粉末的标题化合物。
熔点177～181℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.29(2H，t，J＝8.5Hz)，4.67(2H，t，J＝8.5Hz)，5.09(2H，dd，J＝6.7，1.2Hz)，6.39(1H，dt，J＝15.9，6.7Hz)，6.73(1H，d，J＝15.9Hz)，6.89(1H，d，J＝8.5Hz)，7.29(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.70(1H，d，J＝2.0Hz)，8.63(1H，s).
2)2-(4-氯肉桂基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例1(4)的方法，使4-羧基-2-(4-氯肉桂基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2H-哒嗪-3-酮反应，以31.1％的收率获得呈淡黄色粉末的标题化合物。
熔点131～141℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.27(2H，t，J＝8.5Hz)，4.64(2H，t，J＝8.5Hz)，4.71(2H，d，J＝1.2Hz)，4.98(2H，dd，J＝6.6，1.2Hz)，6.41(1H，dt，J＝15.9，6.6Hz)，6.65(1H，d，J＝15.9Hz)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.26(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，brs，J＝8.8Hz)，7.66(1H，brs)，7.68(1H，brs).
3)2-(4-氯肉桂基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例1(5)的方法，使2-(4-氯肉桂基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应，以83.3％的收率获得呈淡黄色粉末的标题化合物。
熔点135～140℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.16(3H，s)，3.28(2H，t，J＝8.5Hz)，4.65(2H，t，J＝8.5Hz)，4.98(2H，dd，J＝6.6，1.2Hz)，5.28(2H，d，J＝1.2Hz)，6.39(1H，dt，J＝15.9，6.6Hz)，6.66(1H，d，J＝15.9Hz)，6.86(1H，d，J＝8.5Hz)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，7.57(1H，brs，J＝8.5Hz)，7.67(1H，brs)，7.77(1H，t，J＝1.2Hz).
4)2-(4-氯肉桂基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例1(6)的方法，使2-(4-氯肉桂基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应，以45.8％的收率获得呈微褐色粉末的标题化合物。
熔点112～113℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.49(3H，s)，2.60-2.84(8H，m)，3.29(2H，t，J＝8.5Hz)，3.61(2H，brs)，4.64(2H，t，J＝8.5Hz)，4.97(2H，d，J＝6.3Hz)，6.42(1H，dt，J＝15.9，6.3Hz)，6.66(1H，d，J＝15.9Hz)，6.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，7.54(1H，d，J＝8.3Hz)，7.69(1H，s)，7.72(1H，s).
IR(KBr)cm-11648，1607，1496，1238，1091，807.
Mass m/z476(M+)，478(M+).
实施例102-(4-氯肉桂基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮2盐酸盐的制备按照实施例7的方法，使2-(4-氯肉桂基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮反应，以40.5％的收率获得呈淡褐色结晶性粉末的标题化合物。
熔点248～251℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.81(3H，s)，3.25(2H，t，J＝8.8Hz)，3.50-4.00(10H，m)，4.60(2H，t，J＝8.8Hz)，4.97(2H，d，J＝5.6Hz)，6.42(1H，dt，J＝16.3，5.6Hz)，6.64(1H，d，J＝16.3Hz)，6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，7.37(2H，d，J＝8.5Hz)，7.47(1H，m)，7.49(2H，d，J＝8.5Hz)，766(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.79(1H，s).
IR(KBr)cm-11652，1607，1492，1239，1091，933.
实施例116-(1-苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟苄基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备1)5-乙酰基-1-苯并呋喃的制备将5-乙酰基-2-甲氧基羰基-1-苯并呋喃[RamachandraP.K.，ChengT.，HortonW.T.，J.Org.Chem.28744(1963)]795mg(3.64mmol)溶于甲醇(7mL)中，加入20％氢氧化钠(7mL)于60℃搅拌1小时。减压浓缩后用盐酸使反应混合物呈酸性，滤取析出物，水洗干燥后获得667mg的羧酸。在氮气氛中于200℃将该羧酸与喹啉3.3g、铜粉133mg一起加热6小时。冷却后将反应混合物溶于乙酸乙酯，依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂获得呈黑褐色粉末的标题混合物517mg(88.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.67(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝2.0，1.0Hz)，7.55(1H，d，J＝8.8Hz)，7.70(1H，d，J＝2，4Hz)，7.98(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，8.26(1H，d，J＝2.4Hz).
