专利名称：作为dpp－iv抑制剂的六氢吡啶并异喹啉类的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物，它们的制备以及它们作为药物的应用。
具体而言，本发明涉及式(I)化合物 其中R1选自 R2是氢或低级烷氧基；R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、低级烷基、卤代低级烷基、卤素或环烷基；条件是R2、R3、R4、R5和R6不都是氢；R7、R8和R9各自独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基或卤代低级烷基；条件是R7、R8和R9不都是氢；R10是低级烷基或卤代低级烷基；及其药用盐。
酶二肽酰肽酶IV(EC.3.4.14.5，以下简写为DPP-IV)参与几种激素活性的调节。具体而言，DPP-IV有效并且快速地降解胰高血糖素样肽1(GLP-1)，胰高血糖素样肽1是胰岛素生产和分泌的最有效的刺激剂之一。抑制DPP-IV将加强内源性GLP-1的作用，并且导致更高的血浆胰岛素浓度。在遭受葡萄糖耐量减低(impaired glucose tolerance)和II型糖尿病折磨的患者中，较高的血浆胰岛素浓度将缓和危险的高血糖，因而降低组织损伤的风险。因此，有人提出DPP-IV抑制剂作为治疗葡萄糖耐量减低和II型糖尿病的候选药物(例如Villhauer，WO98/19998)。其它相关现有技术可以在WO 99/38501、DE 19616486、DE 19834591、WO 01/40180、WO01/55105、US 6110949、WO 00/34241和US6011155中找到。
我们发现了非常有效地降低血浆葡萄糖水平的新型DPP-IV抑制剂。因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，和/或葡萄糖耐量减低，以及其中通常被DPP-IV钝化的肽的作用的放大产生治疗益处的其它病症。令人惊奇的是，本发明的化合物还可用于治疗和/或预防肥胖、炎性肠病、溃疡性结肠炎(Colitis Ulcerosa)、局限性回肠炎(Morbus Crohn)和/或代谢综合征或β-细胞保护。而且，本发明的化合物可用作利尿剂并且可用于治疗和/或预防高血压。出乎意料的是，本发明的化合物与本领域已知的其它DPP-IV抑制剂相比表现出改善的治疗和药理学性质，例如在药代动力学和生物利用度方面。
除非另外指出，阐明如下定义用于举例说明和限定用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，使用术语“低级”表示由1到6个、优选1到4个碳原子组成的基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，其中优选氟和氯。最优选的卤素是氯。
单独的或者和其它基团联用的术语“烷基”是指支链或直链一价饱和脂族烃基，该烃基含有1到20个碳原子，优选1到16个碳原子，更优选1到10个碳原子。单独的或者和其它基团联用的术语“低级烷基”是指1到6个碳原子的、优选1到4个碳原子的支链或直链一价饱和烷基。该术语进一步示例为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、正己基、2-乙基丁基等的基团。优选的低级烷基是甲基和乙基，特别优选甲基。
术语“卤代低级烷基”是指低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢被卤素原子取代，其中所述卤素原子优选为氟或氯，最优选为氟。优选的卤代低级烷基为三氟甲基、二氟甲基、氟甲基和氯甲基，特别优选氟甲基。
术语“烷氧基”是指R′-O-基团，其中R′是烷基。术语“低级烷氧基”是指R′-O-基团，其中R′是低级烷基。低级烷氧基的实例为，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基，特别优选甲氧基。
术语“环烷基”是指3到6个、优选3到5个碳原子的一价碳环基团。该术语进一步示例为诸如环丙基、环丁基、环戊基和环己基的基团，其中优选环丙基。
术语“药用盐”包括式(I)化合物和对活生物体而言非毒性的无机或有机酸的盐，所述的无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、水杨酸、对甲苯磺酸等。优选的和酸形成的盐为甲酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和甲磺酸盐，特别优选盐酸盐。
在一个实施方案中，本发明涉及具有式(I)的化合物 其中R1选自
R2是氢或低级烷氧基；R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、低级烷基、卤代低级烷基、卤素或环烷基；条件是R2、R3、R4、R5和R6不都是氢；R7、R8和R9各自独立地为氢、低级烷基或低级烷氧基；条件是R7、R8和R9不都是氢；R10是低级烷基或卤代低级烷基；及其药用盐。
在一个实施方案中，R1是 其中R2是氢或低级烷氧基，并且R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、低级烷基、卤代低级烷基、卤素或环烷基；条件是R2、R3、R4、R5和R6不都是氢。
优选的低级烷氧基残基R2是甲氧基。
R3、R4、R5和R6中的优选低级烷基残基是甲基、乙基和异丙基，特别优选甲基。R3、R4、R5和R6中的优选卤代低级烷基残基是氟甲基。R3、R4、R5和R6中的优选卤素残基是氯。R3、R4、R5和R6中的优选环烷基残基是环丙基。
在一个优选实施方案中，R2、R4、R5和R6都是氢，并且R3是低级烷基、卤代低级烷基、卤素或环烷基，其中特别优选诸如甲基或乙基的低级烷基，诸如氟甲基的卤代低级烷基，或者诸如氯的卤素。
在另一优选实施方案中，R2、R4和R5都是氢，并且R3和R6各自独立地为低级烷基、卤代低级烷基、卤素或环烷基，其中特别优选诸如甲基的低级烷基，或者诸如氯的卤素。
在本发明的另一实施方案中，R1是
其中R7、R8和R9各自独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基或卤代低级烷基；条件是R7、R8和R9不都是氢。
R7、R8和R9中的优选低级烷基残基是甲基和乙基，特别优选甲基。R7、R8和R9中的优选低级烷氧基残基是甲氧基。
在优选实施方案中，R7和R9是氢，并且R8是诸如甲基或乙基的低级烷基，或者诸如甲氧基的低级烷氧基。
在更加优选的实施方案中，R7和R9是氢，并且R8是诸如羟甲基的低级羟烷基，或者诸如氟甲基的卤代低级烷基。
在本发明的还有的另一实施方案中，R1是 其中R10是低级烷基或卤代低级烷基。
优选的低级烷基残基R10是甲基和乙基，特别优选甲基。优选的卤代低级烷基残基R10是氟甲基。
优选的通式(I)化合物选自外消旋-9，10-二甲氧基-3β-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺盐酸盐，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺，9，10-二甲氧基-3(R)-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(R)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2(S)-基胺，9，10-二甲氧基-3(S)-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(S)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2(R)-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，9，10-二甲氧基-3(S)-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(S)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2(S)-基胺，9，10-二甲氧基-3(R)-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(R)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2(R)-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，9，10-二甲氧基-3(S)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(S)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2(S)-基胺，9，10-二甲氧基-3(R)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(R)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2(R)-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(6-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