专利名称：一种治疗冠心病的中药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物，尤其涉及一种治疗冠心病的中药组合物；此外，本发明还涉及该治疗冠心病的中药组合物的制备方法。
背景技术：
冠心病(coronary heart disease，CHD)是由于冠状动脉狭窄或闭塞导致心肌缺血、缺氧或坏死，造成各种临床症状和共发症。目前，国际上公认的三大治疗途径包括药物治疗、介入治疗及外科治疗。由于大多数药物对病变严重的心肌缺血治疗效果有限，而介入治疗及外科治疗又不能阻止患者冠状动脉其他部位发生再狭窄，所以这三种治疗只能暂时缓解冠心病症状，而不能根治冠心病。
2000年，美国医学界提出了促血管新生治疗策略，即有无可能通过某些药物的治疗增加有功能的冠状动脉分支或侧支循环，达到恢复缺血心肌血供、改善病人症状和预后的目的。国外学者应用外源性VEGF和FGF治疗可以促进心脏缺血区侧支循环的形成，但直接采用VEGF、bFGF或进行它们的基因治疗，存在三方面问题有待解决①有效性基因表达是否可靠，采用生长因子治疗后产生的新生血管网是否稳定，疗效能否持续。因为促血管新生是一个多靶点、多环节的过程，采用何种生长因子和何种治疗方案为最佳暂时无法确定。
②安全性全身给药是否会发生其他部位的异常血管生长，甚至促进潜在肿瘤发生，尤其是基因治疗在实际应用中目前难以调控，由于没有长期随访资料的支持，副作用暂时也无法定论。
③可行性如果疗效不能持续而需要反复给药，那么，无论是采用大量外源性重组蛋白还是进行转基因表达，不但费用相当昂贵，而且操作复杂不便，病人难以接受。
由于存在以上问题，治疗性血管新生的许多技术暂时无法在临床上得到应用。
祖国医学认为，冠心病、心绞痛、心肌梗塞等均属于“胸痹”范畴。《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治》曰“阳微阴弦，即胸痹而痛”。阳微即本虚，主要是心气虚损和心阴不足；阴弦即标实，主要是气滞、血瘀、痰浊之邪痹阻心络，不通则痛。因“脉者血之府也”，故“行气通脉”等经典中医治法，为中药促血管生成研究奠定了理论基础。
几千年来，中医药学对治疗“胸痹”、“真心痛”等与冠心病、心绞痛、心肌梗塞类同病症积累了丰富的临床经验。如黄芪、当归、红景天、白芍、降香等药材，在临床中被广泛用于这些病症的治疗。
发明内容
本发明要解决的技术问题之一是提供一种治疗冠心病的中药组合物，其兼具抗急性心肌缺血作用与促进缺血心肌血管生成作用，从而能有效治疗冠心病。
本发明要解决的技术问题之二是提供该治疗冠心病的中药组合物的制备方法，该方法在保证产品药效的同时，使目标组分得率提高。
为解决上述技术问题，本发明一种治疗冠心病的中药组合物，主要是由以下重量份的原料药制成红景天0.1～9份，黄芪0.5～9份和当归0.2～3份。
优选为红景天1份、黄芪3份和当归1份。
本发明选择红景天、黄芪、当归进行组合，将这些药材组合使得各药物功效产生协同作用，从而能有效治疗冠心病。各药材均收载于《中国药典》2005版中。其中，红景天为景天科植物大花红景天Rhodiola crenulata(Hook.L.Thoms.)H.Ohba的干燥根及根茎。红景天苷是红景天中的主要有效成分，已有的药理研究证明它具有益气强身、提高肌体对各种刺激的稳定性以及适应原样作用。黄芪为豆科植物蒙古黄芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.Var.mongholicus(Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根。黄芪甲苷(AstragalosideIV)是黄芪中的主要有效成分，已有的药理研究证明它具有抗炎、降压、镇痛、镇静、升高血浆中CAMP含量和促进小鼠肝DNA的含量、以及促进小鼠淋巴器官反应的免疫功能等一系列生理活性。当归为伞形科植物Angelica sinensis(Oliv.)Diels的干燥根。红景天、黄芪直入心肺二经，味甘以充养宗气、振奋胸阳为君；当归助黄芪、红景天益气生血活血为臣。
为了达到更好的疗效，本发明还与降香、白芍组合。降香为豆科植物降香檀Dalbergia odorifera T.Chen树干和根的干燥心材。白芍为毛茛科植物芍药Paeonia lactiflora Pall.的干燥根。降香、白芍，辛开苦降，温通下气，活血镇痛，可破胸中血瘀气郁，宽胸除痹为佐。五味药合用，可平补气血，行气化瘀，使补而不滞，虚实兼顾。
