制备去氨加压素固体剂型的方法

专利名称：制备去氨加压素固体剂型的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备口服有效肽，优选去氨加压素，或其药学上可接受的盐的固体剂型的新方法，并涉及由该方法得到的固体剂型，优选片剂。
背景去氨加压素，也称为dDAVP，是一种九肽，并且是市售鼻腔喷雾剂和片剂形式药品Minirin中的治疗活性成分(醋酸盐形式)。去氨加压素最早用于治疗儿童的初期夜间遗尿症，即尿床，但其也被批准用于治疗夜尿和糖尿病尿崩症。第一个市售片剂是1987年瑞典销售的。该市售去氨加压素片剂的组成成分至今仍然没变。
去氨加压素片剂最早公开于美国专利5,047,398中。后续公布的销售授权涉及片剂，其中US 5,047,398示例性描述的甘露醇、滑石粉和纤维素成分被马铃薯淀粉所代替。除醋酸去氨加压素和马铃薯淀粉外，该片剂组成还有乳糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和硬脂酸镁，压制颗粒一起形成均质片剂。该组成也可参见WO 2003/094886 A1，第28页。
由于去氨加压素是一种含有二硫键的九肽，常常必需考虑其稳定性。解决药物制剂中去氨加压素稳定性的代表性出版物有EP 1255557 A1、EP 752877 A1和EP 710122 A1。
迄今为止，采用湿制粒法制备去氨加压素制剂，该方法包括在室温和一定湿度下进行一系列筛分和混合步骤，然后干燥(参见实施例1)。该方法的一个目的是保持去氨加压素受到最小水平的剪切力。所述方法的主要缺点在于，非常耗时且工作量大。
出版物WO97/15297 A1(实施例6和10)公开了一种制备去氨加压素含服递送系统的湿制粒法。
现有的颗粒制备中，使用水和乙醇的混合液作为造粒液，所得片剂不可避免地含有溶剂残留物，通常为5-6％的水和0.1％的乙醇(重量百分比)。干燥不能完全除去溶剂，因为完全除去固体剂型的干燥过程对工业规模来说成本太高，或对去氨加压素造成潜在地热损伤。加入乙醇的主要目的是为了缩短干燥的时间(通过共沸)。
US 2003/0091637 A1公开了一种用作药芯包衣衣料的特定共聚物的用途。药物活性成分可以是(例如)肽激素。可使用流化床设备进行包衣过程。
上述WO 2003/094886 A1公开了使用常规湿制粒法制备的含去氨加压素的片剂。
WO 2004/096181 A2(2004年11月11日出版)阐述了去氨加压素的湿制粒法，采用水/乙醇1∶3混合液作为造粒液。该方法的特征在于，有目的地选择辅料平均粒径。
本发明的目的是克服上述缺点。


图1显示了由用本发明方法制备的颗粒压制的各种片剂加速稳定性试验的结果。

发明内容
本发明涉及一种制备口服有效肽，优选去氨加压素，或其药学上可接受的盐的固体剂型的方法，该方法包括将所述肽和至少一种赋形剂、载体或稀释剂或它们的混合物在流化床设备中进行制粒，其中，所得含肽颗粒适合压制成药学上可接受的片剂。更具体地说，该方法包括提供条件以实现混合和剪切作用。所述制粒通常包括调节流化空气流量及加工温度和时间。
如本文所述，术语“口服有效肽”指含有3-10个(寡肽)或至少11个(多肽)通过肽键连接的任何来源氨基酸的非偶联药物，当在不存在蛋白酶抑制剂时口服给予可提供哺乳动物所需的治疗效果。口服有效肽的例子有去氨加压素、奥曲肽和醋酸亮丙瑞林。
标准文献(见H.A.Lieberman，L.Lachman和J.B.Schwartz编写的“药物剂型；片剂”(“Pharmaceutical Dosage Forms；Tablets”)，第1卷，第297-298页，Marcel Dekker，Inc.，New York和Basel，1989)指出流化床制粒条件对(例如)酶有害。更具体地说，为提供在工业规模和速度下压制片剂理想流动性的颗粒，循环气体和热和湿度及流化床制粒过程中的颗粒产生显著剪切力和磨蚀力。这种流动性将导致受所述剪切力和磨蚀力的颗粒具有光滑的表面结构。
意外地发现，像去氨加压素这样敏感的分子可承受流化床制粒过程条件。本发明方法最明显的优势在于，与常规湿颗粒方法相比操作时间短且压制所得颗粒有极佳流动性。