(6-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(5-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(5-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺，9，10-二甲氧基-3(R)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(R)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2(S)-基胺，9，10-二甲氧基-3(S)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(S)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2(R)-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(4-乙基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(4-乙基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(4-乙基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(4-乙基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(2，5-二甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(3-环丙基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(2，5-二甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(3-异丙基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(3-环丙基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(3-氟甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(3-氟甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-吡咯-1-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(3-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺盐酸盐，外消旋-3β-(3-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺盐酸盐，外消旋-[2-(2α-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3β-基)-吡啶-4-基]-甲醇，外消旋-3β-(4-氟甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺盐酸盐，外消旋-3β-(4-氟甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，及其药用盐。
特别优选的通式(I)化合物选自9，10-二甲氧基-3(R)-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(R)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2(S)-基胺，9，10-二甲氧基-3(S)-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(S)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2(S)-基胺，9，10-二甲氧基-3(S)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(S)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2(S)-基胺，9，10-二甲氧基-3(R)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(R)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2(S)-基胺，外消旋-3β-(4-乙基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(4-乙基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(2，5-二甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(2，5-二甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(3-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺盐酸盐，外消旋-3β-(3-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺盐酸盐，
外消旋-3β-(3-氟甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(3-氟甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-吡咯-1-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，及其药用盐。
式I的化合物具有三个或更多不对称碳原子，并且可以如以下形式存在旋光纯的对映体，非对映体的混合物，外消旋物，或非对映异构体外消旋物的混合物。本发明包含所有这些形式。
在优选实施方案中，R1与吡啶并[2，1a]异喹啉骨架11b位上的氢处于顺式构型，而吡啶并[2，1a]异喹啉骨架2位的氨基处于反式构型，即 或 在另一优选实施方案中，R1、吡啶并[2，1a]异喹啉骨架2位的氨基以及11b位的氢都处于顺式构型，即 或 应当理解，可以将本发明的通式(I)化合物在官能团处衍生，以得到在体内能够转化回母体化合物的衍生物。
本发明还涉及制备式I化合物的方法。可以如下面方案1和2所示制备本发明化合物方案1 3-苯基和3-吡啶基衍生物4的合成略述于方案1中，并且可以使用酮1作为原料，酮1是本领域公知的化合物[Chem.Ber.95，2132(1962)]。1和芳基卤的反应导致金属-介导反应，并且在合适的条件下(碱，除氧)得到芳基-和杂芳基酮3。优选的金属试剂是钯催化剂。
然后通过已知的方法将酮转化成氨基。一种可能性是使用羟胺盐酸盐和乙酸钠，在诸如乙醇的溶剂中，将酮基转化成式3的肟。可以通过例如催化氢化将肟转化成最终的化合物4。
2α，3β，11bβ异构体通常是主要产物，通过色谱法很容易将它们从其它立体异构体中分离出来。
手性组分中对映体混合物的分离可以通过手性相色谱法来实现。
方案2 Ra＝甲基或乙基；R100＝R10或C(O)-R101，其中R101＝H、低级烷基或卤代低级烷基。
方案2略述了吡咯-1-基衍生物10的合成，该合成开始于β-酮酯5(Ra＝甲基或乙基)，本领域公知的一种化合物(Helv.Chim.Acta 1958，41，119)。5和乙酸铵在诸如甲醇的溶剂中反应，得到β-烯氨基-酯6，将该化合物还原，优选用硼氢化钠/三氟乙酸还原，得到相应的β-氨基-酯。然后将氨基转化成氨基甲酸叔丁酯，并且使用碱，优选氢氧化钾或氢氧化钠，在水/四氢呋喃混合物中，将酯基水解，得到酸7。7的2α，3β，11bβ异构体是主要产物，通过例如结晶，容易从其它可能的非对映异构体中分离出来。
通过Curtius重排反应将酸7转化成胺8。该转化的优选方案是两步次序，其中首先将所述酸和二苯基磷酰基叠氮化物、碱(例如三乙胺)和2-(三甲代甲硅烷基)-乙醇的混合物在诸如甲苯的溶剂中，在约70-110℃的温度下加热。然后用氟化物，例如氟化四丁基铵，在THF中，约50℃下，将氨基甲酸2-(三甲代甲硅烷基)-乙酯中间体去保护(Tetrahedron Lett.1984，25，3515)。
胺8和适当取代的2，5-二甲氧基四氢呋喃在乙酸/吡啶中的反应(J.Org.Chem.1998，63，6715)在约100℃得到9，使用本领域已知的方法将9转化成最终的式10化合物。
本发明还涉及按照如上定义的方法制备的如上定义的式(I)化合物。
如上所述，本发明式(I)的化合物可以用作治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病的药物，所述与DPP-IV有关的疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，炎性肠病，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护，优选非胰岛素依赖型糖尿病和/或葡萄糖耐量减低。另外本发明的化合物可以用作利尿剂或者用于治疗和/或预防高血压。