Mass m/z160(M+).
2)6-(1-苯并呋喃-5-基)-4-羧基-2H-哒嗪-3-酮的制备混合5-乙酰基-1-苯并呋喃536mg(3.35mmol)和酮丙二酸二乙酯642mg(3.69mmol)，于120℃搅拌34小时。在该反应混合物的异丙醇(8.5mL)溶液中加入肼1水合物247mg(4.93mmol)，于100℃加热搅拌6小时。然后，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(5.2mL)，同温下再搅拌4小时。将其冰冷后加入浓盐酸使反应系统内呈酸性，滤取析出物，用水对其充分洗涤后干燥，获得呈黄色粉末的标题化合物397mg(46.2％)。
3)6-(1-苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例1(3)的方法，使6-(1-苯并呋喃-5-基)-4-羧基-2H-哒嗪-3-酮反应，以95.6％的收率获得呈淡黄色粉末的标题化合物。
熔点222～225℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.01(3H，s)，6.85(1H，dd，J＝2.0，0.98Hz)，7.60(1H，d，J＝8.5Hz)，7.70(1H，d，J＝2.2Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，8.04(1H，d，J＝2.2Hz)，8.42(1H，s).
4)6-(1-苯并呋喃-5-基)-4-羧基-2-(4-氟苄基)-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例1(3)的方法，使6-(1-苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮和4-氟苄基氯反应，以73.4％的收率获得呈黄色粉末的标题化合物。
熔点207～210℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.50(2H，s)，6.88(1H，dd，J＝2.0，0.98Hz)，7.05-7.09(2H，m)，7.53-7.56(2H，m)，7.63(1H，d，J＝8.8Hz)，7.72(1H，d，J＝2.2Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，8.08(1H，d，J＝2.2Hz)，8.72(1H，s).
5)6-(1-苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟苄基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例1(4)的方法，使6-(1-苯并呋喃-5-基)-4-羧基-2-(4-氟苄基)-2H-哒嗪-3-酮反应，以30.4％的收率获得呈微黄色粉末的标题化合物。
熔点158～160℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.72(2H，d，J＝1.2Hz)，5.39(2H，s)，6.85(1H，dd，J＝2.2，0.98Hz)，6.99-7.06(2H，m)，7.49-7.53(2H，m)，7.59(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，d，J＝2.2Hz)，7.76-7.79(2H，m)，8.02(1H，d，J＝2.2Hz).
6)6-(1-苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟苄基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例1(5)的方法，使6-(1-苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟苄基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应，以85.2％的收率获得呈黄色粉末的标题化合物。
熔点162～165℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.16(3H，s)，5.28(2H，d，J＝1.5Hz)，5.39(2H，s)，6.86(1H，dd，J＝2.2，0.98Hz)，7.00-7.06(2H，m)，7.48-7.52(2H，m)，7.59(1H，d，J＝8.8Hz)，7.70(1H，d，J＝2.0Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.86(1H，t，J＝1.2Hz)，8.01(1H，d，J＝2.0Hz).
7)6-(1-苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟苄基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例1(6)的方法，使6-(1-苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟苄基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应，以61.7％的收率获得呈淡黄色针状结晶的标题化合物。
熔点128～130℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.36(3H，s)，2.55-2.70(8H，m)，3.59(2H，d，J＝1.2Hz)，5.38(2H，s)，6.86(1H，dd，J＝2.2，0.98Hz)，6.99-7.05(2H，m)，7.49-7.55(2H，m)，7.59(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，d，J＝2.2Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.83(1H，s)，8.02(1H，d，J＝2.2Hz).
IR(KBr)cm-11651，1605，1511，1241，1118，770.
Mass m/z432(M+).
