专利名称：进行反复微射流药物递送的设备和方法
技术领域：
一般而言，本发明涉及药物递送领域。更具体而言，本发明提供利用反复微型喷射器持续透皮递送药物的装置和方法。
背景技术：
传统上，将药物递送至人体的主要方法是经口吞咽药丸。一旦吞下，药物理论上经过胃肠(GI)道吸收并进入血流中进行全身递送。然而，大部分的候选药物，可能是非常有前景的药物，或者不具有经GI道吸收的合适溶解度，或者在吸收之前由消化道分泌物所破坏。至于由GI道所吸收的药物，其大部分经肝脏代谢并且在察觉到其充分有利的效果之前失活。而且，当今的制药工业朝更高分子量的生物制药类型的药物转变。伴随该转变，将出现数量更多的不能有效经口递送的药物。
药物递送的另一方法是透皮递送。透皮药物递送是药物物质直接穿过皮肤屏障的递送。透皮药物递送已经出现了约20年。透皮递送相对于其他药物递送方法具有很多优点，包括避免首过代谢和保持恒定的系统剂量水平，避免使用药丸、注射、肺和经粘膜的药物递送方法所经历的峰值和低谷。此外，透皮药物递送对于患者是极为方便的给药载体，并且可以实现高水平的患者顺应性。
虽然证明适合透皮递送的应用非常有效，很少有候选药物被物化为用于透皮递送的选择药物。传统透皮药物递送依赖于药物透过皮肤。使用中，仅有少量药物实际上以治疗水平通过皮肤被动吸收。目前，约仅有10种药物是可购得的透皮规格。此外，当今的大分子药物具有远大于传统成功的透皮药物的质量并且在脂质双层中具有有限的溶解度，因此这类药物的透皮应用更为有限。
药物扩散通过皮肤的主要障碍是皮肤的最外层，即角质层。角质层由包有高度有序脂质双层的致密堆积角化细胞(充满角蛋白纤维的扁平死细胞)所构成，形成有效的通透屏障。直接处于角质层下方的是表皮。表皮富集有免疫系统的细胞，因此，用于治疗的药物递送的目标针对或涉及免疫系统。表皮之下是真皮。真皮具有丰富的毛细血管网，因此成为系统药物递送的具有吸引力的目标，这是因为进入毛细血管网的药物快速进入循环系统并系统递送于身体各处。
已经设计出增强穿过角质层的透皮药物递送的各种方法，包括利用增强性药剂或刺激物如化学药品、电压电荷、超声波、热处理、微型针和激光辅助技术。例如，参见美国专利No.6,352,506和6,216,033。然而，这些方法的发展和广泛接受受到皮肤刺激、与药物配方不相容以及装置本身的复杂性和费用的妨碍。此外，这些技术没有提供时间依赖性剂量递送能力，而这种能力对于包括胰岛素的许多治疗性药物至关重要。
药物递送的另一机制是使用无针头注射或高速喷射注射器。高速喷射注射器用作皮下注射器的替代品已有很多年。例如，参见美国专利No.2,380,534、4,596,556、5,520,639、5,630,796和5,993,412。喷射注射器将待注射溶液高速移动并将溶液作为射流喷出，穿透角质层并将溶液沉积到皮肤的真皮和皮下区域中。
虽然传统高速喷射器能够输送药物穿过角质层，但该机构的缺点在于其在一次喷射注射中递送大量的待递送组合物。结果，一些药物常常在由大量递送所产生的压力下从穿透孔压回。而且，一次递送不能维持持续治疗水平的全身药物浓度。还有，由于一次大量药物递送，导致患者常常经历皮肤刺激、疼痛、肿胀和其它类似于用皮下注射器注射的不希望的效应。
因此，非常期待向患者持续透皮递送恒定治疗水平的组合物的低侵入性技术。
发明内容
本发明提供主动流体递送系统，一般包括具有至少一个出口孔的支持结构。出口孔直径为约1μm-500μm。所述流体递送系统还具有设计用来包含待递送至组织的流体的流体容器。所述流体容器的构造和尺寸适于和出口孔连通。可反复致动装置(repetitive activation mean)响应致动信号(activation signal)，与流体容器和出口孔协同工作来喷射流体。
在可替代的实施方案中，流体容器和可反复致动装置安置在支持结构中。支持结构可适合于接触皮肤表面，出口孔靠近皮肤表面。支持结构还可包括限定所述孔的喷嘴。所述喷嘴的构造和尺寸使流体从中加速离开根据本发明的另一实施方案，流体递送系统包括与可反复致动装置连通的控制器。控制器设计为能够生成致动信号。所述控制器可以是微处理器，其可编程控制从流体递送系统递送的模式化施用方案(patterned administration regime)。模式化施用方案优选发生在不少于约500ms且不多于约10天的时间内。
流体递送系统的喷嘴可构造为在从喷嘴喷射流体之前，使流体保持离组织基本固定的距离。该固定距离优选在喷射流体之前，使流体距离组织不大于约5000μm。
根据又一实施方案，流体递送系统包括限定在支持结构中并与流体容器连通的出口孔阵列。流体容器可包括设计用来储存流体的储存容器。流体容器还可包括对储存容器中所储存的流体加压的施压机构。此外，储存容器可通过容器分隔器分隔为至少两个储存容器。
根据一个实施方案，存在限定在支持结构中的至少两个出口孔。第一出口孔与储存第一流体的第一储存容器连通，从而使第一流体可以通过第一出口孔喷射。还有至少一个第二出口孔与储存第二流体的至少一个第二储存容器连通，从而使第二流体可以通过第二出口孔喷射。
根据替代实施方案，容器分隔器可包括构造和尺寸适于在施用容器中所包含的物质之前破坏容器分隔器的容器分隔器破坏机构。例如，容器分隔器破坏机构可以是压电机构。
在另一实施方案中，流体递送系统包括检测条件是否满足的传感器。还包括控制单元，其设计用来产生致动信号以在收到来自传感器的条件满足或不满足信号时致动可反复致动装置。传感器可远离支持结构、植入患者体内、位于支持结构内部等。此外，传感器可以感受患者的生物体征，诸如温度、压力、化学品或分子浓度等。
在又一替代实施方案中，流体递送装置包括构造和尺寸适于和流体容器协同工作的拮抗剂容器，从而当两容器的完整性受损时，拮抗剂容器就释放可以使流体失活的拮抗剂。
在一个优选实施方案中，流体递送系统包括供应致动信号的驱动力和可反复致动装置的驱动力的电源。
根据一个实施方案，可反复致动装置是在流体中产生压力变化的压电机构。根据另一实施方案，可反复致动装置是在流体中产生压力变化的相变机构。在又一实施方案中，可反复致动装置是在流体中产生压力变化的电磁机构。在再一实施方案中，可反复致动装置是在流体中产生压力变化的高压水力机构。根据又一实施方案，可反复致动装置包括多个爆炸机构，在所述爆炸机构爆炸时每个爆炸机构均能够在流体中产生压力变化。
根据一个优选实施方案，可反复致动装置产生持续时间不小于约5ns且不多于约10μs的脉冲宽度。可反复致动装置的频率和工作循环和流体喷射长度受控制单元的控制。
在一个优选实施方案中，该系统还包括连通可反复致动装置的用户界面。该用户界面设计用来响应用户界面操作以引发致动信号。
在流体递送系统的实施方案的使用中，流体将穿过表皮组织透皮递送。
流体递送系统优选包括用于储存递送至组织的流体的递送曲线和递送历史的存储器。
在本发明的一个替代实施方案中，流体包括递送至组织和随后用于诊断生物状态的分析物。
根据本发明的包括相变机构的实施方案，所述系统还包括将流体容器分隔成第一室和第二室的柔性膜，其中第一室包含与所述相变机构连通的活动流体，第二室包含待递送流体。在又一实施方案中，活动流体位于相变机构附近并且该活动流体与待递送流体不混溶。