本发明因此还涉及包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。
另外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是作为治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病的治疗活性物质，所述疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，炎性肠病，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护，优选用作治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病和/或葡萄糖耐量减低的治疗活性物质。另外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作利尿剂或者用于治疗和/或预防高血压的治疗活性物质。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病的方法，所述疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，炎性肠病，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护，优选用于治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病和/或葡萄糖耐量减低的方法，该方法包含向人或动物施用如上定义的化合物。另外，本发明涉及如上定义的治疗和/或预防的方法，其中所述疾病是高血压或其中利尿剂具有有益效果的疾病。
本发明另外涉及如上定义的化合物在治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病中的应用，所述疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，炎性肠病，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护，优选在治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病和/或葡萄糖耐量减低中的应用。另外，本发明涉及如上定义的应用，其中所述疾病是高血压或作为利尿剂的应用。
另外，本发明涉及如上定义的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病，所述疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，炎性肠病，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护，所述药物优选用于治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病和/或葡萄糖耐量减低。这些药物包含如上定义的化合物。另外，本发明涉及如上定义的应用，其中所述疾病是高血压，或在制备利尿剂中的应用。
关于如上定义的方法和应用，下列疾病涉及优选实施方案糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护，优选非胰岛素依赖型糖尿病和/或葡萄糖耐量减低。
式(I)化合物可以通过以下提供的方法，或者通过在实施例中提供的方法或者通过类似方法制备。对于单个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员所公知的。原材料可商购或者可以通过类似于以下或实施例中提供的方法的方法或通过本领域已知的方法制备。
进行下列检测以便测定式I化合物的活性。
DPP-IV抑制剂活性是用源自人血浆库的天然人DPP-IV或者用重组人DPP-IV测试的。将来自不同捐献者的人柠檬酸血浆集中，在无菌条件下通过0.2微米膜过滤，并且将1ml的等分试样激冻，在-120℃下储存直至使用。在100μl的总试验体积中，在比色DPP-IV测定中使用5到10μl人血浆，在荧光测定中使用1.0μl人血浆作为酶源。将限于N-端和跨膜结构域的氨基酸31-到766的人DPP-IV序列的cDNA，克隆到Pichia pastoris中。表达人DPP-IV，并且使用常规的柱色谱，包括尺寸排阻以及阴离子和阳离子色谱，将其从培养基中纯化出来。最终的酶制剂的考马斯蓝SDS-PAGE纯度＞95％。在比色DPP-IV试验中使用20ng重组人DPP-IV，在荧光试验中使用2ng重组人DPP-IV作为酶源，总试验体积为100μl。
在荧光试验中，使用Ala-Pro-7-酰氨基-4-三氟甲基香豆素(CalbiochemNo 125510)作为底物。将20mM的10％DMF/H2O中的储液在-20℃下储存直至使用。在IC50测定中，使用50μM的最终底物浓度。在测定动力学参数如Km、Vmax、Ki的试验中，底物浓度在10μM和500μM之间变化。
在比色试验中，使用H-Ala-Pro-pNAHCl(Bachem L-1115)作为底物。将10mM的10％MeOH/H2O中的储液在-20℃下储存直至使用。在IC50测定中，使用200μM的最终底物浓度。在测定动力学参数如Km、Vmax、Ki的试验中，底物浓度在100μM和2000μM之间变化。
使用Perkin Elmer Luminescence Spectrometer LS 50B，在400nm激发波长和505nm发射波长下，每15秒测量一次荧光，连续测量10-30分钟。通过最佳拟合线性回归计算初速常数。
用Packard SpectraCount在405nm处检测从比色底物释放的pNA的吸光度，每2分钟检测一次，共检测30到120分钟。通过最佳拟合线性回归计算初速常数。
DPP-IV活性试验是在96孔板上，37℃下，在100μl的总试验体积中进行的。试验缓冲液由含0.1mg/ml BSA的pH 7.8的50mM Tris/HCl和100mM NaCl组成。将测试化合物溶解在100％DMSO中，用10％DMSO/H2O稀释到所需浓度。试验中的最终DMSO浓度为1％(v/v)。在此浓度下，DMSO对酶的灭活＜5％。将化合物和酶预温育(37℃下10分钟)或者不进行预温育。加入底物，随后立即混和，开始酶反应。
测试化合物IC50是通过对至少5个不同化合物浓度的DPP-IV抑制进行非线性最佳拟合回归而计算确定的。酶反应的动力学参数是用至少5个不同的底物浓度和至少5个不同的测试化合物浓度计算的。
如下表所示，本发明化合物表现出的IC50值为0.1nM到10μM，更优选为0.1-100nM。
式I的化合物和/或它们的药用盐可用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。优选口服给药。
药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式I化合物和/或它们的药用盐任选和其它有治疗价值的物质组合，连同合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖仑给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，软明胶胶囊可能不需要载体)。制备溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的日剂量为约1到1000mg，特别是约1到100mg。根据疾病的严重性和精确的药物动力学曲线，可以将化合物以1个或几个日剂量单位，例如以1到3剂量单位给药。
药物制剂通常包含约1-500mg、优选1-100mg的式I化合物。
如下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不是以任何方式限制本发明的范围。
实施例实施例1外消旋-9，10-二甲氧基-3β-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺盐酸盐 a)外消旋-9，10-二甲氧基-3β-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]-异喹啉-2-酮在氩气下，将乙酸钯(21mg，0.01mmol)、叔丁醇钠(276mg，2.87mmol)和三叔丁基膦(23mg，0.115mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)中。在氩气流下顺序加入3-溴甲苯(164mg，0.957mmol)和外消旋-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮(250mg，0.957mmol)，并且在在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水稀释并且用乙醚萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，得到粗产物。将粗产物用硅胶(乙醚)进行色谱纯化，得到139mg(0.39mmol，41％)的外消旋-9，10-二甲氧基-3β-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮浅黄色固体。
MS(ISP)343.3(M+H)+.
