专利名称：薰草菌素的药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及乳剂形式的局部药用组合物，其包含薰草菌素衍生物。
尤其涉及包含式I薰草菌素衍生物或其可药用盐和润滑剂的局部药用组合物，下文简称为“本发明的组合物”， 其中R是甲基、甲氧基或乙基。
式I化合物是已知的，例如USP 5′990′116的实施例6(R＝乙基，下文称为化合物A)，实施例16(R＝甲氧基，下文称为化合物B)和实施例17(R＝甲基，下文称为化合物C)，其内容引入本文作为参考。
优选是6-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-4-乙基-喹唑啉(化合物A)。
这些化合物可用于局部治疗过度增殖紊乱，例如光化性角化病、肛门生殖器疣、脂溢性角化症和皮肤癌。过度增殖皮肤紊乱常伴有角化过度。具体而言，光化性角化病是伴有角质和干性皮肤损害的皮肤疾病。
过度增殖紊乱的治疗包括破坏性方法(冷冻疗法、电干燥法和刮除术、切除治疗)和局部化学疗法。破坏性方法和手术可造成疼痛、起泡、瘢痕和色素变化，因此，优选局部化学疗法，尤其是对多重损伤的患者而言如此。
对薰草菌素、例如上文定义的式I化合物而言，其作用机理知之尚少，但是与其它抗增殖药物类似，它们可引起皮肤刺激。例如，在乙醇/水中含0.5％w/w式(I)薰草菌素的组合物对体外人表皮模型而言显示出严重的皮肤刺激可能性。
现已发现，包含薰草菌素或薰草菌素衍生物、例如上文定义的式I化合物以及润滑剂的组合物可配制成具有良好物理-化学稳定性、良好渗透性和良好耐受性的组合物，并允许应用于皮肤(如脸)和粘膜。它们避免了薰草菌素在皮肤和粘膜中的高局部浓度，因此耐受良好。
因此，本发明一方面提供了如下定义的局部药用组合物其包含薰草菌素或薰草菌素衍生物、例如上文定义的式I化合物或其可药用盐，以及润滑剂。
适宜的润滑剂选自例如i)液态脂肪醇，它是饱和和/或不饱和的，支链和/或直链的，具有如C8-C24链。优选油醇，例如已知且可从例如德国Henkel以商标HD EutanolR自商业获得的产品；ii)液态蜡，例如天然、合成、半合成或乳化的蜡，优选肉豆蔻酸异丙酯，如已知且可从德国Henkel自商业获得的产品；芥酸油酯，如已知且可从例如德国Henkel以商标CetiolRJ600自商业获得的产品；己二酸二异丙酯，如已知且可从例如德国Dargoco以商标Isopat1794自商业获得的产品；和/或油酸油酯，如已知且可从德国Henkel以商标CetiolR自商业获得的产品；iii)具有例如C8-C24脂肪酸的甘油二酯和甘油三酯，如中链脂肪酸甘油三酯，如MiglyolR812。MiglyolR812是包含辛酸-癸酸甘油三酯的分馏椰子油，分子量为约520道尔顿。脂肪酸组成C6最大约3％，C8约50-65％，C10约30-45％，C12最大为5％；酸值约0.1；皂化值约330-345；碘值最大为1。MiglyolR812可从如德国Hüls Chemie AG自商业获得；iv)丙二醇单-和二-脂肪酸酯，例如丙二醇辛酸酯，可以以商标MiglyolR840自商业获得(H.P.Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete2第5版，编者CantorVerlag Aulendorf，第1130-1131页)，以及丙二醇二月桂酸酯、丙二醇羟硬脂酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯和丙二醇硬脂酸酯；v)凡士林，例如白凡士林，例如已知且可从例如德国Mineral Chemie AG自商业获得的产品；
vi)组分i)-v)的任意混合物。