根据本发明的一个实施方案，流体喷射室、至少一个出口孔和致动装置的共同构造和尺寸适合连续周期性反复喷射约1pl-约800nl的流体。
为了更好地理解本发明的特征和目的，应该参照以下详述并阅读相关附图，其中图1是根据本发明一个实施方案的反复微喷射装置的一个实施方案的示意图；图2A是根据本发明的具有微喷射器阵列的反复微喷射装置的一个实施方案的示意图；图2B是根据本发明的具有微喷射器阵列的反复微喷射装置的另一实施方案的示意图；图3是根据本发明的反复微喷射装置的另一实施方案的示意图；图4是根据本发明的反复微喷射装置的另一实施方案的示意图；图5是根据本发明的反复微喷射装置的另一实施方案的示意图；图6是根据本发明的反复微喷射装置的另一实施方案的示意图；图7是根据本发明的反复微喷射装置的另一实施方案的示意图；图8是根据本发明的反复微喷射装置的另一实施方案的示意图；图9根据本发明的具有微喷射器阵列的反复微喷射装置的另一实施方案的示意图；图10是根据本发明的具有压电机构的反复微喷射装置的一个实施方案的示意图；图11是根据本发明的具有压电机构的反复微喷射装置的一个实施方案的示意图；图12是根据本发明的具有压电机构阵列的反复微喷射装置的一个实施方案的示意图；图13是根据本发明的具有相变机构的反复微喷射装置的一个实施方案的示意图；图14是根据本发明的具有相变机构阵列的反复微喷射装置的一个实施方案的示意图；
图15是根据本发明的具有由相变机构致动的微喷射器阵列的反复微喷射装置的一个实施方案的示意图；图16是根据本发明的具有电磁微喷射器的反复微喷射装置的一个实施方案的示意图；图17是根据本发明的具有弹簧微喷射机构的反复微喷射装置的一个实施方案的示意图；图18是根据本发明的反复微喷射装置的喷嘴的一个实施方案的示意图；图19是根据本发明的反复微喷射装置的喷嘴的另一实施方案的示意图；图20是根据本发明的反复微喷射装置的喷嘴的另一实施方案的示意图；图21是根据本发明的反复微喷射装置的喷嘴的另一实施方案的示意图；图22A是示于图21的反复微喷射装置的喷嘴的示意图；图22B是根据本发明的反复微喷射装置的喷嘴的又一实施方案的示意图；图23是根据本发明的反复微喷射装置的微处理器的一个实施方案的示意图；图24是根据本发明的反复微喷射装置的另一实施方案的示意图；图25是根据本发明的反复微喷射装置的又一实施方案的示意图；图26是根据本发明的反复微喷射装置的组件层的一个实施方案的三维视图；图27是使用本发明的透皮微喷射装置的方法的实施方案的流程图。
具体实施例方式
现在将详细参照本发明的优选实施方案，其实施例示于附图中。虽然将联系优选实施方案描述本发明，但应该理解这并非是将本发明限制于这些实施方案。相反，本发明试图覆盖各种替代方案、更改和等同方案，其可以包括在由所附权利要求限定的本发明实质和范围内。
现在参照示于图1的反复微喷射装置100，药物容器102与由微处理器106控制的微喷射器104流体连通。微处理器106可编程以致动微喷射器104，驱动物质射流101从微喷射器104向生物屏障130喷射。为了引用方便，反复微喷射装置100的表面A是朝向或靠近生物屏障130的反复微喷射装置100的表面，表面B远离生物屏障130。该取向在整个说明书中保持一致并且定期使用以使读者确定方向。
此外，反复微喷射装置100可反复致动。为清楚起见，可反复致动定义为多次、顺序致动而无需在致动周期和不致动周期之间移开、再装料或以其它方式补充装置。例如，具体的药物施用模式可以是持续5天每小时递送特定量的药物。在该例子中，反复微喷射装置会反复致动下述力产生机构，注射所需量的微注射剂以在第一小时递送预定量的药物。当完成第一小时的施用时，所述装置将等待直至下一小时，再第二次使用预定量的药物。所述装置将随后在整个5天时间内继续该方式。此外，根据一个实施方案，微处理器106是根据预定或预编程时序产生信号的简单电子组件或控制单元。信号定时可以是连续的，但不限于连续定时(sequential timing)。随后通过控制单元致动微喷射器，推动流体朝生物屏障喷射而产生信号。
根据另一实施方案，如图2A和2B所示，反复微喷射装置200包括控制微喷射器204阵列的微处理器206。微喷射器204阵列可以比图1的单一微喷射器104递送更多量的物质透过更大表面积的生物屏障。此外，微喷射器204阵列可以递送多种物质和/或以优化特定物质透过生物屏障130施用的模式递送物质。优选的是，如图1、2A和2B所示，透皮微喷射装置提供不少于约500ms且不多于约10天的物质递送持续时间。
为简洁和清楚起见，以下说明将主要详细描述图1所示单一透皮微喷射装置100的组件。参照如图2A和2B所示的阵列实施方案，然而，应该理解组件的说明同样可应用于各实施方案，而不限于使用单一微喷射器的实施方案。
透皮微喷射装置100包括外壳128。外壳128可由塑料、金属、陶瓷或其它合适的生物相容性材料构成。优选外壳128由聚合物基材料构成，以使透皮微喷射装置100为半柔性的以能够符合所应用表面的轮廓，并且为生物相容性和药物惰性的。例如，如果透皮微喷射装置100设计为药物递送贴(patch)，则有利的是外壳128可以弯曲符合所贴覆位置处的人体轮廓。此外，还有利的是透皮微喷射装置100用后即弃并具有低制造成本。然而，认识到由非聚合物材料构成透皮微喷射装置100以使例如透皮微喷射装置100可以消毒并再利用可能是有利的。还可以进一步优选构成透皮微喷射装置100，以使组件不包含在单一外壳中。根据该实施方案，微处理器可与容器分离，还可与设计用来通过界面连接生物组织的递送部件相分离。在该实施方案中，组件、微处理器、容器和递送部件彼此之间流体连通、电连通或二者都连通。
图1所示容器102设计用来容纳待从微喷射器104喷射的物质。下文中，容纳在容器102中并从微喷射器喷射的物质将称作注射物108。通常注射物108在注射时为液体形式，可以是药物组合物、盐水溶液、存在于流体介质中的药物乳液、存在于流体介质中的悬液、存在于流体介质中的药物包覆的脂质体、存在于流体介质中的药物或药物包覆的颗粒等。
根据优选实施方案，容器102可以加压以使其中所包含的注射物108压出容器102。作为替代方案，也可以利用泵132将注射物108主动泵出容器102。
根据一个实施方案，如图3所示，对容器102中的注射物108加压可以由弹簧302向活塞304施加压缩力而产生。弹簧302设置为一端抵住容器102的内壁而另一端抵住活塞304。当容器102充满注射物108时，压缩弹簧302使弹簧302对活塞304施加压力。当注射物108如下所详述在使用透皮微喷射装置100过程中排出并且容器102内的注射物108体积减少时，弹簧302使得活塞304移动，从而减少容器102的工作容积。因而，注射物108保持在加压状态下并从容器102中排出。本领域普通技术人员应该理解可以选择弹簧302的尺寸和比率以满足特定容器容积、注射物密度、注射物粘度等条件，从而对容器102中的所有容积的注射物108产生所需的压力。作为替代方案，容器102的加压可以通过设计用来驱动活塞304的高压气体来完成。因此，高压气体提供驱动活塞的力，从而减少容器102的工作容积，保持注射物108处于足够的压力之下。