1H NMR(CDCl3)δ＝7.29-7.24(m，1H)，6.99-6.73(m，2H)，6.62(s，1H)，6.59(s，1H)，3.96-3.92(m，1H)，3.89-3.80(m，6H，2个甲氧基)，3.76-3.72(m，1H)，3.43-3.38(m，1H)，3.19-3.93(m，5H)，2.79-2.64(m，3H)，2.32(s，3H，Ar-CH3)。
b)外消旋-9，10-二甲氧基-3β-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]-异喹啉-2-基胺盐酸盐将外消旋-9，10-二甲氧基-3β-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮(62mg)、NaOAc(16mg)和羟胺盐酸盐(14mg)溶解在乙醇(2mL)中，并且在室温下搅拌3小时。加入水(2mL)和Ni-Al合金(100mg)。向该悬浮液中滴加32％的NaOH水溶液(0.35mL)。放出氢气并且反应混合物变温热。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入相同量的碱和Ni-Al合金，并且将反应物在室温下再搅拌3小时。将反应混合物过滤，并且将溶液用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经过硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH/25％的NH4OH水100/5/1)得到顺式-和反式-非对映异构体的混合物。将该胺溶解在二氯甲烷中，并且加入HCl的乙醚溶液。蒸发溶剂，剩下橙色固体产物(46mg，67％)。
MS(ISP)353.3(M+H)+。
实施例2外消旋-9，10-二甲氧基-3β-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺 a)外消旋-9，10-二甲氧基-3β-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮在80℃下将乙酸钯(1.72g)、叔丁醇钠(22.01g)和外消旋-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮(20.0g)[D.Beke，C.Szantay，Chem.Ber.95，2132(1962)]的混合物在高真空下蒸发，并且充氩气3到5次。在氩气下，于室温加入脱气四氢呋喃(220mL)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，并且用注射器将三叔丁基膦(1.86g)和3-溴甲苯(13.75g)同时加入。在氩气下将反应混合物在20-25℃搅拌4小时。将粗反应产物倒在冰/水(1L)上，滤出沉淀物。滤液用叔丁基甲基醚萃取2次。浓缩有机相，将残余物和上面获得的沉淀物合并，并且溶解在二氯甲烷中，用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂。将残余物用柱色谱(硅胶，325g)纯化，使用1∶1的二氯甲烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到外消旋-9，10-二甲氧基-3β-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮(11.9g)浅黄色固体。
MS(ISP)352.4(M+H)+。
b)外消旋-9，10-二甲氧基-3β-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟向外消旋-9，10-二甲氧基-3β-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮(26.95g)在乙醇(500mL)的悬浮液中加入羟胺盐酸盐(5.82g)和乙酸钠(6.92g)。将反应混合物在室温下搅拌4.5小时，加入冷水(1.5L)。滤出沉淀物，将滤饼用冷水洗涤，并且用P2O5在高真空下干燥过夜，得到外消旋-9，10-二甲氧基-3β-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟(26.48g)无色固体。
MS(ISP)367.4(M+H)+。
c)外消旋-9，10-二甲氧基-3β-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺向外消旋-9，10-二甲氧基-3β-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟(30.2g)的1∶1乙醇/二噁烷(2400mL)溶液中加入湿Ra/Ni(150g)。将反应混合物蒸发并充氢气，借助注射器加入浓NH4OH(45mL)，并且开始氢化反应。在1.1巴和室温下4.5小时后，用精细滤器过滤反应混合物(小心！)，用乙醇洗涤催化剂，浓缩滤液。将残余物用硅胶色谱纯化，使用氯甲烷/甲醇/浓氨水95∶5∶0.5和90∶10∶0.9作为洗脱液，获得黄色粉末状的标题化合物(3.0g)。该产物在色谱过程中第一个被洗脱出来。
MS(ISP)353.4(M+H)+。
实施例39，10-二甲氧基-3(R)-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(R)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]-异喹啉-2(S)-基胺 通过ChiralpakAD柱，用15％乙醇/庚烷作为洗脱液，将外消旋-9，10-二甲氧基-3β-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺(实施例2)分离，获得标题化合物。保留时间为115分钟。
MS(ISP)353.3(M+H)+，[α]D+156°(c0.558，氯方)。
实施例49，10-二甲氧基-3(S)-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(S)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2(R)-基胺 通过ChiralpakAD柱，用15％乙醇/庚烷作为洗脱液，将外消旋-9，10-二甲氧基-3β-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺(实施例2)，获得标题化合物。保留时间为159分钟。
MS(ISP)353.3(M+H)+，[α]D-154°(c0.523，氯仿)。
实施例5外消旋-9，10-二甲氧基-3β-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺 在实施例2所述的最后的色谱中，获得作为第二种化合物洗脱出来的产物(20.2g)，浅黄色晶体。
MS(ISP)353.4(M+H)+。
实施例69，10-二甲氧基-3(S)-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(S)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2(S)-基胺 将外消旋-9，10-二甲氧基-3β-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺(实施例5)通过Chiralpak AD柱分离，用20％异丙醇/庚烷作为洗脱液，获得标题化合物。保留时间为270分钟。
MS(ISP)353.4(M+H)+，[α]D-57°(c0.345，氯仿)。
实施例79，10-二甲氧基-3(R)-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(R)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2(R)-基胺 将外消旋-9，10-二甲氧基-3β-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺(实施例5)通过Chiralpak AD柱分离，用20％异丙醇/庚烷作为洗脱液，获得标题化合物。保留时间为158分钟。
MS(ISP)353.4(M+H)+，[α]D+57°(c 0.545，氯仿)。
实施例8外消旋-9，10-二甲氧基-3 β-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺 类似于实施例2制备标题化合物。获得橙红色粉末。该产物在色谱过程中第二个被洗脱(比较实施例15)。
MS(ISP)354.3(M+H)+。
实施例99，10-二甲氧基-3(S)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(S)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2(S)-基胺 将外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺(实施例8)通过Chiralpak AD柱分离，用20％异丙醇/庚烷作为洗脱液，获得标题化合物。保留时间为350分钟。
MS(ISP)354.3(M+H)+，[α]D-67.5°(c 0.527，氯仿)。
实施例109，10-二甲氧基-3(R)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(R)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2(R)-基胺 将外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺(实施例8)通过Chiralpak AD柱分离，用20％异丙醇/庚烷作为洗脱液，获得标题化合物。保留时间为200分钟。
MS(ISP)354.3(M+H)+，[α]D+68.8°(c 0.520，氯仿)。
实施例11外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(6-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺 类似于实施例2制备标题化合物。获得黄色粉末。该产物在色谱过程中第二个被洗脱(比较实施例12)。
MS(ISP)354.4(M+H)+。
实施例12外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(6-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺 类似于实施例2制备标题化合物。获得黄色粉末。该产物在色谱过程中第一个被洗脱(比较实施例11)。