本发明中药组合物还可以由以下重量份的原料药制成红景天0.1～9份，黄芪0.5～9份，当归0.2～3份，降香0.1～2份和白芍0.1～2份。
优选为红景天1份、黄芪4份、当归1份、降香2份和白芍2份。
本发明的中药组合物可以采用中药制剂的常规方法制备成任何一种内服制剂。例如可以在一定量、一定组成的原料药中，加入一定量的萃取剂，分别加热回流提取2次，时间分别为2h、1h，过滤，合并萃取液，浓缩，得中间体。加入一定的辅料，可得不同剂型的内服制剂。
为了使目标组分得率提高，本发明提供了一种该治疗冠心病的中药组合物的制备方法，该方法采用微波辅助萃取(MAE)工艺，包括以下步骤将所述重量比的原料药处理成药材粉碎度为0～100目的药材，加入固液比为1∶5～1∶20、浓度为0％～95％乙醇的萃取剂，经过0～60min浸泡，放入微波萃取器中，开启搅拌，选择85W～10KW的微波功率，微波辐射5～60min；过滤后取滤液，经浓缩，制得中间体。
在所述的中间体中可加入药用载体或敷料，制成中药内服制剂。优选地，所述的中药内服制剂是颗粒剂、片剂、胶囊剂或口服液。
本发明中药组合物的用量和疗程可根据剂型、患者的年龄、疾病的轻重程度作适当调整，但一般为每日口服2次，每次2粒(片)(袋)(瓶)，以1个月为一个疗程，可连续使用6个疗程或更长时间。
本发明具有以下有益效果经过药效学研究发现，本发明的中药组合物不仅可以有效保护实验小鼠与大鼠急性心脏缺氧与缺血损伤，具有抗急性心肌缺血作用；而且通过鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)模型实验发现，它可显著促进血管新生。这些实验结果提示本发明中药组合物在心脏内科临床，兼具抗急性心肌缺血作用与促进缺血心肌血管生成作用，从而能有效治疗冠心病。此外，采用微波辅助萃取(MAE)技术制备该中药组合物，具有萃取时间短、溶剂用量少、目标组分得率高等优点。
具体实施例方式
以下通过试验例对本发明的有益效果作进一步的阐述试验例1抗冠心病心肌缺血研究(对急性心肌缺血小鼠的影响)材料药品颗粒剂、片剂、胶囊剂，加适量乙醇(终浓度＜20％)超声溶解，混匀备用；口服液；盐酸异丙肾上腺素(ISOPRENALINEHYDROCHLORIDE，Iso)，上海禾丰制药有限公司，批号030902；盐酸普萘洛尔(Pro)，常州康普药业有限公司，批号0303027；考马斯亮兰、MDA、CK等试剂盒由南京建成生物工程研究所提供，批号20040710。
动物雄性昆明系小鼠，体重20±2g，青龙山动物养殖场提供。
试验方法动物分组小鼠105只，随机分为7组，每组15只。a)正常组生理盐水(NS)0.2ml/10g，连续灌胃，给药5d，1次/d，于第4d灌胃5h后皮下注射灭菌NS 0.4ml/10g，连续2d；b)模型组NS0.2ml/10g，连续灌胃，给药5d，1次/d，于第4d灌胃5h后皮下注射Iso 20mg/kg，连续2d；c)阳性组Pro 20mg/kg，连续灌胃，给药5d，1次/d，于第4d灌胃5h后皮下注射Iso 20mg/kg，连续2d；d)样品组颗粒剂5.14g/kg、片剂3.40g/kg、胶囊剂3.08g/kg、口服液10ml/kg分别连续灌胃，给药5d，1次/d，于第4d灌胃5h后皮下注射Iso 20mg/kg，连续2d。
样品制备以上7组动物于第5d皮下注射Iso或NS后2h摘取眼球取血制备血清，供测CK浓度；并立即取出心脏用冰冷生理盐水冲洗，用滤纸吸尽水，称重，加入匀浆介质，在冰冷条件下匀浆制成10％的匀浆，供测MDA浓度。
生化指标测定参照试剂说明书分别测定血清中的CK(磷酸肌酸激酶)和心肌匀浆中的MDA(丙二醛)及其相应的蛋白含量。
实验结果如表1所示。
表1.对Iso诱发小鼠缺血心肌MDA和血清中CK含量的影响(x±s，n＝15)
注与正常组比较##P＜0.05；与模型组比较*P＜0.05 **P＜0.01结果提示各制剂具有良好的抗冠心病心肌缺血作用。
试验例2抗冠心病心肌缺血研究(对急性心肌缺血大鼠心率、T波、血清CK的影响)材料药品颗粒剂、片剂、胶囊剂加适量乙醇(终浓度＜20％)超声溶解，混匀备用；口服液；盐酸地尔硫卓片(恬尔心)，上海延安万象药业股份有限公司，批号031104，制剂标示量30mg/片；垂体后叶注射液，6u/ml/支，上海第一生化药业有限公司，批号040501；0.9％氯化钠注射液，南京小营制药厂，批号2004020603；考马斯亮兰、CK等试剂盒由南京建成生物工程研究所提供，批号20040822。