在又一实施方案中，如图4所示，容器102可以包容由可膨胀的弹性体型材料构成的气球型气囊306。当充入注射物108时，该气球型气囊306膨胀。膨胀的气球型气囊306产生沿箭头方向的力，将注射物108排出气囊306。作为替代方案，容器102本身可以由弹性体型材料构成，其在填充时膨胀并产生将容器102的内容物排出容器的力。
在一个优选实施方案中，容器102可以分隔成一个以上的内部室，如图105所示。在很多情况下，药物组分如果以粉末形态或其它形态储存具有较长的保存期限。因此，将容器102的组分保存在分隔的室中是有利的。相应的，图5的容器分隔器320将容器分隔微两个或更多个相分隔的室324和326。因此，两种或多种注射物组分可以离散保存。图5示出两个室，但本领域普通技术人员应该理解容器102可以分隔成具有相等容积的多个室或具有不同容积的多个室，每个室可以在同一时间或不同时间混合，形成用于不同施用间隔时施用的多阶段注射物。
根据一个优选实施方案，容器102具有不小于约100μl且不大于约500ml的容积。在一个替代实施方案中，优选容器102的容积不小于约150μl且不大于约1ml。在再一实施方案中，优选容器102的容积不小于约200μl且不大于约750μl。
容器分隔器320设计用来在施用之前由破坏机构322破坏，以使包含在分隔的容器中的组合物可以混合成施用制剂。优选容器分隔器320由生物相容性聚合物箔如聚乙烯、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸二乙酯(PET)和弹性体聚合物如聚二甲基硅氧烷(PDMS)构成，然而，本领域普通技术人员应该理解任何薄的、不通透的药物惰性膜均为将容器分隔为多个室的候选。
破坏机构322例如可以是安置在一个容器室中的球。使用中，当摇动或操作反复微喷射装置100时，所述球独立地在容器中运动并撞击容器分隔器320，从而破坏容器分隔器320并使得包含于容器室324和326中的不同组分混合。随着容器分隔器320的破坏，所述球可促进药物组分的混合，从而确保在施用之前适当地混合注射物。
根据一个上述替代方案，破坏机构322可以是由微处理器106控制的机构。该破坏机构322例如可以是压电机构。根据这样的一个实施方案，微处理器106控制从电源到压电破坏机构的电压供应递送。当应用交变电流时，压电破坏机构在流体介质中产生机械压力波，如超声波。该机械压力波用来破坏容器分隔器。
根据这样的实施方案，容器可以分隔成多个容器。微处理器106可以控制容器分隔器320破坏的定时和顺序，以使特定的容器分隔器得以破坏，从而释放用于混合的组分。这样，仅有当前施用的，即当前剂量的部分组分被混合，而剩余量的组分以稳定的分立形式保留在分立的容器中。结果，反复微喷射装置100可以分立地包含治疗化合物，其可长时间有效保存，进行持续时期的反复药物递送。
微处理器控制的破坏机构322例如可以是由微处理器106产生的电脉冲。各独立容器分隔器320可以包括电极，其致动时使单独的容器分隔器破坏，从而允许施用组分随后混合。作为替代方案，破坏机构322例如可以通过戳刺、扭曲、振动波、爆炸等物理破坏容器分隔器320。破坏机构可以是能够破损或破坏不通透的容器分隔器完整性的任何机构。
通常在医疗应用中，患者的治疗需要脱离医生处方就可能违法的药物。某些这种药物会成瘾而个人热切寻求在处方之外使用。由于透皮微喷射装置100包括可以储存一定量的反复持续施用的这种药物组分，因此可以想象某些个人会设法从容器102中取出药物组分而违法使用。因此，在图6所示透皮微喷射装置100中包括拮抗剂容器350是有利的。拮抗剂容器350与容器102相连，并且优选包含容纳在容器102中的药物组分即注射物108的拮抗剂352。
拮抗剂容器350设计为当利用足以从容器102中抽出注射物108的方式操作或干预透皮微喷射装置100时容易被破坏，从中释放拮抗剂352。当拮抗剂容器350被破坏时，拮抗剂352将被释放，从而使注射物108药物成分失活。
拮抗剂容器350例如可以是设置来围绕容器102并由比容器102更容易被破坏的材料构成的容器。作为替代方案，如图7所示，拮抗剂容器350例如可以是类似袋状结构的遍及容器102的网状物，并且设计有破坏区354，以使破坏区354在容器102破坏之前响应物理操作而破坏，从而释放拮抗剂至注射物108中并使得注射物108失效。
在又一实施方案中，如图8所示，拮抗剂容器350例如可以是多个微球356。多个微球356优选成为在过度操作容器102时破坏，从而释放拮抗剂。
再参照图1，容器102通过进料管110与微喷射器104流体连通。进料管110可以是外壳128的层中的管、室、沟槽(详述于下)，从而当所述层组装时，在容器102和微喷射器104之间形成通道，或者另一构型，形成使得注射物108在容器102和微喷射器104之间转移的机构。
进料管110可以包括阀112。阀112优选为单路阀，从而将注射物108的流动限制为朝向微喷射器104的方向流动，而不能沿朝向容器102的相反方向流动。进料管110延伸并且与微喷射器104的喷嘴114经流体相连。
在一个优选实施方案中，进料管110包含调节进料管110中压力的压力调节器116。如上所述，注射物108可以保存在比喷嘴114中所需压力更高的容器102中的压力下。因此，压力调节器116功能为调节进料管110中的下游压力，以使喷嘴114处的注射物108的压力保持在合适的水平。本领域普通技术人员应该理解所述合适水平是使注射物108充满喷嘴114但不超出将注射物108保持在喷嘴114内的力，如本文中对喷嘴114进行描述时的更详细所述。
现在将描述图1的微喷射器104，然而，应该理解所述描述可以等同应用于如图2A和2B所示的一组实施方案的微喷射器204中。微喷射器104一般包括力产生机构118、室120和喷嘴114。
图1的力产生机构118一般位于反复微喷射装置100内，从而力产生机构118朝向反复微喷射装置100的A侧。一般，每个微喷射器104可以包括分立的力产生机构118，如图l所示。作为替代方案，一组微喷射器360a-360e可由一个力产生机构118致动，如图9所示。使用中，力产生机构118一般用来改变室120中的压力，从而使室120中的注射物108朝喷嘴114加速。在力产生机构致动之后，加速的注射物108从喷嘴114中喷射出来，产生从中喷射出来的注射物射流。在一个优选实施方案中，注射物射流包含不少于约1pl且不多于约800nl的注射物。在一个更优选的实施方案中，注射物射流包含不少于约100pl且不多于约1nl的注射物。根据一个优选实施方案，力产生机构在室中以不小于约5ns且不大于约10μs的速率产生脉冲宽度或压力变化。在一个替代实施方案中，脉冲宽度不小于约0.5μs且不大于约5μs。在又一替代实施方案中，脉冲宽度不小于约1μs且不大于约3μs。在一个优选实施方案中，力产生机构每秒产生不多于约100个脉冲。在一个更优选的实施方案中，力产生机构每秒产生不少于约5个脉冲且每秒产生不多于约15个脉冲。