流化床制粒本身是一种常规技术，在许多标准文献中有广泛记载，例如“药物剂型；片剂”(“Pharmaceutical Dosage Forms；Tablets”)，第3卷，第27-29页，H.A.Lieberman，L.Lachman和J.B.Schwartz编，Marcel Dekker，Inc.，NewYork和Basel，1990)和“药剂学剂型设计科学”(“Pharmaceutics-The scienceof dosage form design”)，第625-627页；M.E.Aulton编，Churchill Livingstone，Edinburgh，London，Melbourne和New York 1988。一般设备装置和制备条件的适当选择在制药领域技术人员的能力范围之内。适用于流化床制粒的设备供应商有Aeromatic-Fielder AG，CH(Strea系列)和Glatt GmbH，DE。
在本发明方法优选的实施方式中，所述通过包括以下步骤的方法制备所述含去氨加压素的颗粒i)提供粉末，该粉末包含以下成分或由以下成分组成至少一种赋形剂、载体或稀释剂，或它们的混合物；ii)提供造粒液，该造粒液包含溶剂、去氨加压素或其药学上可接受的盐和任选的粘合剂；以及iii)优选通过喷雾使所述造粒液在所述设备中与所述粉末接触，其中，同时以及任选在所述接触步骤完成之后调节流化空气流量及加工温度和时间，以提供所述混合和剪切作用。
流化床制粒的加工条件通常还包括在流化过程中即在所述步骤iii)期间进行干燥。所述接触步骤后继续制备条件除提供混合和剪切作用外，还可提供干燥过程。例如，通常在10-60分钟的时间内以恒定的喷雾速率在流化床制粒过程中进行喷雾操作。任选地，如果需要进一步的干燥、混合和/或剪切作用，可在喷雾操作后继续制备条件10-240分钟。
所述溶剂优选是水，水尤其有利于本发明。值得注意的是，使用水作为单一溶剂的干燥时间短，提供所需质量的颗粒的同时，降低了爆炸危险和有机溶剂接触。此外，通过减少一种成分而简化了制粒过程。
流化空气流量指足以使流化床制粒设备中的粉末和颗粒发生流化的空气流量。所需的空气流量取决于几个参数，包括颗粒大小和密度。作为非限制性的例子，空气流量可为10-2500m3/h，优选20-1500m3/h。不同生产规模本身需要不同的流化空气流量。选择对一定生产规模最佳的空气流量对本领域技术人员来说并不难，因为实施本发明所需机器本身是市售的，因而具有常规性质。
所述加工温度一般为25-80℃，优选为30-60℃。也可考虑35-55℃，40-50℃。
优选地，所述加工时间通常为10-240分钟。出于实际目的，当成形颗粒(制备过程中干燥)的含水量基本上等于含赋形剂、载体或稀释剂的所述粉末的含水量时，通常认为加工结束。
在许多例子中，术语赋形剂、稀释剂和载体可互换使用，甚至可指同一种物质，或类似物质的混合物。这些术语的适当使用和理解是本领域技术人员所熟知的。
在本发明方法中，优选所述赋形剂、载体或稀释剂选自纤维素、淀粉和乳糖。如本文所用，术语纤维素包括，单独或混合的，净纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及其它可用于药物制剂中的变化形式。
如本文所有，术语淀粉包括，单独或混合的，马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、米淀粉以及通常用于药物制剂中的淀粉剪切和/或酸水解变化形式。由于使用玉米淀粉意外地提供最稳定的片剂(参见实施例3)，玉米淀粉是最优选的淀粉。
所用乳糖类型优选是乳糖-α-一水合物。
如上所述，本发明固体剂型可任选地包含至少一种其它添加剂，通常选自崩解剂、粘合剂、润滑剂、芳香剂、防腐剂、着色剂及其任何合适的混合物。考虑用于实施本发明的添加剂的例子参见“药剂辅料手册”(“Handbook ofPharmaceutical Excipients”)；A.H.Kibbe编，第3版，American PharmaceuticalAssociation，USA and Pharmaceutical Press UK，2000。
在本发明方法优选的实施方式中，将所述含去氨加压素颗粒压制成片，优选地，进行压制之前将润滑剂加入到所述颗粒中。