基于组合物总重以重量计，本发明的组合物中薰草菌素或薰草菌素衍生物存在的量为约0.01至约10％，例如约0.05至约3％，例如约0.1至约2％，例如约0.2至约1％，例如约0.2至约0.8％。
基于组合物总重以重量计，润滑剂存在的量为约5至约40％，优选约5至约30％。
本发明的组合物优选为乳剂形式，更优选为水包油型乳剂。因此，本发明进一步提供了乳剂形式、例如水包油型乳剂形式的局部药用组合物，其包含薰草菌素或薰草菌素衍生物，如式I化合物或其可药用盐，以及润滑剂。
优选将薰草菌素或薰草菌素衍生物、例如式I化合物或其可药用盐溶于亲脂组分如润滑剂中，以均匀持续的方式从制剂中释放，由此避免薰草菌素衍生物在皮肤或粘膜中的高局部浓度，即引起刺激的浓度。
在另一方面，本发明因此提供了包含薰草菌素或薰草菌素衍生物、例如式(I)化合物或其可药用盐的局部药用组合物，其避免了薰草菌素在皮肤或粘膜中的高局部浓度，由此耐受良好。
本发明的组合物可进一步包含亲水组分，例如丙二醇；己二醇；液态聚乙二醇如PEG200、300、400或600；和/或甘油(丙三醇)。基于组合物总重以重量计，亲水组分存在的量为约1％至约20％，如约1至约5％。
本发明的组合物可进一步包含水，如纯化水。基于组合物总重以重量计，水存在的量为约20至约90％，如约35至约80％。
本发明的组合物可进一步包含乳化剂。这些乳化剂描述于标准教科书中，如Fiedler，loc.cit.和A.H.Kibbe“药用辅料手册”(Handbook ofPharmaceutical Excipients，2000，Pharmaceutical出版社，伦敦(UK)和美国药学会(American Pharmaceutical Association)，华盛顿(US)联合出版)。适宜乳化剂的实例包括i)失水山梨醇脂肪酸酯，如失水山梨醇单C12-18脂肪酸酯；失水山梨醇倍半C12-18脂肪酸酯；失水山梨醇三C12-18脂肪酸酯，如已知且可以以商标Span或Arlacel自商业获得的产品。特别优选的产品是
-SpanR20，失水山梨醇单月桂酸酯，其D25约为1，HLB约为8.6，粘度约为3900-4900mPa′s；-ArlacelR83，失水山梨醇单倍半油酸酯，其D25约为1，HLB约为3.7，粘度约为1500mPa′s；和-SpanR60，失水山梨醇单硬脂酸酯，其HLB约4.7，酸值约5-10(Fiedler，loc.cit.，第1571-1572页；“药用辅料手册”(Handbook ofPharmaceutical Excipients，loc.cit.，第511页)；ii)聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯，例如还称为聚山梨酯类型的单-和三-月桂酯、棕榈酯、十八烷基酯和油酯，它已知且可以以商标Tween自商业获得(Fiedler，loc.cit.第1754-1757页；“药用辅料手册”，loc.cit.，第416页)，包括产品TweenR-20[聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯]；-21[聚氧乙烯(4)失水山梨醇单月桂酸酯]；-40[聚氧乙烯(20)失水山梨醇单棕榈酸酯]；-60[聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯]；-65[聚氧乙烯(20)失水山梨醇三硬脂酸酯]；-80[聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯]；-81[聚氧乙烯(5)失水山梨醇单油酸酯]；-85[聚氧乙烯(20)聚山梨酯三油酸酯]。