根据一个实施方案，力产生机构118是压电机构400，如图10所示。压电是介电晶体，当对所述晶体施加机械应力时，其产生电压，或者另一方面，当对所述晶体施加电压时，其产生机械应力。压电装置众所周知，并且压电操作对于本领域普通技术人员而言是显而易见的。压电机构400靠着微喷射器104的远侧B。微喷射器104的远壁B设计为承受由压电机构400产生的机械力，以使当压电机构400产生机械应力时，所述壁不弯曲。结果，压电机构400的机械应力或变形集中在朝向喷嘴114的近端方向A。压电机构400设计成为活塞，在机械变形过程中沿近端方向A在注射物108中产生压力变化，从而生成从喷嘴114中喷出的注射物射流402。
以下详述的微处理器106通过电路124连接至压电机构400，如图10所示。使用中，当计划或需要施用注射物108时，以下更详细描述，微处理器106控制存储在电源122中的电压向压电机构400的供应。响应电压，压电机构400受到机械应力而变形并在室120(图1)中产生压力变化。
根据图11所示的实施方案，一个压电机构410可以致动多个喷嘴412。施用来自容器102中的注射物108时，注射物108的体积减少。响应所述体积的减少，施加在压电机构410上的电压增加，以使压电机构410产生更大的物理变形。压电机构410的更大物理变形与容器102中的注射物108体积减少有关，从而在容器102中产生相对一样的压力变化，导致来自喷嘴114的注射物的恒定喷射力，从而恒定且可预测地施加和递送注射物。
根据具有压电微喷射器阵列420的实施方案，如图12所示，电路424可以独立地结合至每个微喷射器420。因此，微处理器206可以分立地控制每个压电机构420变形的定时和顺序。结果，注射物208的施用模式可以受控制，从而优化取决于所需注射物类型如治疗糖尿病的胰岛素的施用效果。可以改变施用模式来优化向全身循环系统的吸收/扩散，使生物屏障的刺激最小化，使适合于特定患者等，以使患者的顺应性、药物功效和有效率得以优化。
根据一个替代实施方案，力产生机构可以是相变机构430，如图13所示。相变机构430包括两个电极432和434。电极432和434穿过微喷射器104的远端并插入室120。室120是包含致动流体(activation fluid)436的全封闭室。室120的远侧和侧面设计用来承受相变机构430所产生的力，而室120的近端是柔性膜438。柔性膜438优选对于室120中的致动流体436和包含在喷嘴114中的注射物108为不通透的，以使所述两种组分不混合。
致动流体436是当在电极432和434上建立电荷差时易于分解并快速汽化的流体。致动流体436通常是导电离子流体，包括但不限于盐水流体，也可以采用其它盐的水溶液，如含水的金属卤化物，即氯化钾、氯化钙等。此外，也可以将低沸点电介质材料用作致动流体436，如碳氟化合物。
根据一个替代实施方案，致动流体436可以是注射物。因此，当整个室120和喷嘴114在相变机构致动后充满最终注射的流体时，柔性膜438可以不是必需的。
因为当流体转变成气体形态时给定量流体的容积大量增加，所以固定容积的室中给定量流体的汽化将极大地增加室压力。之后，柔性膜438在近端方向上变形，从而减少喷嘴114的容积。结果，注射物108在近端方向上受力并从喷嘴114中喷出，如下详细描述。
微处理器106通过电路124与相变机构430电连通。与上述压电机构的致动类似，微处理器106可以控制相变机构430的致动。致动流体436汽化之后，致动流体436重新形成为流体并能够反复汽化，从而产生反复的微射流。在使用微喷射器阵列204的实施方案中，如图14所示，微处理器206控制致动相变机构440a-440d的定时和顺序。通过举例而非限制，相变机构可以是浸入充满盐水溶液的喷嘴中的一对电极。根据该实例，直径约1mm的不锈钢注射针头可以形成接地电极，直径约25μm的钨线可以形成正电极。一端开口的直径约30μm的玻璃帽可以形成喷嘴。该玻璃帽盖住注射器-导线电极对，从而使所述电极对浸入到所述玻璃帽的盐水溶液中。之后，当对正-负电极对施加电荷差时，盐水溶液分解并进行相变，在喷嘴/帽内产生压力变化。
在一个替代实施方案中，图13的致动流体436可以通过致动流体的化学和物理性质而保持与注射物108分离，因此不需要膜。因而，致动流体可以是与注射物108不混溶的，以使所述两种流体不混合。因此，不需要柔性膜。
根据另一实施方案，如图15所示，单一相变机构450可以致动多个喷嘴452。相变机构450包括至少两个电极454和456。围绕电极454和456的是由柔性膜460所包容的具有闭合容积的致动流体458。在施用注射物108期间，容器462中的注射物108的体积减少。因此，为了产生将注射物从喷嘴452中喷出的恒定喷射力，相变机构450产生相应的越来越大的力，所述力使柔性膜460的位移越来越大。因此，多个喷嘴452可以由具有反复的注射物喷射力的一个相变机构450所驱动，和包含在容器462中的注射物的量无关。
本发明的相变机构一般在不低于约500V且不高于约10kV的高电压下工作。相变机构优选在不低于约1kV且不高于约6kV的电压下工作。在一个替代实施方案中，该相变机构优选在不低于约3kV且不高于约6kV的电压下工作。电压脉冲不少于约5ns且不多于约10μs。在一个替代实施方案中，电压脉冲不少于约0.5μs且不多于约5μs。在又一替代实施方案中，电压脉冲不少于约1μs且不多于约3μs。
柔性膜438和460优选由低杨氏模量的弹性体材料如聚二甲基硅氧烷(硅橡胶)、氟聚合物(Kalrez)等构成。柔性膜438和460的优选厚度为不小于约0.1μm且不大于约100μm。在一个替代实施方案中，柔性膜438和460的厚度为不小于约0.5μm且不大于约50μm。根据又一实施方案，柔性膜438和460的厚度为不小于约1μm且不大于约10μm。
根据又一实施方案，力产生机构118(图1)可以是电磁致动机构500，如螺线管，如图16所示。电磁致动机构500功能为响应来自下述微处理器106的信息，以使活塞502在室120中沿图中箭头所示的近端A方向移动，驱使注射物108运动并喷射注射物108的射流504从而施用于患者。本领域普通技术人员应该了解电磁致动机构500，因而不再详细描述。
根据又一实施方案，力产生机构118(图1)可以是如图17所示操作活塞512的弹簧机构510。根据该实施方案，室120的近端可以打开，没有膜将喷嘴114室与室120相隔开。室120和喷嘴114均充有注射物108。因此，室120的注射物108中所产生的力通过喷嘴114的注射物108而放大，导致注射物108从喷嘴114中排出射流514，如下详述。
在本发明的另一实施方案中，力产生机构118(图1)可以是高压气体，当其被致动时，驱动活塞，从而从喷嘴114中置换注射物108。根据该实施方案，微处理器106(图1)控制高压气体的运动，从而产生注射物108的射流，以便在上述合适的时间和/或顺序下施用注射物108。
在另一实施方案中，力产生机构118(图1)可以是爆炸机构。所述爆炸机构例如可以包括当供给电压或其它类型的点火源时激发并产生爆炸的化学品混合物。其后，爆炸在室120内产生压力变化并将注射物从喷嘴114驱出且进入相邻的生物组织。
图1的室120优选由公知为PDMS或硅橡胶的聚二甲基硅氧烷构成，但是也可以使用其它聚合物、陶瓷或金属材料。室120的直径不小于约0.1μm且不大于约500μm。更为优选的是，室120的直径不小于约0.5μm且不大于约100μm。最为优选的是，室120的直径不小于约1μm且不大于约10μm。