所述润滑剂通常选自硬脂酸、硬脂酸盐或硬脂酸酯、氢化植物油、氧化镁、聚乙二醇、月桂硫酸钠和滑石粉，以及它们的混合物。优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、棕榈油硬脂酰甘油酯和硬脂酰醇富马酸钠以及它们的混合物。最优选硬脂酸镁。润滑剂的含量通常为每单位固体剂型重量的0.05-1.0％，优选为0.25-0.50％。
实施本发明方法优选包含粘合剂，例如PVP。通常，粘合剂的量为每单位固体剂型重量的1-6％。
在最优选的实施方式中，所述固体剂型不具有肠衣。通过避免使用肠衣，进一步简化本发明固体剂型制备方法。
最终制备的固体剂型优选不含在pH 2-6时具有缓冲能力的试剂。
本发明方法最优选每单位固体剂型中醋酸去氨加压素的量为20-600μg。
所述固体剂型优选选自片剂、颗粒粉末、锭剂、小囊和糯米纸。最优选片剂。
本发明固体剂型的药物组合物通常是口服片剂。可通过本领域公知的压制颗粒过程制造片剂。合适的压片设备的例子有Elizabeth-Hata International，USA和Courtoy NV，BE提供旋转压制机。对药物片剂生产的综述参见上述“药剂学剂型设计科学”(“Pharmaceutics-The science of dosage form design”)，第647-668页“片剂”(N.A.Armstrong)。
因此，本发明的其它方面涉及由上述方法得到的固体剂型，优选片剂，如下面的实施例更详细地描述了本发明。但不应理解为对本发明的限制。
实验实施例1(现有技术)湿制粒法制备含醋酸去氨加压素的片剂将乳糖(900g，Pharmatose 150M；DMV，NL提供)和马铃薯淀粉(550g，AmylSolVt；Lyckeby Starkelse AB，SE提供)在行星式混合机中室温下混合15分钟，通过1mm筛网筛分。制备由水(75ml)和PVP(13.8g，Kollidon25；BASFGmbH，DE提供)构成的造粒液，加入醋酸去氨加压素(0.75g；PolyPeptideLaboratories AB，SE提供)和乙醇(225g)。然后，将造粒液缓慢加入到乳糖/淀粉混合物中混合20分钟，室温下再混合10分钟。筛分后(1.4mm)在40℃干燥约20小时，再筛分(1.4mm)，将所得颗粒与硬脂酸镁(11.3g，1.0mm筛分；PeterGreven NV，NL提供)混合，然后使用单冲压片机(Fette Exacta 1)压制7500片。通常制备的市售片剂包含0.1mg醋酸去氨加压素，片剂白色、凸状、椭圆(6.8×9.6mm)，厚度3-4mm，标重192mg。片剂具有光滑表面，无划痕或缺边，并且没有层叠趋势(所谓的顶裂)。
实施例2流化床制粒法制备含醋酸去氨加压素的片剂将乳糖(476.6g，Granulac 140；Meggle AG，DE提供)和马铃薯淀粉(294.6g，M14；KMC，DK提供)加入流化床制粒设备中(Strea 1；Aeromatic Fielder AG，DE提供)，设定温度45℃，在25m3/h的上行流化空气流中混合2分钟。将PVP(24g，Povidone；BASF，DE提供)和醋酸去氨加压素(0.80g；PolyPeptideLaboratories AB，SE提供)溶解在水(80g)中，制备造粒液。然后以恒定的速率在15分钟内将造粒液向下喷洒到乳糖/淀粉混合物上，乳糖/淀粉混合物同时受到45℃、25m3/h的上行流化空气流。当加入所有造粒液时，再保持相同的空气流量和温度20分钟。然后筛分(1.0mm)所得干颗粒，在常规混合机(AR400E；EWREKA GmbH，DE提供)中与硬脂酸镁粉末(4g，1.0mm筛分；Peter GrevenNV，NL提供)混合2分钟后，在旋转冲头(8mm)压片机(Korsch XL100；Korsch，DE提供)压4000片，标重200mg。这种方式制备的片剂硬度为5kp(1kp＝9.81N)，每片含有0.2mg醋酸去氨加压素。片剂具有光滑表面，无划痕或缺边，且没有顶裂。