特别优选的这类产品是TweenR20和TweenR60；iii)脂肪醇硫酸盐，如月桂硫酸钠和十六/十八烷基硫酸钠，优选十六/十八烷基硫酸钠，如已知且可从德国Henkel以商标LanetteRE自商业获得的产品(Fiedler，loc.cit.，第1007-1008页)；iv)聚氧乙烯烷基醚，如C12-C18醇的聚氧乙烯二醇醚，如聚氧乙烯十六烷基醚或聚氧乙烯油基醚，或者聚氧乙烯十八烷基醚，如已知且可以以商标BrijR自商业获得的产品(Fiedler，loc.cit.，第325-327页；药用辅料手册，loc.cit.，第407页)；v)聚氧乙烯脂肪酸酯，例如已知且可以以商标MyrjR自商业获得的聚氧乙烯硬脂酸酯(Fiedler，loc.cit.，第1166-1167页；“药用辅料手册”，loc.cit.，第420页)。特别优选的该类产品是例如MyrjR52，即聚氧乙烯40硬脂酸酯，其D25约1.1，熔点约40-44℃，HLB值约16.9，酸值约0至1，且皂化值约25-35；vi)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物，例如已知且可以以商标PluronicR、EmkalyxR和PoloxamerR自商业获得的那些(Fiedler，loc.cit.，第1330-1332页，1334页；“药用辅料手册”，loc.cit.，第386页)，尤其是PoloxamerR188和PluronicRF68，其D25约1.1，熔点约40-44℃且HLB值约16.9；vii)聚乙二醇甘油醚的酯，其具有至少一个游离羟基和脂肪族C6-C22羧酸。实例包括甘油单硬脂酸酯(PEG-20)；viii)天然或氢化蓖麻油与环氧乙烷的反应产物。聚乙二醇氢化蓖麻油可以以商标CremophorR(Fiedler，loc.cit.，第472-475页)获得。特别适宜的是-CremophorRRH 40，其皂化值约50-60，酸值小于约1，水含量(Fischer)小于约2％，nD60约1.453-1.457，且HLB约14-16；-CremophorRRH 60，其皂化值约40-50，酸值小于约1，碘值小于约1，水含量(Fischer)约4.5-5.5％，nD25约1.453-1.457，且HLB约15-17；和-CremophorREL，其分子量(蒸汽渗透压测定法)约1630，皂化值约65-70，酸值约2，碘值约28-32和nD25约1.471。
还适宜的是可以以商标NikkolR(Fiedler，loc.cit.，第1210-1211页)、EmulginR(Fiedler，loc.cit.，第637页)、MapegR(Fiedler，loc.cit.，第1086页)和IncrocasR(Fiedler，loc.cit.，第908页)获得的各种表面活性剂(tenside)；ix)聚乙烯甘油酯，可以以商标LabrafilR(Fiedler，loc.cit.，第880页)、尤其是LabrafilRM2130CS自商业获得；x)甘油失水山梨醇脂肪酸酯，可以以商标ArlacelR481自商业获得，分子量约630，HLB值约4.5(Fiedler，loc.cit.，第247-249页)；和xi)组分i)-x)的任意混合物。
应当理解，乳化剂可以是包含副产物或与其制备相关的未反应原料的复合混合物，例如由聚氧乙烯化反应制备的乳化剂可以包含另外的副产物，如聚乙二醇。
当组合物是油包水型乳剂时，所选择的乳化剂优选具有约10-15的HLB值。当乳剂是水包油型乳剂时，所选择的乳化剂优选具有约4-8的HLB值。可以使用具有不同HLB值的乳化剂组合以获得所需HLB值。基于组合物总重以重量计，乳化剂存在的量优选为约1至约30％，更优选为约10至约25％。