动物Wistar雌性大鼠，体重280±20g，青龙山动物养殖场提供。
仪器ECG-6511型心电图机。
试验方法分组与给药大鼠70只，随机分为7组，每组10只a)正常组灌服等体积生理盐水(1ml/100g)；b)模型组灌服等体积生理盐水(1ml/100g)；c)阳性组灌服盐酸地尔硫卓16mg/kg；d)样品组颗粒剂3.88g/kg、片剂2.52g/kg、胶囊剂2.40g/kg、口服液7.45ml/kg分别灌胃给药。
方法将大鼠置实验室普通喂养，自动饮水，连续给药5d，末次给药后1h，以水合氯醛(400mg/kg)腹腔注射麻醉，固定后，将心电图电极插入四肢皮下，记录标II导联正常心电图。由股静脉注射垂体后叶素(正常组注射等体积生理盐水)0.5u/kg，容量为0.1ml/100g，于5s内注射完毕，造成大鼠心肌缺血模型。立即描记15s、30s、1min、2min、3min、5min共6个点的心电图变化，比较给药前、后固定时间以及3组T波峰值及心率的差别。上述实验中的大鼠1h后眼眶取血，离心，收集血清，参照试剂盒说明书测定血清中的CK及其相应的蛋白含量。
实验结果如表2、3、4所示。
表2静注Pit后对各组大鼠心率的影响(x±s，n＝10)
注与药前自身比较#P＜0.05 ##P＜0.01；与正常组比较★P＜0.05 ★★P＜0.01表3静注Pit诱发心肌缺血损伤后对各组大鼠T波峰值的影响(n＝10，mV，mean±s)
注与药前自身比较#P＜0.05 ##P＜0.01；与正常组比较★P＜0.05 ★★P＜0.01；与模型组比较*P＜0.05；表4对静注Pit后大鼠血清CK的影响(u/mgprot，mean±s)
注与正常组比较★P＜0.05，★★P＜0.01；与模型组比较*P＜0.05；**P＜0.01。
提示通过比较各剂型对造模后大鼠心率、T波、CK的影响可以看出，各样品对实验性心肌缺血的保护作用突出。
试验例3促血管新生作用实验研究采用鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)模型，对培养的微血管内皮细胞系统中的促血管生成作用进行了探索性研究，获取了有益信息。
在以麝香保心丸为阳性对照，通过正交实验设计实验方案研究并获取优化参数后，就本发明的颗粒剂、片剂、胶囊剂样品，进行含药血清的制备。选择参数为给药时间4天、给药剂量5倍、采血时间0.5小时、血清不灭活。实验数据及分析结果如表5所示。
表5促血管新生实验结果
提示各样品含药血清均具有促进血管新生作用，且较麝香保心丸高出约45％。
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述实施例1称取原料药红景天24克、黄芪432克、当归24克，在该原料药中，加入10倍量的水，加热回流提取2h，滤过；再加入10倍量的水，加热回流提取1h，过滤；弃药渣，合并两次萃取液。浓缩，干燥，得干浸膏；再加入适量辅料后，制得颗粒剂。
实施例2称取原料药红景天40克、黄芪120克、当归40克，将该原料药处理成20目药材粉末，加入5倍量70％乙醇，以170W微波功率辐射5min，过滤，取滤液，浓缩干燥，得干浸膏，加入适量辅料，制得颗粒剂。
实施例3称取原料药红景天60克、黄芪80克、当归60克，将该原料药处理成100目药材粉末，加入6倍量5％乙醇浸泡60min，以85W微波功率辐射60min，过滤，取滤液，浓缩干燥，得干浸膏，加入适量辅料，制得颗粒剂。
实施例4称取原料药红景天135克、黄芪12克、当归3克，将该原料药处理成10目药材粉末，加入9倍量水浸泡20min，以340W微波功率辐射50min，过滤，取滤液，浓缩干燥，得干浸膏，加入适量辅料，制得片剂。
实施例5称取原料药红景天1克、黄芪90克、当归9克，将该原料药处理成0目药材粉末，加入15倍量30％乙醇浸泡40min，以510W微波功率辐射30min，过滤，取滤液，浓缩干燥，得干浸膏，加入适量辅料，制得片剂。
实施例6按照以下配比称取原料药红景天72克、黄芪4克、当归4克，将该原料药处理成60目药材粉末，加入20倍量85％乙醇浸泡10min，以680W微波功率辐射20min，过滤，取滤液，浓缩干燥，得干浸膏，加入适量辅料，制得片剂。