MS(ISP)354.4(M+H)+。
实施例13外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(5-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺 类似于实施例2制备标题化合物。其作为灰白色粉末获得。该产物在色谱过程中第二个被洗脱(比较实施例14)。
MS(ISP)354.3(M+H)+。
实施例14外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(5-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺 类似于实施例2制备标题化合物。获得灰白色粉末。该产物在色谱过程中第一个被洗脱(比较实施例13)。
MS(ISP)354.3(M+H)+。
实施例15外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺
类似于实施例2制备标题化合物。获得橙色粉末。该产物在色谱过程中第一个被洗脱(比较实施例8)。
MS(ISP)354.3(M+H)+。
实施例169，10-二甲氧基-3(R)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(R)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2(S)-基胺 将外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺(实施例15)通过Chiralpak AD柱分离，用20％乙醇/庚烷作为洗脱液，获得标题化合物。保留时间为200分钟。
MS(ISP)354.3(M+H)+，[α]D+129°(c 0.511，氯仿)。
实施例179，10-二甲氧基-3(S)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(S)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2(R)-基胺 将外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺(实施例15)通过Chiralpak AD柱分离，用20％乙醇/庚烷作为洗脱液，获得标题化合物。保留时间为159分钟。
MS(ISP)354.3(M+H)+，[α]D-127°(c 0.597，氯仿)。
实施例18外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺.
类似于实施例2制备标题化合物。获得灰白色粉末。该产物在色谱过程中第二个被洗脱(比较实施例19)。
MS(ISP)354.3(M+H)+。
实施例19外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺 类似于实施例2制备标题化合物。获得灰白色粉末。该产物在色谱过程中第一个被洗脱(比较实施例18)。
MS(ISP)354.3(M+H)+。
实施例20外消旋-3β-(4-乙基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺
类似于实施例2制备标题化合物。获得灰白色粉末。该产物在色谱过程中第二个被洗脱(比较实施例21)。
MS(ISP)368.1(M+H)+。
实施例21外消旋-3β-(4-乙基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺 类似于实施例2制备标题化合物。获得灰白色粉末。该产物在色谱过程中第一个被洗脱(比较实施例20)。
MS(ISP)368.1(M+H)+。
实施例22外消旋-3β-(4-乙基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺
类似于实施例2制备标题化合物。获得灰白色粉末。该产物在色谱过程中第二个被洗脱(比较实施例23)。
MS(ISP)367.4(M+H)+。
实施例23外消旋-3β-(4-乙基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺 类似于实施例2制备标题化合物。获得灰白色粉末。该产物在色谱过程中第一个被洗脱(比较实施例22)。
MS(ISP)367.4(M+H)+。
实施例24外消旋-3β-(2，5-二甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺
类似于实施例2制备标题化合物。获得灰白色粉末。该产物在色谱过程中第二个被洗脱(比较实施例27)。
MS(ISP)367.4(M+H)+。
实施例25外消旋-3β-(3-环丙基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺 类似于实施例2制备标题化合物。获得灰白色粉末。该产物在色谱过程中第二个被洗脱(比较实施例29)。
MS(ISP)379.3(M+H)+。
实施例26外消旋-3β-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺
类似于实施例2制备标题化合物。获得灰白色粉末。
MS(ISP)370.4(M+H)+。
实施例27外消旋-3β-(2，5-二甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺 类似于实施例2制备标题化合物。获得灰白色粉末。该产物在色谱过程中第一个被洗脱(比较实施例24)。
MS(ISP)367.3(M+H)+。
实施例28外消旋-3β-(3-异丙基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺 类似于实施例2制备标题化合物。获得灰白色粉末。
MS(ISP)381.4(M+H)+。
实施例29外消旋-3β-(3-环丙基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺 类似于实施例2制备标题化合物。获得灰白色粉末。该产物在色谱过程中第一个被洗脱(比较实施例25)。
MS(ISP)379.4(M+H)+。
实施例30外消旋-3β-(3-氟甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺 类似于实施例2制备标题化合物。获得灰白色粉末。该产物在色谱过程中第一个被洗脱(比较实施例31)。
MS(ISP)371.4(M+H)+。
实施例31外消旋-3β-(3-氟甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺 类似于实施例2制备标题化合物。获得灰白色粉末。该产物在色谱过程中第二个被洗脱(比较实施例30)。
MS(ISP)371.3(M+H)+。
实施例32外消旋-3β-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺 类似于实施例2制备标题化合物。获得灰白色粉末。
MS(ISP)383.4(M+H)+。
实施例33外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-吡咯-1-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺 a)2-氨基-9，10-二甲氧基-1，6，7，11b-四氢-4H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯将9，10-二甲氧基-2-氧代-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯(Helv.Chim.Acta 1958，41，119；4.00g，12.0mmol)和乙酸铵(13.9g，180mmol)在甲醇中的混合物在室温下搅拌5h。在溶剂蒸发后，将残余物在二氯甲烷和1M氢氧化钠水溶液之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，用庚烷研磨，得到标题化合物(3.71g，93％)，灰白色固体，MS(ISP)333.2(M+H)+。
b)外消旋-2α-叔丁氧羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3β-羧酸乙酯在0℃下将三氟乙酸(120mL)加入到2-氨基-9，10-二甲氧基-1，6，7，11b-四氢-4H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-羧酸乙酯(6.90g，20.8mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液中，30分钟后，将均匀溶液用硼氢化钠(1.64g，41.5mmol)处理，并且再搅拌40分钟。将反应混合物真空浓缩，残余物在2M氢氧化钠水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发。将残余物溶解在二氯甲烷(80mL)中，并且在室温下加入二碳酸二叔丁酯(4.98g，22.8mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。将溶液在室温下搅拌过夜，浓缩，并且将残余物在庚烷中研磨，得到标题化合物(7.44g，83％)。浅黄色固体，MS(ISP)435.4(M+H)+。
c)外消旋-2α-叔丁氧羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3β-羧酸将氢氧化钾(86％，4.47g，68.5mmol)加入到外消旋-2α-叔丁氧羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3β-羧酸乙酯(7.44g，17.1mmol)在四氢呋喃(70mL)和水(70mL)中的悬浮液中。加热回流5h后，将混合物真空浓缩。将残余物置于1M磷酸钾缓冲液(pH6.85)和二氯甲烷中，并且加入乙醇，直至获得澄清的两相混合物。分离有机层，用盐水洗涤并且蒸发，得到标题化合物(6.91g，99％)。浅黄色固体，MS(ISN)405.3(M-H)-。