实施例122-[3-(2-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备1)4-羧基-2-[3-(2-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例1(3)的方法，使6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮和3-(2-氯苯基)-1-丙醇甲磺酸酯反应，以76.8％的收率获得呈黄色粉末的标题化合物。
熔点137～140℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.26-2.34(2H，m)，2.88(2H，t，J＝7.8Hz)，3.30(2H，t，J＝8.8Hz)，4.43(2H，t，J＝7.1Hz)，4.67(2H，t，J＝8.8Hz)，6.88(1H，d，J＝8.3Hz)，7.12-7.24(3H，m)，7.33(1H，m)，7.63(1H，dd，J＝9.3，2.0Hz)，7.71(1H，brs)，8.59(1H，s)，14.22(1H，brs).
2)2-[3-(2-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例1(4)的方法，使4-羧基-2-[3-(2-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2H-哒嗪-3-酮反应，以49.6％的收率获得呈黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.19-2.27(2H，m)，2.85(2H，t，J＝7.6Hz)，3.28(2H，t，J＝8.5Hz)，4.32(2H，t，J＝7.3Hz)，4.64(2H，t，J＝8.5Hz)，4.70(2H，d，J＝1.2Hz)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，7.11-7.20(3H，m)，7.32(1H，m)，7.55(1H，dd，J＝8.3，1.2Hz)，7.63(1H，s)，7.68(1H，s).
3)2-[3-(2-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例1(5)的方法，使2-[3-(2-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应，以95.9％的收率获得呈黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.19-2.27(2H，m)，2.85(2H，t，J＝7.6Hz)，3.17(3H，s)，3.29(2H，t，J＝8.8Hz)，4.32(2H，t，J＝7.1Hz)，4.65(2H，t，J＝8.8Hz)，5.27(2H，d，J＝1.5Hz)，6.86(1H，d，J＝8.5Hz)，7.12-7.20(3H，m)，7.32(1H，m)，7.56(1H，dd，J＝8.5，1.2Hz)，7.67(1H，s)，7.74(1H，s).
4)2-[3-(2-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例1(6)的方法，使2-[3-(2-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应，以79.3％的收率获得呈黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.17-2.26(2H，m)，2.57(3H，s)，2.80-2.88(10H，m)，3.29(2H，t，J＝8.8Hz)，3.63(2H，s)，4.31(2H，t，J＝7.3Hz)，4.65(2H，t，J＝8.8Hz)，6.86(1H，d，J＝8.5Hz)，7.11-7.18(3H，m)，7.28-7.33(2H，m)，7.52(1H，s)，7.68(1H，s).
IR(净)cm-11652，1608，1498，1237，1015，753.
Mass m/z478(M+)，480(M+).
实施例132-[3-(2-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮2盐酸盐的制备按照实施例7的方法，使2-[3-(2-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮反应，以77.2％的收率获得呈淡褐色结晶性粉末的标题化合物。
熔点228～231℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.05-2.15(2H，m)，2.75-2.85(2H，m)，2.81(3H，s)，3.26(2H，t，J＝8.8Hz)，3.60-4.20(10H，m)，4.21(2H，t，J＝7.1Hz)，4.61(2H，t，J＝8.8Hz)，6.89(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20-7.30(3H，m)，7.38-7.41(2H，m)，7.65(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.78(1H，s).
IR(KBr)cm-11660，1610，1499，1238，1018，941.
实施例144-氨基甲基-2-[3-(2-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例5的方法，使2-[3-(2-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应，以58.3％的收率获得呈黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.11-2.26(2H，m)，2.85(2H，t，J＝7.3Hz)，3.27(2H，t，J＝8.8Hz)，3.90(2H，s)，4.31(2H，t，J＝7.3Hz)，4.63(2H，t，J＝8.8Hz)，6.84(1H，d，J＝8.5Hz)，7.10-7.19(3H，m)，7.32(1H，m)，7.56(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.68(1H，s)，7.69(1H，s).
IR(净)cm-11652，1606，1498，1238，1108，754.
Mass m/z395(M+)，397(M+).