实施例3流化床制粒法压制的醋酸去氨加压素片剂的稳定性根据实施例2制备片剂，除了使用各种含量的PVP(％重量/总重量)及用玉米淀粉(白玉米淀粉，C(star)PharmGel.03302；Cerestar Benelux B.V.)或微晶纤维素(AvicelPH 102；FMC BioPolymer)代替马铃薯淀粉(KMC M14)。图1中描述了下述五种片剂的比较马铃薯1％PVP (马铃薯淀粉)微晶纤维素1％PVP (Avicel)玉米1％PVP (玉米淀粉)微晶纤维素0％PVP (Avicel)玉米0％PVP (玉米淀粉)片剂储存在40℃，相对湿度(RH)75％的气候室中。一段时间内监测未受损的去氨加压素(第0个月的起始含量为100％)，结果总结在图1中。每种片剂类型测定20片，取平均值。用常规液相色谱和UV光谱(220nm)监测去氨加压素的含量。总体来说，玉米淀粉意外地使流化床制粒得到的去氨加压素片剂有最高稳定性。
认为所有参考文献是本说明书的一部分。
权利要求
1.制备口服有效肽或其药学上可接受的盐的固体剂型的方法，所述方法包括将所述肽与至少一种赋形剂、载体或稀释剂或它们的混合物在流化床粒化设备中进行制粒，其中，所得含所述肽的颗粒适合压制成药学上可接受的片剂。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述口服有效肽是去氨加压素。
3.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征在于，使用含有水作为单一溶剂的造粒液。
4.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其特征在于，所述颗粒的制备包括调节流化空气流量及加工温度和时间。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，通过包含以下步骤的方法制备所述含去氨加压素的颗粒i)提供粉末，所述粉末包含至少一种赋形剂、载体或稀释剂或它们的混合物；ii)提供造粒液，所述造粒液包含溶剂、去氨加压素或其药学上可接受的盐和任选的粘合剂；以及iii)在所述设备中使所述造粒液与所述粉末接触，同时调节流化空气流量及加工温度和时间，以提供混合和剪切作用。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述溶剂是水。
7.如权利要求4-6中任一项所述的方法，其特征在于，所述流化空气流量为10-2500m3/h，优选20-1500m3/h。
8.如权利要求4-7中任一项所述的方法，其特征在于，所述加工温度为25-80℃，优选30-60℃。
9.如权利要求4-8中任一项所述的方法，其特征在于，所述加工时间为10-240分钟。
10.如权利要求1和5-9中任一项所述的方法，其特征在于，所述赋形剂、载体或稀释剂选自纤维素、淀粉和乳糖。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述淀粉是玉米淀粉。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其特征在于，将所述含去氨加压素的颗粒压制成片，优选在压制之前将润滑剂加入到所述颗粒中。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述润滑剂是硬脂酸镁。
14.如权利要求5-13中任一项所述的方法，其特征在于，存在粘合剂，优选PVP。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其特征在于，所述固体剂型无肠衣。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其特征在于，所述固体剂型不含在pH 2-6时具有缓冲能力的试剂。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其特征在于，所述固体剂型含有醋酸去氨加压素，其含量为每单位所述固体剂型20-600μg。
18.由上述权利要求中任一项所述方法制备的固体剂型，优选片剂。
全文摘要
本发明涉及一种制备口服有效肽，优选去氨加压素，或其药学上可接受的盐的固体剂型的新方法，该方法包括提供适合压制成药学上可接受的片剂的含所述肽的颗粒，并涉及由所述方法制备的固体剂型，优选片剂。
文档编号A61K9/20GK1901886SQ200480039119
公开日2007年1月24日 申请日期2004年12月28日 优先权日2003年12月29日
发明者K·温纳博格, H·林德纳, L·-E·奥尔森, A·－E·斯文森, L·A·R·尼尔森, P·R·O·丹格拉斯 申请人:凡林有限公司