本发明的组合物优选为霜剂、洗剂或乳凝胶(emulsion gel)的形式，尤其是霜剂。
如果期望的话，本发明的组合物可包含增稠剂(consistency agents)，优选增稠剂的混合物。适宜的增稠剂包括例如i)固态醇，具有例如C12-C24链，如十六醇和/或十八醇。十六醇和十八醇可从德国Henkel分别以例如商标LorolRC16和LorolRC18自商业获得；ii)脂肪酸和脂肪醇的酯。它们可包括具有例如C12-C24链的饱和或不饱和脂肪酸与具有例如C12-C24链的伯醇的酯化化合物，例如棕榈酸十六醇酯，可从德国Henkel以商标CutinaRCP自商业获得；iii)甘油单硬脂酸酯，已知且可以以商标ImwitorR(Fiedler，loc.cit.，第906-907页；“药用辅料手册”，loc.cit.，第225页)、尤其是ImwitorR960自商业获得；iv)固态脂肪酸，具有例如C12-C24链，例如硬脂酸及其盐如硬脂酸铝或硬脂酸镁；v)固体蜡，如蜂蜡或巴西棕榈蜡；和vi)组分i)至v)的任意混合物。
基于组合物总重以重量计，增稠剂存在的量优选为约1至约30％，例如约4至约10％。
如果期望的话，本发明的组合物可包含胶凝剂。适宜的胶凝剂包括卡波姆，如交联聚(丙烯酸)聚合物，如已知且可以以商标CarbopolR自商业获得的那些(Fiedler，loc.cit.，第367-372页；“药用辅料手册”，loc.cit.，第79页)。优选是CarbopolR974P和CarpopolR1342。基于组合物总重以重量计，胶凝剂存在的量优选为约0.2至约2％，更优选少于约1％。
本发明的组合物可进一步包含防腐剂，例如酌情为微生物生长抑制剂，如尼泊金甲酯或丙酯、苯乙醇、苯甲醇、丙二醇、山梨酸和氯甲酚。防腐剂的量基于组合物总重以重量计优选为约0.05至约1％。
组合物可进一步包含抗氧化剂，例如酌情为丁基羟甲苯、抗坏血酸棕榈酸酯、焦亚硫酸钠、丁羟茴醚、尼泊金丙酯、尼泊金甲酯和生育酚。基于组合物总重以重量计，抗氧化剂存在的量优选为约0.01至约2.5％。
如果期望的话，可加入pH修饰剂以使组合物的pH为例如约4至6，或者通过加入可药用缓冲体系来调节，或者通过加入氢氧化钠溶液(10％)来调节。期望pH值为4至6，以避免皮肤和粘膜刺激。
可以理解的是，尽管上文参考具体功能描述了赋形剂，但是任何具体赋形剂可具有可选择的或者多重的功能，例如，丙二醇可作为例如亲水组分和/或防腐剂起作用。
本发明的组合物可通过常规方法如下制备在升高温度如约60至约80℃，将适量薰草菌素溶于亲脂组分如亲脂载体和增稠剂中，搅拌匀化下加入水相。优选向水相中加入其它亲水赋形剂，如缓冲剂、胶凝剂和防腐剂。乳化剂可加入亲脂或亲水组分中，这取决于它们的HLB值。匀化后，将所得组合物搅拌冷却至室温。
因此，本发明另一方面提供了本发明的组合物的制备方法，该方法包括优选在升高温度如约60至约80℃下，将如上文定义的式I薰草菌素衍生物或其可药用盐溶于润滑剂，以及如果存在的话，和任选的其它亲脂组分如增稠剂中，并且如果存在水相的话，搅拌匀化下加入水相。
本发明的组合物标明用于薰草菌素的已知适应症，尤其是用于治疗过度增殖紊乱如光化性角化病、肛门生殖器疣、脂溢性角化症和皮肤癌。
因此，本发明另一方面提供了用于治疗过度增殖紊乱的本发明的组合物，所述的过度增殖紊乱例如是光化性角化病、肛门生殖器疣、脂溢性角化症和皮肤癌。
本发明另一方面提供了治疗过度增殖紊乱的方法，所述的过度增殖紊乱例如是光化性角化病、肛门生殖器疣、脂溢性角化症和皮肤癌，该方法包括将本发明的组合物施用于需要其的患者的皮肤或粘膜上。