参照图1，室120与作为喷射器104的喷嘴114流体连通。因为力产生机构118在室120和喷嘴114内产生压力变化和/或容积变化，从喷嘴114中喷射注射物108，室120和喷嘴114必须重新贮存注射物108，以便准备进行后续动作，从而产生反复的微喷射。力产生机构118致动之后，在反复微喷射装置100工作期间，室120重新充满来自容器102的注射物108。
如上所述，本发明的一个实施方案利用进料管110来保持容器102与喷嘴114流体相连通。同样，如上所述，容器102可以被加压或包括泵132，以使注射物108排出进料管110进入喷嘴114，从而在每次喷射注射物108之后重新充满喷嘴114和室120。作为替代方案，进料管110可以连接并排空到室120中，而不是喷嘴114中。
在一个优选的实施方案中，进料管110在室120和/或喷嘴114交接处的开口直径基本上小于喷嘴114的开口，从而可以忽略注射物108沿相反方向向进料管110的流入。同样，可以有折流板134，如图1所示，位于进料管110进入喷嘴114的开口上方，其位置使得在驱动微射流104期间，注射物108偏转而不沿相反方向进入进料管110。根据另一实施方案，阀112(图1)可以位于进料管110结合喷嘴114处，使得在驱动微射流104期间注射物108不沿相反方向进入进料管110。
根据一个替代实施方案，如果容器102不加压，则注射物108通过毛细作用重新充满喷嘴114和室120。
在一个替代实施方案中，图9，室120的远端延伸至容器102内，具有进入容器102的开口，或在室120和容器102之间具有半透膜。因为力产生机构118在注射物108中产生足以将注射108从微喷射器104中喷出的压力差，注射物通过开口182进入室120，以使室120中的压力与容器102中的压力相等。
根据又一实施方案，如图11和15所示，用来包容注射物的容器也可以用作室。
图18示出喷嘴114的大体构造。喷嘴114的远端与室120连接，喷嘴114的近端构造为与生物屏障130相互作用。使用中，因为力产生机构118(图1)在室120中产生压力变化，该压力变化导致室120和喷嘴114中的注射物108以射流形式喷出喷嘴114。喷嘴114优选在朝向喷嘴114的近端开口602的方向上逐渐缩小为较小截面直径。因为喷嘴114随接近近端而逐渐缩小，加速的注射物108的初始体积大于喷嘴114的容积，因此注射物108必须加速到更大的速度。当到达喷嘴114的开口时，加速的注射物作为流体射流从喷嘴114中喷出。本领域普通技术人员应该理解可以改变喷嘴尺寸、室容积、注射物粘度等，以使注射物的喷射射流携带预定量的力，使注射物的射流穿透生物屏障130并将注射物沉积在所需深度的相邻组织中。
根据图18的喷嘴，喷嘴114配置有半钝的近端，在此处喷嘴114可以轻轻邻接生物屏障130。喷嘴114中的注射物108也与生物屏障130交界。因此，当致动力产生机构118时，施用量的注射物通过喷嘴114中的注射物108并穿过相邻生物屏障130的初始层而传送。
根据一个实施方案，如图19所示，喷嘴114的近端604可以包括排斥注射物108的涂层，其由排斥注射物108的组合物等所构成。例如，如果注射物108是亲水性物质，则喷嘴114的近端604可以涂覆疏水性物质或由疏水性物质构成，从而排斥注射物108，使之不被动进入喷嘴114的近端604。在该实施方案中，在所述装置的静止阶段，注射物108与生物屏障130的表面保持设定距离h。因此，如果注射物108在接触生物屏障130时具有刺激生物屏障130或对生物屏障130产生其它负面影响的趋势，则将使该类事件最小化。此外，根据该实施方案，可以预测和递送更精确量的施用注射物108，这是因为注射物将不能透过生物屏障130扩散或进入生物屏障130中，除非在施用期间作为射流推进流。
作为替代方案，喷嘴114的近端可以具有收敛/发散构造606，如图20所示。根据该实施方案，注射物108的位置可以确定为将注射物608的弯液面保持在距离生物屏障130最优距离h处。确定高度h并将其设定为注射物608的弯液面与生物屏障130之间允许注射物108的施用射流穿透的距离，从而穿透生物屏障130一设定距离。根据一个实施方案，高度h可以为距离生物屏障表面不小于约0μm且不大于约5000μm。根据另一示例性构造，例如，角质层厚约10μm-15μm，角质层之下的表皮厚度约为50μm-100μm。因此，如果表皮是注射物注射的目标区域，则高度h可以设定为导致注射物透过不小于10μm且不大于500μm的距离。在一个替代实施方案中，注射物透过的深度为在生物屏障的表面下不小于约25μm且不大于约100μm。
根据本发明的一个实施方案，如图21所示，喷嘴114从外壳128突出一段距离h。使用期间，外壳128的近端表面A可以抵靠生物屏障130，如图22A所示，使得喷嘴114自动定位在相对于生物屏障130的优选方位上。此外，当透皮微喷射装置100靠着生物屏障130时，喷嘴114从外壳128近端表面A处的突出对生物屏障130施加张力。使生物屏障130承受张力和预负载促进来自微喷射器104的喷射射流透过生物屏障130。预负载消除或减小来自生物屏障130的弹性。因此，可以计算实际透过生物屏障130的注射物的精确量，并且可以利用所述装置递送精确剂量的所需物。结果，在喷嘴114和生物屏障130之间施加已知且恒定的接触压力。因而用户仅需将外壳128的近端侧A贴住生物屏障130，喷嘴114就会处于适当位置以优化注射物的施用。
根据一个替代实施方案，如图22B所示，突出在外壳128之外的喷嘴114近端的位置可以形成为进入生物屏障130的初始层内或透过该层。使用中，由微喷射器104产生的第一若干射流注射物生成透过或进入生物屏障130的孔190，而使透皮微喷射装置100贴住生物屏障130的外力导致喷嘴114近端尖部定位到由射流注射物生成的孔190中。因此，在将喷嘴114近端尖部插入或透过生物屏障130之后，喷嘴114中的注射物108可以被动扩散进入生物屏障130。
喷嘴114优选具有直径不小于约1μm且不大于约500μm的喷孔。根据另一实施方案，喷嘴114具有直径不小于约25μm且不大于约250μm的喷孔。更优选喷嘴114具有直径不小于约30μm且不大于约75μm的喷孔。
喷嘴114可由本领域的许多已知方法制造，例如，一种方法包括加热玻璃管并牵引该管以得到所需直径，随后将该管划线、截断并抛光，从而完成喷嘴。另一更优选的方法包括模制成型喷嘴或由母模来注射成型喷嘴。制造喷嘴的又一方法包括使用光刻法和蚀刻。制造喷嘴的另一方法包括例如激光钻孔。这些方法为本领域所公知且本领域普通技术人员应该了解，因此无需进一步说明。此外，本领域普通技术人员应该了解喷嘴114可以成为锥形、圆锥形、笔直、具有复杂形状等。
根据另一实施方案，其中所述装置配置有微喷射器阵列204和喷嘴阵列214，例如图2A所示，多种注射物物质可以通过不同喷嘴递送。根据这一实施方案，每个微喷射器204均可以与不同容器连通，或不同微喷射器组204可以与不同容器连通，从而一些微喷射器可以注射特定的注射物，而其它微喷射器注射另一注射物。