d)外消旋-(2α-叔丁氧羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3β-基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯将外消旋-2α-叔丁氧羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3β-羧酸(6.91g，17.0mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(7.40g，25.6mmol)、三乙胺(1.72g，17.0mmol)、2-(三甲代甲硅烷基)-乙醇(30.2g，256mmol)和甲苯(40mL)的混合物在温和的氮气流下于80℃加热48h。然后将反应混合物真空浓缩，残余物用色谱纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH80∶1∶0.2)，将产物级分在1∶1的己烷/乙酸乙酯中研磨，得到标题化合物(5.22g，59％)。白色固体，MS(ISP)522.4(M+H)+。
e)外消旋-(3β-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基)-氨基甲酸叔丁酯将外消旋-(2α-叔丁氧羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3β-基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(5.22g，10.0mmol)在氟化四丁基铵溶液(1M的THF溶液，42mL，42mmol)中的悬浮液在50℃下加热90分钟。将得到的溶液真空浓缩并且用色谱纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.25)，得到标题化合物(3.59g，95％)。浅黄色固体，MS(ISP)378.4(M+H)+。
f)外消旋-[3β-(3-甲酰基-吡咯-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢α-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基]-氨基甲酸叔丁酯将2，5-二甲氧基四氢呋喃-3-甲醛(73mg，0.41mmol)加入到外消旋-(3β-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基)-氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.37mmol)的乙酸(1.7mL，29mmol)和吡啶(1.05mL，13mmol)溶液中。将均匀溶液在100℃下加热90分钟，然后蒸发，残余物经色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱)，得到标题化合物(75mg，44％)。白色固体，MS(ISP)456.3(M+H)+。
g)外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-吡咯-1-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺将外消旋-[3β-(3-甲酰基-吡咯-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基]-氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.17mmol)溶解在冷却到0℃的三氟乙酸(1mL)中，用三乙基硅烷(55mg，0.46mmol)处理，在0℃下搅拌1h，并且真空蒸发。残余物用色谱纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH95∶5∶0.25)，得到标题化合物(48mg，85％)。白色固体，MS(ISP)342.2(M+H)+。
实施例34外消旋-3β-(3-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺盐酸盐 a)外消旋-3β-(3-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮如实施例1a)所述，使用1，3-二氯-苯获得浅黄色固体的酮(40mg，11％)。
MS(ISP)372.2(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)δ＝7.38-7.06(m，4H)，6.64(s，1H)，6.59-6.58(m，1H)，4-3.7(m，8H)，3.5-3.35(m，1H)，3.2-2.6(m，7H)。
b)外消旋-3β-(3-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺盐酸盐将外消旋-3β-(3-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮(60mg，0.16mmol)溶解在甲醇(10mL)和二氯甲烷(5mL)中。加入乙酸铵(248mg，3.2mmol)，并且将反应物在室温下搅拌过夜。加入氰基硼氢化钠(13mg，0.2mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物用水稀释，并用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空干燥。将残余物用硅胶色谱纯化(CH2Cl2/MeOH/25％NH3水＝97/3/0.5)，得到产物，该产物作为非对映异构体之一第一个被洗脱。将其溶解在乙醚中，并且加入HCl乙醚溶液。蒸发溶剂，剩下浅黄色固体产物(22mg，33％)。
MS(ISP)372.3(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)δ＝7.4-7.10(m，4H)，6.69(s，1H)，6.62(s，1H)，3.9-3.7(m，6H)，3.6-2.35(m，10H)，2-1.9(m，1H)。ISP-MSm/z＝373.3(M+H)。
实施例35外消旋-3β-(3-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺盐酸盐 在实施例1b)所述的最后的色谱中获得作为第二种化合物洗脱的产物。将该产物溶解在乙醚中，并且加入1N HCl的乙醚溶液。蒸发溶剂，剩下浅黄色固体产物(26mg)。
MS(ISP)373.3(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)δ＝7.31-7.15(m，4H)，6.73(s，1H)，6.60(s，1H)，3.9-3.8(m，7H)，3.4-2.2(m，9H)。
实施例36外消旋-[2-(2α-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3β-基)-吡啶-4-基]-甲醇 a)2-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶在0-5℃下，向2-溴-4-(羟甲基)吡啶(Lancaster，[CAS 118289-16-0])(7.3g)和咪唑(2.65g)的二氯甲烷(80mL)溶液中滴加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(5.85g)的二氯甲烷溶液(20mL)，历时15分钟。将反应混合物在0-5℃下搅拌3h，倒在冰/水上，并且用二氯甲烷萃取。将有机相用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。通过硅胶(200g)过滤粗化合物，用二氯甲烷洗脱。将含有产物的级分蒸发至干，获得2-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶(10.3g)无色液体。
MS(ISP)302.0，304.1(M+H)+。
b)外消旋-3β-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮在80℃下，将乙酸钯(0.84g)、叔丁醇钠(9.8g)和外消旋-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮(8.90g)[D.Beke，C.Szantay，Chem.Ber.95，2132(1962)]的混合物在高真空下蒸发，并且冲洗氩气3到5次。在氩气下于室温加入脱气四氢呋喃(200mL)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，用注射器同时加入三叔丁基膦(0.76g)和2-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶(10.3g)。在氩气下，将反应混合物于20-25℃搅拌18小时。将粗反应产物倒在冰/水(1L)上，用2N盐酸中和，并且用叔丁基甲基醚萃取。将有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用柱色谱(硅胶，400g)纯化，使用1∶1的环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到外消旋-3β-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮(6.9g)黄色泡沫。MS(ISP)483.4(M+H)+。
c)外消旋-3β-(4-羟甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮向外消旋-3β-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮(6.85g)的四氢呋喃(340mL)溶液中加入三水合氟化四丁基铵(11.2g)。将反应混合物在室温下搅拌2h并浓缩。向残余物中加入水/冰，并且用二氯甲烷萃取。将有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并且浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵作为洗脱液，获得外消旋-3β-(4-羟甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮(4.6g)黄色无定形粉末。
MS(ISP)369.1(M+H)+。
d)外消旋-3β-(4-羟甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟用类似于实施例2b的方法制备该化合物，从外消旋-3β-(4-羟甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮(4.6g)、羟胺盐酸盐(0.954g)和乙酸钠(1.12g)的乙醇(140mL)溶液开始，获得外消旋-3β-(4-羟甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟(4.67g)浅黄色晶体。