另一方面，本发明提供了本发明的组合物在制备用于治疗过度增殖紊乱中的药物中的用途，所述的过度增殖紊乱例如是光化性角化病、肛门生殖器疣、脂溢性角化症和皮肤癌。
本发明的组合物的有效性可通过标准临床试验来观察。
代表性的临床试验如下进行在患有光化性角化病、肛门生殖器疣和/或脂溢性角化症和/或皮肤癌的患者中，进行本发明的组合物的随机单中心双盲组内载体对照研究，组合物剂量基于组合物总重以重量计为例如10cm2上0.1-2％活性剂，相当于约0.1-1mg/cm2的剂量。总共15至36名受治疗者用组合物治疗，一天一次或两次，至多两周。对每种经处理的损伤，分别评价对红斑、水肿、瘙痒、灼痛/螫刺/疼痛和腐蚀的治疗效果。评估每种治疗的局部耐受性和美容效果，以及常规安全参数，包括血液学和血液化学。发现本发明的组合物有效。
薰草菌素的精确量和待施用的组合物取决于若干因素，例如所期望的治疗持续时间和活性剂的释放率。在较大型受治疗者如人中，通过在待治疗区域每天一或多次(例如每天1-5次)局部应用基于组合物总重以重量计0.01至约10％、例如0.05至3％、优选0.1至2％、更优选0.2至1％、最优选约0.8％的薰草菌素，可取得满意效果。一般而言，该组合物在皮肤和粘膜上的应用面积可以小至1cm2至大至1m2。薰草菌素组合物在皮肤和粘膜上的适宜负荷范围是0.1mg/cm2至10mg/cm2，例如2mg/cm2。
本发明通过下列实施例举例说明。使用下列缩写Ex.＝实施例编号V＝体积实施例1-9水包油型霜剂乳剂
实施例1-9的制剂显示出良好的物理-化学稳定性，如体外采用人表皮模型和临床研究(参见实施例11)中所测试的，为弱刺激性至中等刺激性。
在实施例1-9中，化合物A可用化合物B或化合物C代替。
实施例10体外渗透性实施例1-4中的化合物A在人皮肤中的体外渗透性良好；8小时后表皮中化合物A的浓度为0.4至1.3μg/cm2(小牛血清/PBS 1∶2v/v；pH＝7.4)。
实施例11临床研究用实施例4的组合物对总共36名光化性角化病患者每日1次或2次进行治疗，至多两周。实施例4的制剂有效。局部耐受性和美容效果良好。不良反应较小。化合物A的血浆浓度低，为0.034-3.3ng/ml。
权利要求
1.局部药用组合物，包含式I薰草菌素衍生物或其可药用盐以及润滑剂， 其中R是甲基、甲氧基或乙基。
2.权利要求1的组合物，其中润滑剂是肉豆蔻酸异丙酯。
3.权利要求1的组合物，为乳剂形式。
4.权利要求3的组合物，为水包油型乳剂形式。
5.权利要求1-4中任一项的局部药用组合物，其避免了薰草菌素在皮肤或粘膜中的高局部浓度，并耐受良好。
6.权利要求1的组合物的制备方法，该方法包括优选在升高温度如约60至约80℃下，将如权利要求1定义的式I薰草菌素衍生物或其可药用盐溶于润滑剂，以及如果存在的话，和任选的其它亲脂组分如增稠剂中，并且如果存在水相的话，搅拌匀化下加入水相。
7.权利要求1-4中任一项的组合物，用于治疗过度增殖紊乱，例如光化性角化病、肛门生殖器疣、脂溢性角化症和皮肤癌。
8.权利要求1-4中任一项的组合物在制备用于治疗过度增殖紊乱的药物中的用途，所述的过度增殖紊乱例如是光化性角化病、肛门生殖器疣、脂溢性角化症和皮肤癌。
9.治疗过度增殖紊乱的方法，所述的过度增殖紊乱例如是光化性角化病、肛门生殖器疣、脂溢性角化症和皮肤癌，该方法包括将权利要求1-4中任一项的组合物施用于需要其的患者的皮肤或粘膜。
全文摘要
局部药用组合物，例如是乳剂形式，其包含式I薰草菌素衍生物或其可药用盐以及润滑剂和任选的其它赋形剂，其中R是甲基、甲氧基或乙基。
文档编号A61K31/185GK1835770SQ200480023530
公开日2006年9月20日 申请日期2004年8月18日 优先权日2003年8月19日
发明者K·克里韦特 申请人:诺瓦提斯公司