根据具有微喷射器阵列204的又一实施方案，例如图2B所示。每个微喷射器可以是分立的递送单元242。因此，每个递送单元242可以单独由微处理器206致动。此外，微处理器206可编程以一次操作一个递送单元242，直至包含在递送单元内的特定注射物消耗完，随后致动下一递送单元的操作，直至每个递送单元的注射物均被消耗完。
现在描述优选的微处理器106。如图23所示，微处理器106包含中央处理器(CPU)700、存储器702、用户界面704、通讯界面电路706、随机存取存储器(RAM)708和连接这些组件的总线710。微处理器106可编程并且在存储器702中储存涉及特定注射物施用模式、患者需求、微喷射致动模式、容器混合时间和/或条件、剂量要求等的数据。CPU700编译并执行储存在存储器702中用来施用注射物108的数据。存储器702还包括控制微喷射器104的致动时间和顺序从而控制注射物施用的致动程序716。使用中，取决于上述哪种力产生机构118引入到反复微喷射装置100的特定实施方案中，微处理器106控制压电机构的电压、引起活化流体汽化的电压，控制电磁体、高压气体的运动等，以控制微喷射器104的致动。在整篇说明书中，微处理器106涉及控制微喷射器的致动。本领域普通技术人员应该了解微处理器控制微喷射器的力产生机构的电源。例如，微喷射器可以启动开关，如晶体管，这导致能量从电源流向力产生机构，从而致动力产生机构。但是，为了方便读者，该过程将称作微喷射器的微处理器控制致动。
微处理器106可被编程以控制微喷射器的致动，从而在特定时间期间，以一定时间间隔向患者递送一定剂量的药物。在合适时间，微处理器106将引发微喷射器104的动作，从而“发射”或致动或递送预定药物。因此，患者可以从全天自动保持全身系统中最优剂量(没有其它人为干扰)的该系统受益，以使药物对患者疾病具有最优疗效。此外，因为递送或注射注射物射流仅仅透过角质层并递送至没有神经末梢的表皮，该过程对于使用者是无痛的。微处理器106还可以控制图5的容器102中独立室之间容器分隔器320的破坏，如上所述，以便及时混合注射物组分。
根据另一实施方案，微处理器106的存储器702保留注射物递送量、施用时间、施用数量等的记录，用于未来分析和评估，以改善对患者的治疗方案。
在一个替代实施方案中，微处理器106还可以包括用户界面704。用户界面装置704可以是按钮、开关或其它机构，其可以由用户致动以在任意给定时间激发注射物的施用。例如，可以安置启动钮136，以使该按钮可以通过启动钮通讯链138与微处理器106连通。因此，如果患者或给药者确定需要在任意给定时间递送治疗剂量的注射物，则可以触发启动钮136，从而绕过编程的施用方案并递送所需预定剂量的注射物。这可以有利于将所述装置用于递送止痛药的实施方案，因为对止痛药的需要可以在预定递送方案之外。然而，与用户界面装置704相关，微处理器106可以预编程为具有安全特征，以使用户在给定时间内仅触发用户界面装置704那么多次，从而使得患者不会过量或滥用注射物。患者可以触发用户界面装置704的次数可以根据注射物所包含的物质、患者年龄、患者体重、患者病症的严重性等来调节。
根据又一实施方案，微处理器106具有通讯界面电路706，以与另一计算机系统通讯。医生、研究人员等可通过计算机、手持式计算机、无线连接设备等与微处理器106通过界面交互，并且获得关于施用频率、每次间隔递送的剂量、递送剂量的变化、总递送剂量等信息。此外，医生或研究人员可以下载存储器702中保存的数据718或改进施用方案或致动程序716。与微处理器106进行交互可用于对治疗特定疾病进一步了解，发展新的、更好的治疗物质和方案。
在一个替代实施方案中，如图24所示，微处理器106与生物传感器750连通。生物传感器750可以植入用户体内或可以在用户体外。生物传感器750优选为感应注射物设计用来处理、阻遏、改变、治疗、补充等的生物体征的传感器。生物传感器750通过可以是导线连接或无线连接等的通讯装置706与微处理器106连通。生物传感器750优选接收生物体征的测量结果并将该测量结果通过通讯装置706传输至微处理器106。微处理器106读取生物传感器750接收的测量结果，在一定的预定参数范围内响应这些体征，微处理器106将致动微喷射器104，对用户注射注射物，以治疗所感应的体征。
根据另一实施方案，装置100可以包括体征传感器133，图1。体征传感器133优选设计为感应装置100是否接触或以其它方式处于相对生物屏障130的位置，以使装置100的致动将导致注射物的注射。如果装置100从生物屏障130处移开或以其它方式离开位置，微喷射器104的致动失效且不会导致注射物施用到患者体内。因此，与微处理器106连通的体征传感器133可以提供反馈，以指示微喷射器104是否应该致动或在装置100复位之前禁止致动。此外，体征传感器133可以包括蜂鸣器或其它类型的警报装置以提醒患者或主治人员所述装置已经离位且被限制致动。体征传感器例如可以是温度传感器、压力传感器等。在一个替代实施方案中，传感器133可以配置为感应由力产生机构产生的压力，从而为微处理器提供反馈机构，以便监测力产生机构的功能性。
微处理器106，图1，控制注射能量、注射速度、每次注射由微喷射器注射的注射的注射物体积、随时间的药物体积递送曲线等。此外，微处理器106可以编程来递送随时间而变以使治疗效果最大化的剂量体积。这对于需要生理节奏变化或搏动递送的特定病症来说是特别关键的，如利用人生长激素(hGH)来治疗生长激素缺乏(GHD)、递送胰岛素维持就餐时间血糖水平来治疗糖尿病等。
再参照图1，反复微喷射装置100还包括电源122。电源122可以是电池，如NiCd、NiMH、LiMnO2电池、一次性电池、充电电池等。优选轻量、小尺寸、长持续能力、廉价和一次性电池包含电源122。然而，在一个替代实施方案中，电源122可以是另一可接受形式的电源，以向力产生机构118和微处理器106提供电压。
根据一个替代实施方案，如图25所示，透皮微喷射装置800包括外部容器802。外部容器802设计为邻接喷嘴804的内凹容器。因此，外部容器802可以充满待转移穿过生物屏障830的物质。待转移穿过生物屏障830的物质可以通过进料管810从容器808递送至外部室中。使用时，透皮微喷射装置800位于邻接生物屏障830处并且致动微喷射器812，如上所述。当致动时，微喷射器812喷射溶液射流，从而穿透生物屏障830并形成孔814。当透皮微喷射装置800相对于生物屏障830移动时，由来自微喷射器812的射流所产生的孔814允许外部容器802中的物质可以被动扩散透过。此外，可在待转移穿过生物屏障830的物质中加入物质以辅助增加生物屏障830的通透性。
作为替代方案，透皮微喷射装置800，如图25所示，可以用来取样、收集体液、透过生物屏障830采集生物样本的诊断数据等。在这一构造中，致动微喷射器812，如上所述，并且通常将盐水型溶液注射到生物屏障830中，然而，本领域普通技术人员应该了解可以使用任何适于通过微喷射起812注射且进入生物屏障830的溶液。在注射到生物屏障830之后，生物流体从注射射流所产生的孔814扩散出来。随后，可以收集和取样或分析该生物流体。在一个替代实施方案中，微喷射器812可以包含用来注射到生物组织内的分析物。注射分析物之后，可以通过常用的光学或荧光技术来检测或测量所述分析物。本领域普通技术人员应该理解可以使用许多其它的化学、生物化学和/或生物学诊断技术。