实施例7称取原料药红景天2克、黄芪180克、当归6克、降香6克和白芍6克，将该原料药处理成40目药材粉末，加入7倍量95％乙醇浸泡30min，以850W微波功率辐射10min，过滤，取滤液，浓缩干燥，得干浸膏，加入适量辅料，制粒，灌制成胶囊剂。
实施例8称取原料药红景天0.6千克、黄芪2.4千克、当归0.6千克、降香1.2千克和白芍1.2千克，将该原料药处理成0目药材粉末，加入6倍量70％乙醇浸泡15min，以10KW微波功率辐射15min，过滤，取滤液，浓缩干燥，得干浸膏，加入适量辅料，制粒，灌制成胶囊剂。
实施例9称取原料药红景天100克、黄芪40克、当归20克、降香20克和白芍20克，将该原料药处理成40目药材粉末，加入7倍量95％乙醇浸泡30min，以850W微波功率辐射10min，过滤，取滤液，浓缩干燥，得干浸膏，加入适量辅料，制粒，灌制成胶囊剂。
实施例10称取原料药红景天4.5千克、黄芪0.6千克、当归0.3千克、降香0.3千克和白芍0.3千克，将该原料药处理成0目药材粉末，加入7倍量水浸泡20min，以4KW微波功率辐射25min，过滤，取滤液，浓缩至一定体积，加入适量辅料，灌装制得口服液。
实施例11称取原料药红景天5.4千克、黄芪0.3千克、当归0.18千克、降香0.06千克和白芍0.06千克，将该原料药处理成0目药材粉末，加入7倍量水浸泡20min，以4KW微波功率辐射25min，过滤，取滤液，浓缩至一定体积，加入适量辅料，灌装制得口服液。
实施例12称取原料药红景天4.8千克、黄芪0.48千克、当归0.12千克、降香0.3千克和白芍0.3千克，将该原料药处理成0目药材粉末，加入7倍量水浸泡20min，以4KW微波功率辐射25min，过滤，取滤液，浓缩至一定体积，加入适量辅料，灌装制得口服液。
实施例13称取原料药红景天2.4千克、黄芪0.6千克、当归1.8千克、降香0.6千克和白芍0.6千克，将该原料药处理成0目药材粉末，加入7倍量水浸泡20min，以4KW微波功率辐射25min，过滤，取滤液，浓缩至一定体积，加入适量辅料，灌装制得口服液。
权利要求
1.一种治疗冠心病的中药组合物，其特征在于，主要是由以下重量份的原料药制成红景天0.1～9份，黄芪0.5～9份和当归0.2～3份。
2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述原料药的用量为红景天1份、黄芪3份和当归1份。
3.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，其中原料药还包括降香0.1～2份和白芍0.1～2份。
4.如权利要求3所述的中药组合物，其特征在于，所述原料药的用量为红景天1份、黄芪4份、当归1份、降香2份和白芍2份。
5.一种如权利要求1至4任一项所述的治疗冠心病中药组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤将所述重量比的原料药处理成药材粉碎度为0～100目的药材，加入固液比为1∶5～1∶20、浓度为0％～95％乙醇的萃取剂，经过0～60min浸泡，放入微波萃取器中，开启搅拌，选择85W～10KW的微波功率，微波辐射5～60min；过滤后取滤液，经浓缩，制得中间体。
6.如权利要求5所述的治疗冠心病中药组合物的制备方法，其特征在于，在所述的中间体中可加入药用载体或敷料，制成中药内服制剂。
7.如权利要求6所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药内服制剂是颗粒剂、片剂、胶囊剂或口服液。
全文摘要
本发明公开了一种治疗冠心病的中药组合物，其主要是由红景天、黄芪和当归按一定重量比制备而成，它可以制备成任何一种常用内服制剂。本发明的中药组合物兼具抗急性心肌缺血作用与促进缺血心肌血管生成作用，能有效治疗冠心病。本发明还公开了该治疗冠心病的中药组合物的制备方法，其采用微波辅助萃取工艺，该制备方法在保证产品药效的同时，使目标组分得率提高。
文档编号A61K36/48GK1939382SQ20051003007
公开日2007年4月4日 申请日期2005年9月28日 优先权日2005年9月28日
发明者阮克锋, 范维虎, 王娟, 李勇, 沈平孃, 蒋霞, 林志宏, 叶子 申请人:上海中药制药技术有限公司, 国家中药制药工程技术研究中心