实施例152-[3-(4-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备1)4-羧基-2-[3-(4-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例1(3)的方法，使6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮和3-(4-氯苯基)-1-丙醇甲磺酸酯反应，以71.0％的收率获得呈黄色粉末的标题化合物。
熔点157～160℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.21-2.30(2H，m)，2.73(2H，t，J＝7.6Hz)，3.03(2H，t，J＝8.8Hz)，4.38(2H，t，J＝7.3Hz)，4.68(2H，t，J＝8.8Hz)，6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.69(1H，s)，8.58(1H，s)，14.19(1H，brs).
2)2-[3-(4-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例1(4)的方法，使4-羧基-2-[3-(4-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2H-哒嗪-3-酮反应，以53.3％的收率获得呈黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16-2.24(2H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.28(2H，t，J＝8.8Hz)，4.27(2H，t，J＝7.3Hz)，4.65(2H，t，J＝8.8Hz)，4.76(2H，d，J＝1.2Hz)，6.85(1H，d，J＝8.5Hz)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，7.61(1H，s)，7.66(1H，brs).
3)2-[3-(4-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例1(5)的方法，使2-[3-(4-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应，以96.9％的收率获得呈黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16-2.23(2H，m)，2.70(2H，t，J＝7.6Hz)，3.17(3H，s)，3.29(2H，t，J＝8.8Hz)，4.27(2H，t，J＝7.3Hz)，4.65(2H，t，J＝8.8Hz)，5.25(2H，d，J＝1.5Hz)，6.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，7.64(1H，s)，7.73(1H，s).
4)2-[3-(4-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例1(6)的方法，使2-[3-(4-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应，以62.7％的收率获得呈黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.15-2.33(2H，m)，2.37(3H，s)，2.52-2.72(10H，m)，3.29(2H，t，J＝8.8Hz)，3.56(2H，d，J＝1.2Hz)，4.26(2H，t，J＝7.6Hz)，4.65(2H，t，J＝8.8Hz)，6.87(1H，d，J＝8.5Hz)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.67(1H，d，J＝2.0Hz)，7.69(1H，s).
IR(净)cm-11649，1607，1496，1237，1015，755.
Mass m/z478(M+)，480(M+).
实施例164-氨基甲基-2-[3-(4-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例5的方法，使2-[3-(4-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应，以54.5％的收率获得呈黄色油状物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.15-2.23(2H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.27(2H，t，J＝8.8Hz)，3.90(2H，s)，4.26(2H，t，J＝7.3Hz)，4.64(2H，t，J＝8.8Hz)，6.84(1H，d，J＝8.5Hz)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.65-7.67(2H，m).
IR(净)cm-11652，1606，1496，1238，1103，756.
Mass m/z395(M+)，397(M+).
实施例172-(2-氯苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备1)4-羧基-2-2-(2-氯苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例1(3)的方法，使6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基羰基-2H-哒嗪-3-酮和2-氯苄基氯反应，以75.0％的收率获得呈黄色针状结晶的标题化合物。
熔点177.9～178.6℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.27(2H，t，J＝8.5Hz)，4.65(2H，t，J＝8.5Hz)，5.66(2H，s)，6.85(1H，d，J＝8.5Hz)，7.23-7.33(3H，m)，7.45(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.67(1H，d，J＝1.5Hz)，8.65(1H，s)，14.03(1H，s).
IR(KBr)cm-11756，1638，1577，1499，1476，1456，1435，1303，1244.
2)2-2-(2-氯苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例1(4)的方法，使4-羧基-2-2-(2-氯苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2H-哒嗪-3-酮反应，以42.8％的收率获得呈淡黄色针状结晶的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.23(2H，t，J＝8.8Hz)，4.41(2H，t，J＝8.8Hz)，4.71(2H，d，J＝1.2Hz)，5.53(2H，s)，6.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.13-7.24(3H，m)，7.40(1H，m)，7.53(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.65(1H，d，J＝1.5Hz)，7.72(1H，t，J＝1.2Hz).
IR(KBr)cm-13402，1656，1614，1596，1498，1442，1235.
Mass m/z368(M+)，370(M+).