MS(ISP)384.3(M+H)+。
e)外消旋-[2-(2α-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3β-基)-吡啶-4-基]-甲醇用类似于实施例2c的方法制备该化合物，从外消旋-3β-(4-羟甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮肟(4.60g)开始，在使用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵的硅胶色谱后，获得外消旋-[2-(2α-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3β-基)-吡啶-4-基]-甲醇(2.16g)浅黄色固体。
MS(ISP)370.3(M+H)+。
实施例37外消旋-3β-(4-氟甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺盐酸盐 a)[外消旋-3β-(4-羟甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基]-氨基甲酸叔丁酯向外消旋-[2-(2α-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3β-基)-吡啶-4-基]-甲醇(2.15g)的二氯甲烷(215mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.27g)。将反应混合物回流2h，浓缩，并且将残余物用硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵作为洗脱液，获得[外消旋-3β-(4-羟甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基]-氨基甲酸叔丁酯(2.35g)浅黄色固体。
MS(ISP)470.3(M+H)+。
b)[外消旋-3β-(4-氟甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基]-氨基甲酸叔丁酯在0℃下向[外消旋-3β-(4-羟甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.5g)的二氯甲烷(15mL)溶液加入二乙基氨基三氟化硫(0.515g)。将反应混合物在0-5℃下搅拌2h，用冰/碳酸氢盐猝灭，并且用二氯甲烷萃取。将有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶色谱(50g)纯化，以二氯甲烷/2、4和8％的甲醇作为洗脱液，获得[外消旋-3β-(4-氟甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.15g)黄色泡沫。
MS(ISP)472.4(M+H)+。
c)外消旋-3β-(4-氟甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺盐酸盐向[外消旋-3β-(4-氟甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.095g)的二噁烷(5.0mL)溶液加入4摩尔HCl/二噁烷(5.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并且加入乙醚(75mL)以沉淀盐酸盐。将晶体过滤，用乙醚洗涤并且干燥，获得标题化合物(0.065g)浅黄色固体。
MS(ISP)372.1(M+H)+。
实施例38外消旋-3β-(4-氟甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺 将外消旋-3β-(4-氟甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺盐酸盐(0.040g)的1∶1甲醇/水(5mL)溶液通过碱性离子交换树脂(IRA-400)过滤，使用相同的溶剂作为洗脱液。合并产物级分，并且蒸发至干，获得标题化合物(0.025g)橙色泡沫。
MS(ISP)372.1(M+H)+。
盖仑制剂实施例实施例A可以用常规方式制备含有如下成分的薄膜包衣片剂成分每片核式(I)化合物10.0mg 200.0mg微晶纤维素 23.5mg 43.5mg乳糖水合物 60.0mg 70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg淀粉羟乙酸钠 12.5mg 17.0mg硬脂酸镁 1.5mg4.5mg(核重) 120.0mg 350.0mg薄膜包衣羟丙基甲基纤维素 3.5mg7.0mg聚乙二醇6000 0.8mg1.6mg滑石 1.3mg2.6mg氧化铁(黄色) 0.8mg1.6mg二氧化钛 0.8mg1.6mg将活性成分过筛并和微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液将混合物造粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并挤压，得到分别重120或350mg的核。将该核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。
实施例B可以用常规方式制备含有如下成分的胶囊剂成分每个胶囊式(I)化合物 25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。
实施例C注射液可以具有如下组成成分式(I)化合物 3.0mg聚乙二醇400 150.0mg乙酸 适量至pH5.0注射液用水 加至1.0ml将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。使用适当过量的该溶液，将其过滤，装入小瓶中并灭菌。
实施例D可以用常规方式制备含有如下成分的软明胶胶囊成分胶囊内含物式(I)化合物 5.0mg黄蜡8.0mg氢化大豆油 8.0mg部分氢化的植物油34.0mg大豆油 110.0mg胶囊内含物重量 165.0mg明胶胶囊明胶75.0mg甘油85％32.0mgKarion 83 8.0mg(干物质)二氧化钛0.4mg氧化铁黄1.1mg将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
实施例E可以用常规方式制备含有如下成分的小药囊成分式(I)化合物 50.0mg乳糖，细粉 1015.0mg微晶纤维素(AVICEL PH 102)1400.0mg羧甲基纤维素钠 14.0mg聚乙烯吡咯烷酮K3010.0mg硬脂酸镁 10.0mg调味添加剂 1.0mg将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮和水的混合液将其制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合，并装入小药囊中。
权利要求
1.式(I)化合物及其药用盐 其中R1选自 和 R2是氢或低级烷氧基；R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、低级烷基、卤代低级烷基、卤素或环烷基；条件是R2、R3、R4、R5和R6不都是氢；R7、R8和R9各自独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、低级羟烷基或卤代低级烷基；条件是R7、R8和R9不都是氢；R10是低级烷基或卤代低级烷基。
2.根据权利要求1的具有式(I)的化合物及其药用盐， 其中R1选自 和 R2是氢或低级烷氧基；R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、低级烷基、卤代低级烷基、卤素或环烷基；条件是R2、R3、R4、R5和R6不都是氢；R7、R8和R9各自独立地为氢、低级烷基或低级烷氧基；R10是低级烷基或卤代低级烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是 并且R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1或2所定义。
4.根据权利要求3的化合物，其中R2、R4、R5和R6都是氢，并且R3是低级烷基、卤代低级烷基、卤素或环烷基。
5.根据权利要求4的化合物，其中R2、R4、R5和R6都是氢，并且R3是低级烷基、卤代低级烷基或卤素。
6.根据权利要求3的化合物，其中R2、R4和R5都是氢，并且R3和R6各自独立地为低级烷基、卤代低级烷基、卤素或环烷基。
7.根据权利要求3的化合物，其中R2、R4和R5都是氢，并且R3和R6各自独立地为低级烷基或卤素。
8.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是 并且R7、R8和R9如权利要求1或2所定义。
9.根据权利要求8的化合物，其中R7和R9是氢，并且R8是低级烷基或者低级烷氧基。
10.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是 并且R10如权利要求1或2所定义。