根据本发明的一个优选实施方案，透皮微喷射装置设计为药物递送贴900，例如如图26所示。药物递送贴900优选由生物相容的和药物惰性材料的叠层902、904、906和908构成，所述材料如聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚乙烯、聚对苯二甲酸二乙酯(PET)、氟聚合物等。
微喷射器层902控制电路层904，容器层906通常包含优选可在完成药物组分施用之后抛弃的施用单元。同时，微处理器908位于微处理器层，该层无需抛弃且适合于与施用单元相互作用，使得患者可以保留微处理器层908并将其重新连接至新施用贴。如图11-15所示，施用单元102和462分别可以脱离微处理器106。根据该实施方案，控制单元分别包括微处理器106和力产生机构410和450。因此，通过置换施用单元时保留控制单元，可以同时保留微处理器和力产生机构，从而使所述装置的可抛弃部分限制为施用单元。结果，施用单元的更换成本可以保持很低，并且使制造过程高效。
容器层906优选包括凹进区域910，当其与控制电路层904连接时，形成贮存注射物组分的容器。容器层906通过进料管912与微喷射器层902流体连通，从而维持供应注射物的微喷射器914。控制电路层904包括致动微喷射器914的电路916。表面A，即微喷射器层902的近端表面优选包括将透皮药物递送贴900粘附到用户皮肤上的胶粘剂。
微处理器层908通常包括微处理器106和可以包括电源122。微处理器层908设计成包容微处理器106，来控制微喷射器914的致动。微处理器层908通过控制线918与控制电路层904电连接。优选的是，微处理器层908设计为可移除地附着于施用贴，以使微处理器106可以在施用贴的注射物108完全排出或完成施用特定注射物之后得以保留。因此，患者随后可接收具有其它待施用注射物并且微处理器908可以固定其上的更新施用贴，以使注射物的施用可以如此前对特定患者或治疗方案编程一样得以继续。
电源122可以包容在施用贴或微处理器层908中。当电源122包容在施用贴中时，其设计为在完成治疗后即可抛弃施用贴。因此，该设计中，每次用户接收到新的施用贴时，将提供新电源，确保电源不会在部分通过治疗过程而失效。
在一个替代实施方案中，如图11-15所示，力产生机构410和450分别可以设计为微处理器层908的组件，以使所述装置在抛弃施用贴时得以保留，因而提高效率并为终端用户节省成本。
所述叠层优选结合在一起。所述叠层可利用化学结合、热结合等结合在一起。此外，希望以高效经济的形式来构建所述贴并在施用内含物之后将其抛弃。
叠层902、904和906优选由柔性、生物相容的、药物惰性材料构成，以使药物递送贴900可应用于人体部位并且符合人体轮廓。此外，因为透皮药物递送贴900是柔性的，所有不会限制用户的活动。根据一个替代实施方案，透皮药物递送贴900可由非柔性的材料构成。因此，透皮药物递送贴900不符合应用部位的轮廓。
透皮微喷射装置100可以设计为透皮药物递送系统，所述系统通过胶粘剂粘贴在用户皮肤上。在一个替代实施方案中，所述装置的位置可以接触皮肤，通过系带、带扣和可调节的带子如弹性带等来固定。
根据一个替代实施方案，透皮微喷射装置100可以设计为手持或机器人持有的、用于治疗生物失调、损伤、疾病、病症等的药物、治疗溶液、盐水溶液等的敷帖器。作为替代方案，透皮微喷射装置可以设计为可植入装置，其通过界面连接体内器官、肿瘤、生物屏障如硬脑膜和软脑膜等。此外，透皮微喷射装置可以设计为长期可植入的持续受控药物释放的装置。所述可植入装置可在植入位置的体外接受无线控制，以改变程序化治疗方案。上述装置还可以用来替代静脉内药物递送系统。在该实施方案中，所述装置可用来透皮递送药物至表皮内。所述装置可置于患者皮肤上，并且容器例如可以是传统静脉内(IV)药物滴注供应。在大量IV药物递送应用中，药物在可以耐受的非常短时间内从表皮扩散至静脉。此外，当患者需要持续的静脉内治疗时，经常出现与导管植入部位有关的并发症。同样，导管插入部位是感染进入人体的主要路径。根据该实施方案应用本发明减少了感染和其它源自传统静脉内药物递送系统的并发症。
因为本发明针对机械递送药物至生物组织的装置和方法，因此所述装置可应用于物理化学性质如分配系数、溶解度、电荷、分子量等各异的药物。然而，本领域普通技术人员应该了解可以向注射物添加物质以增加皮肤的通透性。该物质可以是表面活性剂等。
图27示出将本发明用作药物递送装置的方法。根据所示方法，所述方法开始于步骤1002中的诊断病症和该病症所需治疗的相关选择。一旦已经选择治疗方法，则制备注射物108。该注射物是使用本发明的透皮微喷射装置100施用的物质。所述注射物可以是药物、抗生素、止痛剂、安慰剂、盐水等。接着，在步骤1006中，将所述注射物载入透皮微喷射装置100的容器102中。随后，在步骤1008中，根据对具体病症的优选给药方案和所选择的治疗方法对微处理器106编程。接着，如果微处理器106与透皮微喷射装置100的施用单元分离，则在步骤1010中将这两个组件连接在一起。微处理器106与施用单元的连接可以是引脚导线连接、无线连接等。在步骤1012中，将所述装置应用于待治疗的生物组织。所述装置连接的生物组织可以是待治疗的组织，如将所述装置直接应用于肿瘤以治疗肿瘤，或生物组织可以是注射物必须透过才能到达待治疗组织的屏障。对于后者举例来说，如果所述装置的所需应用是向患者全身递送药物，则皮肤可以是待穿越的屏障。因此，将所述装置连接到或接触该生物组织，并且所述装置注射注射物透过所述屏障从而全身递送该注射物。
在将注射物施用到生物组织的过程中，在步骤1014中记录与注射物施用有关的数据。一般可被记录的数据包括每次施用的时间、每次施用量等。在一个作为选择的实施方案中，所述装置可以包括传感器，如监测和记录患者的生物活动的生物传感器，所述生物活动如患者的温度、血压、脉搏、血糖水平或其它此类生物和/或化学状态。接着，如果负责所治疗的生物组织的医生或研究人员愿意，他们可以与所述装置进行电子交互并接收施用注射物期间的实时和/或任意时间所记录的数据，如步骤1016所示。在步骤1018中，医生或研究人员也可以在注射物施用期间通过与微处理器106电子交互来改变施用方案。接着，在步骤1020中，允许施用注射物以实现施用方案。
如果在完成注射物施用之后病症得到缓解，则在步骤1024中终止所述方法。但是，如果在完成注射物施用之后病症未得到缓解，则在步骤1026中将微处理器106与施用单元断开，抛弃施用单元，并保留微处理器。在步骤1004中制备新注射物，并且如前所述继续所述治疗方法。新注射物可以是另一用量的之前施用的相同注射物，或可以施用不同的注射物组合物。