3)2-2-(2-氯苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例1(5)的方法，使2-2-(2-氯苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-羟基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应，以74.7％的收率获得呈淡黄色针状结晶的标题化合物。
熔点118.2～118.9℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.16(3H，s)，3.25(2H，t，J＝8.8Hz)，4.63(2H，t，J＝8.8Hz)，5.28(2H，d，J＝1.5Hz)，5.54(2H，s)，6.83(1H，d，J＝8.3Hz)，7.16-7.27(3H，m)，7.41(1H，m)，7.53(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.64(1H，d，J＝1.5Hz)，7.80(1H，t，J＝1.2Hz).
IR(KBr)cm-11655，1608，1398，1444，1356，1242，1166，1040.
Mass m/z446(M+)，448(M+).
4)2-2-(2-氯苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例1(6)的方法，使2-2-(2-氯苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应，以42.5％的收率获得呈淡黄色针状结晶的标题化合物。
熔点141.4～142.1℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.35(3H，s)，2.64(4H，brs)，2.78(4H，brs)，3.26(2H，t，J＝8.8Hz)，3.60(2H，d，J＝1.5Hz)，4.63(2H，t，J＝8.8Hz)，5.54(2H，s)，6.88(1H，d，J＝8.3Hz)，7.14-7.24(3H，m)，7.40(1H，m)，7.53(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.66(1H，s)，7.78(1H，s).
IR(KBr)cm-11656，1611，1498，1440，1323，1297，1238.
Mass m/z450(M+)，452(M+).
实施例184-氨基甲基-2-(2-氯苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2H-哒嗪-3-酮的制备按照实施例5的方法，使2-(2-氯苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-甲磺酰氧基甲基-2H-哒嗪-3-酮反应，以45.8％的收率获得呈淡黄色针状结晶的标题化合物。
熔点120.1～122.8℃1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.24(2H，t，J＝8.8Hz)，3.93(2H，s)，4.62(2H，t，J＝8.8Hz)，5.28(2H，d，J＝1.5Hz)，5.54(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.5Hz)，7.14-7.26(3H，m)，7.39(1H，m)，7.54(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.66(1H，s)，7.75(1H，s).
IR(KBr)cm-13354，1654，1613，1499，1438，1239.
Mass m/z367(M+)，369(M+).
实验例1TNF-α产生抑制作用的测定法将浮游于添加了10％胎牛仔血清(FBS)的DMEM培养基中的RAW264.7细胞以5×105/1mL/孔接种于24孔板的每个孔中，再添加供试化合物0～10μM，在CO2孵化箱中培养30分钟后添加1μg/ml脂多糖，在CO2孵化箱中培养8小时。8小时后采集培养上清液，利用ELISA对培养液中的TNF-α量进行测定。IC50值通过与无药物添加时的产生量作比较而求得。具有代表性的化合物的测定结果示于表1。
表1 苯并呋喃2，3位键 实验例2小鼠的口服吸收性试验在乳钵中将实施例7、10及13的被检化合物悬浮于0.5％HPMC，以10mg/kg给6周龄的雄性小鼠口服。然后，在0.25、0.5、1及4小时后采血，利用离心分离获得血浆。通过HPLC测定血浆中的化合物浓度。其结果如图1所示，本发明化合物显现出良好的吸收性，能够作为可口服的医药品使用。
权利要求
1.由通式(1) 表示的苯并呋喃衍生物或其盐，式中，R1表示可具有取代基的烷基或可具有取代基的链烯基，R2及R3分别表示氢原子、烷基、羟基烷基、二羟基烷基或炔基，R2及R3也可与相邻的氮原子一起形成可具有取代基的含氮饱和杂环基，虚线表示该部分可存在双键。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，R1为可具有取代基的碳原子数1～12的烷基或可具有取代基的碳原子数2～12的链烯基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中，R1表示的烷基或链烯基的取代基为碳原子数6～14的芳基或具有1～3个氮原子的5或6元杂环基，该芳基或杂环基可被1～3个选自卤原子、烷基及烷氧基的基团取代。
4.如权利要求1所述的化合物，其中，R2及R3分别表示氢原子、烷基、羟基烷基、二羟基烷基或炔基，R2及R3也可与相邻的氮原子一起形成5～7元的含氮饱和杂环基，该杂环基可被卤原子、烷基、烷氧基羰基或芳烷基取代。