11.根据权利要求1到10中任何一项的化合物，该化合物选自外消旋-9，10-二甲氧基-3β-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基胺盐酸盐，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺，9，10-二甲氧基-3(R)-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(R)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2(S)-基胺，9，10-二甲氧基-3(S)-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(S)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2(R)-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，9，10-二甲氧基-3(S)-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(S)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2(S)-基胺，9，10-二甲氧基-3(R)-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(R)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2(R)-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，9，10-二甲氧基-3(S)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(S)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2(S)-基胺，9，10-二甲氧基-3(R)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(R)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2(R)-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(6-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(6-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(5-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(5-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺，9，10-二甲氧基-3(R)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(R)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2(S)-基胺，9，10-二甲氧基-3(S)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(S)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2(R)-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(4-乙基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(4-乙基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(4-乙基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(4-乙基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(2，5-二甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(3-环丙基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(2，5-二甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(3-异丙基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(3-环丙基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(3-氟甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(3-氟甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-吡咯-1-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(3-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺盐酸盐，外消旋-3β-(3-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺盐酸盐，外消旋-[2-(2α-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3 β-基)-吡啶-4-基]-甲醇，外消旋-3β-(4-氟甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺盐酸盐，外消旋-3β-(4-氟甲基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，及其药用盐。
12.根据权利要求1到10中任何一项的化合物，该化合物选自9，10-二甲氧基-3(R)-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(R)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2(S)-基胺，9，10-二甲氧基-3(S)-间-甲苯基-1，3，4，6，7，11b(S)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2(S)-基胺，9，10-二甲氧基-3(S)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(S)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2(S)-基胺，9，10-二甲氧基-3(R)-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，3，4，6，7，11b(R)-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2(S)-基胺，外消旋-3β-(4-乙基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(4-乙基-吡啶-2-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(2，5-二甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，外消旋-3β-(2，5-二甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(3-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺盐酸盐，外消旋-3β-(3-氯-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺盐酸盐，外消旋-3β-(3-氟甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2β-基胺，外消旋-3β-(3-氟甲基-苯基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，外消旋-9，10-二甲氧基-3β-(3-甲基-吡咯-1-基)-1，3，4，6，7，11bβ-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2α-基胺，及其药用盐。
13.一种用于制备如权利要求1到12中任何一项定义的式(I)化合物的方法，该方法包括将下式化合物 其中R1如权利要求1或2中所定义；转化成式(I)化合物 其中R1如权利要求1或2中所定义。
14.权利要求13的方法制备的根据权利要求1到12中任何一项的化合物。
15.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1到12中任何一项的化合物以及药用载体和/或辅剂。
16.根据权利要求1到12中任何一项的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
17.根据权利要求1到12中任何一项的化合物，所述化合物用作治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病的治疗活性物质。
18.一种治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病的方法，所述疾病如糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，炎性肠病，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，高血压，其中利尿剂具有有益效果的疾病，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护，该方法包括将根据权利要求1到12中任何一项的化合物向人或动物给药。
19.根据权利要求1到12中任何一项的化合物在治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病中的应用。
20.根据权利要求1到12中任何一项的化合物在治疗和/或预防以下疾病中的应用糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，炎性肠病，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，高血压，其中利尿剂具有有益效果的疾病，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护。
21.根据权利要求1到12中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病。
22.根据权利要求1到12中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，炎性肠病，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，高血压，其中利尿剂具有有益效果的疾病，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护。
23.基本上如上所述的新型化合物、工艺和方法，以及这样的化合物的应用。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其药用盐，其中R
文档编号A61P5/50GK101090901SQ200480017355
公开日2007年12月19日 申请日期2004年6月11日 优先权日2003年6月20日
发明者M·伯林格, B·库恩, T·吕贝斯, P·马太, R·纳尔基齐昂, H·P·韦塞尔 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司