以下给出图27的步骤执行的示例性说明。例如，给药者或医生通常执行步骤1002，确定患者所需的治疗方案。步骤1004、1006和1008通常可以在装置制造期间执行，从而在运输到分销商如药房之前制备和密封施用单元。连接控制单元与施用单元的步骤1010可以由患者、药剂师、医生等任意一方来执行，类似于步骤1012。可以由患者、药剂师、医生等任意一方来将所述装置施加于患者。一般，在步骤1013A中将装置施加于患者之后开始致动施用，并且可以在步骤1013B中由患者、药剂师、医生等任意一方来触发启动钮，从而进行所需注射物的递送。检索数据步骤的步骤1016和改变施用方案的步骤1018通常由医生或在医生指导下的技术人员来执行。当完成施用单元的施用时，患者常常将施用单元与控制单元断开，步骤1026，并且将用完的施用单元更换为新的施用单元，步骤1010，但是医生或其它医疗专家可以执行这一步骤。本领域普通技术人员应该了解对本发明步骤操作的叙述是出于解释性的目的，并不意味着限制。本发明可以由患者、给药者、在制造期间或以上组合来执行，只要其适合具体状况、证明有效而方便并有利于医疗病症的治疗即可。
权利要求
1.主动的流体递送系统，包含支持结构；限定在支持结构中的至少一个出口孔，所述孔具有约1μm-约500μm的直径；流体容器，其构造为包含待递送至组织的流体并与所述至少一个出口孔连通；可反复致动装置，其响应致动信号与所述流体容器和所述至少一个出口孔协同工作而喷射流体。
2.权利要求1的递送系统，其中所述流体容器和所述可反复致动装置处于所述支持结构中。
3.权利要求1-2的递送系统，其中所述支持结构适合于接触皮肤表面，将所述至少一个出口孔邻接皮肤表面。
4.权利要求1-3的递送系统，其中所述支持结构包括限定所述孔的喷嘴，所述喷嘴的构造和尺寸适合使流体从中加速离开。
5.权利要求1-4的递送系统，还包含与所述可反复致动装置连通的控制器，所述控制器能够产生致动信号。
6.权利要求5的递送系统，其中所述控制器是可编程控制模式化施用方案的微处理器。
7.权利要求6的递送系统，其中所述模式化施用方案发生在不少于约500ms且不多于约10天的时间期间内。
8.权利要求4的递送系统，其中在喷射之前，所述喷嘴构造为保持流体远离组织基本固定的距离。
9.权利要求8的递送系统，其中在流体喷射之前隔开流体的所述固定距离为距离组织不大于约5000μm。
10.权利要求1-9的递送系统，还包含出口孔阵列，所述阵列限定在支持结构中并与所述流体容器连通。
11.权利要求1-10的递送系统，其中所述流体容器包括构造为贮存流体的贮存容器。
12.权利要求11的递送系统，还包含对贮存容器中的贮存流体加压的加压机构。
13.权利要求11的递送系统，其中所述贮存容器由容器分隔器分隔成至少两个贮存容器。
14.权利要求13的递送系统，还包含限定在所述支持结构中的至少两个出口孔，其中第一出口孔与贮存第一流体的第一贮存容器连通，以使第一流体可以通过第一出口孔喷射，至少一个第二出口孔与贮存第二流体的至少一个第二贮存容器连通，以使第二流体可以通过第二出口孔喷射。
15.权利要求13的递送系统，还包含容器分隔器破坏机构，其构造和尺寸适合在施用包含在容器中的物质之前破坏所述容器分隔器。
16.权利要求15的递送系统，其中所述容器分隔器破坏机构是压电机构。
17.权利要求1-16的递送系统，还包含传感器，其用于感应条件是否满足；和控制单元，其构造为当接收到来自传感器的条件满足信号时，产生致动信号致动可反复致动装置。
18.权利要求1-16的递送系统，还包含控制单元，其构造为产生致动信号致动可反复致动装置；和传感器，其用于感应条件是否满足，如果满足，则传送信号至控制单元从而不产生致动信号，因而不致动可反复致动装置。
19.权利要求17-18的递送系统，其中所述传感器位置远离所述支持结构。
20.权利要求17-18的递送系统，其中所述传感器植入患者体内。
21.权利要求17-18的递送系统，其中所述传感器能够感应患者的生物体征。
22.权利要求17-18的递送系统，其中所述传感器与所述支持结构相连接，以使所述传感器确定与施用有关的条件。
23.权利要求17-22的递送系统，其中所述传感器是温度传感器，用于确定所述支持结构是否位于组织附近。
24.权利要求17-22的递送系统，其中所述传感器是压力传感器，用来提供监测可反复致动装置功能性的反馈机构。
25.权利要求1-24的递送系统，还包含拮抗剂容器，其构造和尺寸适合连通所述流体容器，两种容器的完整性协同，从而当流体容器的完整性受损时，拮抗剂容器的完整性也受损，从而从拮抗剂容器中释放可以使所述流体失活的拮抗剂组分。
26.权利要求1-25的递送系统，还包含电源，其为致动信号提供驱动力并为可反复致动装置提供驱动力。
27.权利要求1-26的递送系统，其中所述可反复致动装置是在流体中产生压力变化的压电机构。
28.权利要求1-26的递送系统，其中所述可反复致动装置是在流体中产生压力变化的相变机构。
29.权利要求1-26的递送系统，其中所述可反复致动装置是在流体中产生压力变化的电磁机构。
30.权利要求1-26的递送系统，其中所述可反复致动装置是在流体中产生压力变化的高压水力机构。
31.权利要求1-26的递送系统，其中所述可反复致动装置包括多个爆炸机构，所述爆炸机构爆炸时，每个爆炸机构均可以在流体中产生压力变化。
32.权利要求1-31的递送系统，还包含与所述可反复致动装置连通的用户界面，所述用户界面构造为响应所述用户界面的操作而引发致动信号。
33.权利要求1-32的递送系统，其中所述流体将透皮穿过上皮组织递送。
34.权利要求1-33的递送系统，其中所述可反复致动装置产生不少于约5ns且不多于约10μs的脉冲宽度。
35.权利要求1-34的递送系统，其中可反复致动装置的频率和任务周期以及流体喷射的时间长度均由控制单元控制。
36.权利要求1-35的递送系统，还包含存储器，其储存将流体递送至组织的递送曲线和递送历史。
37.权利要求1-36的递送系统，其中所述流体包括分析物，其用来递送至组织并随后诊断生物病症。
38.权利要求28的递送系统，还包含将流体容器分隔成第一室和第二室的柔性膜，其中所述第一室包含与所述相变机构连通的致动流体，所述第二室包含待递送的流体。
39.权利要求28的递送系统，还包含位于相变机构附近的致动流体，所述致动流体与待递送流体相混溶。
40.主动流体递送系统，包含支持结构；支持结构中的流体喷射室；至少一个出口孔，其限定在支持结构中并与流体喷射室连通；和位于流体喷射室内的致动装置；其中所述流体喷射室、至少一个出口孔和致动装置的共同构造和尺寸适合连续周期性反复喷射约1pl-约800nl的流体。
41.权利要求40的递送系统，还包含控制器，其与致动装置连通，以将致动信号传递至致动装置。
全文摘要
主动透皮递送(100)系统包括支持结构(128)和在支持结构内部设计用来包含待透皮递送的流体(108)的流体容器(102)。还有限定在支持结构中且与流体容器相连通的至少一个出口孔(104)。所述出口孔直径为约1－500微米。而且，在支持结构内部安置可反复致动装置，该装置响应致动信号，与所述出口孔协同工作来喷射流体。
文档编号A61M5/30GK1777452SQ200480010719
公开日2006年5月24日 申请日期2004年4月21日 优先权日2003年4月21日
发明者拉维·斯里尼瓦桑, 鲁本·拉思纳辛加姆, 埃罗尔·伯纳德·阿基利克 申请人:斯特拉塔根特生命科学