5.如权利要求1所述的化合物，其中，R1为环丙基甲基、肉桂基、卤代肉桂基、苄基、卤代苄基、二卤代苄基或(卤代苯基)丙基，R2及R3分别表示氢原子、C1-7烷基或C1-7羟基烷基，R2和R3形成的杂环基为可被C1-7烷基取代的哌嗪基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为2-环丙基甲基-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮、4-N，N-双(2-羟基乙基)氨基甲基-2-环丙基甲基-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2H-哒嗪-3-酮、2-环丙基甲基-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-二甲基氨基甲基-2H-哒嗪-3-酮、2-环丙基甲基-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮、4-氨基甲基-2-环丙基甲基-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2H-哒嗪-3-酮、2-(4-氟苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮、2-(4-氯苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮、2-(4-氯肉桂基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮、6-(1-苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟苄基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮、2-[3-(2-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮、4-氨基甲基-2-[3-(2-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2H-哒嗪-3-酮、2-[3-(4-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮、4-氨基甲基-2-[3-(4-氯苯基)丙基]-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2H-哒嗪-3-酮、2-(2-氯苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2H-哒嗪-3-酮或4-氨基甲基-2-(2-氯苄基)-6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2H-哒嗪-3-酮。
7.医药品，其特征在于，以权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐为有效成分。
8.如权利要求7所述的医药品，其特征还在于，所述医药品为肿瘤坏死因子(TNF-α)的过度产生导致的疾病的预防治疗剂。
9.如权利要求7所述的医药品，其特征还在于，所述医药品为免疫性疾病、炎症性疾病或过敏性疾病的预防治疗剂。
10.如权利要求7所述的医药品，其特征还在于，所述医药品为风湿病、关节炎或溃疡性大肠炎的预防治疗剂。
11.肿瘤坏死因子(TNF-α)产生抑制剂，其特征在于，以权利要求1～7中任一项所述的化合物或其盐为有效成分。
12.医药组合物，其特征在于，含有权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐及药学中允许的载体。
13.如权利要求12所述的医药组合物，其特征还在于，所述组合物为肿瘤坏死因子(TNF-α)的过度产生导致的疾病的预防治疗用医药组合物。
14.如权利要求12所述的医药组合物，其特征还在于，所述组合物为免疫性疾病、炎症性疾病或过敏性疾病的预防治疗用医药组合物。
15.如权利要求12所述的医药组合物，其特征还在于，所述组合物为风湿病、关节炎或溃疡性大肠炎的预防治疗用医药组合物。
16.权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐在医药品的制备中的应用。
17.如权利要求16所述的用途，其特征还在于，所述医药品为肿瘤坏死因子(TNF-α)的过度产生导致的疾病的预防治疗剂。
18.如权利要求16所述的用途，其特征还在于，所述医药品为免疫性疾病、炎症性疾病或过敏性疾病的预防治疗剂。
19.如权利要求16所述的用途，其特征还在于，所述医药品为风湿病、关节炎或溃疡性大肠炎的预防治疗剂。
20.肿瘤坏死因子(TNF-α)的过度产生导致的疾病的治疗方法，其特征在于，给予权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐。
21.免疫性疾病、炎症性疾病或过敏性疾病的治疗方法，其特征在于，给予权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐。
22.如权利要求21所述的治疗方法，其特征还在于，所述方法用于风湿病、关节炎或溃疡性大肠炎的治疗。
全文摘要
本发明涉及由通式(1)表示的化合物及含有该化合物的医药组合物，式中，R
文档编号A61P19/02GK1756753SQ200480005939
公开日2006年4月5日 申请日期2004年3月3日 优先权日2003年3月7日
发明者左藤精一, 古志朋之, 溝口俊美, 安岡京子, 熊井奈都代, 戸塚顺子, 田村正宏, 大口正夫 申请人:兴和株式会社