专利名称：治疗肿瘤放、化疗所引起的气血两虚证的中药制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种肿瘤放、化疗的辅助中药及其制备方法，具体地说，它是一种治疗肿瘤放、化疗引起的气血两虚证的中药制剂及制备方法。
背景技术：
目前，放疗和化疗仍是治疗恶性肿瘤主要和常用的方法，但放、化疗的毒副作用常使治疗方案难以圆满完成。现在临床研究已经偏重于用中医进行辅助治疗，从而消除放、化疗后的毒、副作用，并已有一部分中药产品应用于临床，在这一部分中药产品中，疗效较好和应用较广泛的是“贞芪扶正胶囊”，它主要由黄芪、女贞子等组成，它能提高机体免疫力，具有保护骨髓和肾上腺皮质的功能，并主要用于治疗肿瘤放、化疗而引起的虚损，促进正常功能的恢复。但是，深入探索中医理论、找出疗效更佳的消除放、化疗毒、副作用中药制剂是永无止境的。
发明内容
本发明的目的是针对放、化疗所产生的毒、副作用，从中医药学角度提供一种疗效更佳的治疗肿瘤放、化疗引起的气血两虚证的中药制剂及制备方法。
中医学一致认为，肿瘤患者在放、化疗后出现的众多不良反应是因气血两虚而引起的。本发明根据中医学的辩证施治原则，以益气养血和补肾健脾的治疗原则进行组方，并选用特殊的精制工艺，制成颗粒。其具体组方和制备方法的方案如下本制剂由下列各组份按重量份配比制备而成红参2～10份 熟地黄5～20份 黄芪5～20份 山茱萸5～20份鸡血藤5～20份 白芍3～15份 知母3～15份 薏苡仁3～15份山楂2～10份 陈皮2～10份 川芎3～15份。
上述各组份的优选重量配比如下红参3～6份 熟地黄10～15份 黄芪10～18份 山茱萸10～18份鸡血藤10～18份 白芍6～10份 知母6～10份 薏苡仁6～10份山楂3～6份 陈皮3～6份 川芎6～10份。
本制剂制备方法的步骤如下
(1)、制白芍细粉先取白芍粉碎、过筛，得细粉和粗粒备用；(2)、制稠膏I将上步所得的白芍粗粒与山茱萸、川芎、薏苡仁、山楂、陈皮一起粉碎成粗粒，用60～70％的乙醇作溶剂，以渗鹿法提取，然后收集乙醇提取液，回收乙醇，在60℃以下减压浓缩，得稠膏I；(3)、制稠膏II取红参粉碎成粗粒，用60～70％的乙醇作溶剂，以渗鹿法提取，然后收集乙醇提取液，回收乙醇，在60℃以下减压浓缩，得稠膏II；(4)、制稠膏III将上步渗鹿提取所剩的红参药渣与黄芪、熟地黄、鸡血藤、知母一起水煎2～3次，每次1.5～2小时，合并煎液，过滤，滤液在60℃以下减压浓缩至相对密度1.12～1.14/60℃，然后浓缩液中加乙醇至含醇量达60％，离心过滤，得清液，或者加澄清剂处理得清液，浓缩清液，得稠膏III；(5)、制粒将上述步骤所得的白芍细粉、稠膏I、稠膏II、稠膏III混合搅拌，在60℃以下减压干燥，然后粉碎，加适量赋形剂混合均匀，并以乙醇为粘合剂，用喷雾干燥制粒机制成颗粒。
在上述组方中，红参、熟地黄为君药，红参性主动属阳，为益气要药，熟地黄性主静属阴，为补血良品，二药配伍，气血两补，阴阳兼顾，气足则能生血、行血，血足则能助气、化气，相辅相助，增强补气养血作用。黄芪、山茱萸、鸡血藤为臣药，黄芪，性甘温益气、入脾肺经，走里可补肺健脾，外行可实卫固表，故而可加强红参补气助元作用；山茱萸可益气固汗，补益肝肾，对气虚自汗尤佳，鸡血藤为补血活血之佳品，它可守走兼备、化阴生血，温通经脉，它与熟地黄同用，既可增强补血作用，又可去熟地黄滞腻凝膈之弊。白芍、知母、薏苡仁、山楂、陈皮为佐药，白芍入肝经养血，知母，下行则益肾滋阴，上行则清肺泻火，二药加用可加强君臣之药的补血滋阴作用；虚证治疗以益气健脾至为重要，故加薏苡仁祛湿健脾，山楂消食导滞，陈皮理气和胃，与君臣药中的参、芪并用，使该方补中健脾作用倍增。川芎为使药，该药为血中气药，善于行走，能活血行气，上行头目，下达血海，可使诸药在体内运行，故为使药。上述诸药有机配合，共奏益气养血和补肾健脾之功效。
本发明的制备方法对上述组方药进行了精制，不仅保证了药效，又具有服用方便的优点。
本发明进行了药效学和毒理学的动物实验，该动物实验由第四军医大学临床药理临床药学研究中心、陕西省中医药研究院中药药理研究室、第四军医大学军事卫勤统计系防原医学教研室和原西安医科大学临床药理研究所四家单位联合完成。本制剂的药效学试验设立了3个剂量组(10g/kg、5g/kg、2.5g/kg)，分别以预防给药和治疗给药两种方法，对气虚型、脾虚型及血虚型动物进行了主要药理研究。试验结果表明本制剂对60Co-γ射线照射动物具有一定的防护和治疗作用，它能提高小鼠的存活率，延长平均存活时间；对于造血系统，能显著提高照射小鼠脾重量、脾淋巴细胞数、脾脏指数与胸腺指数，增加多能造血干细胞形成单位(CFU-S)的形成，抑制骨髓有核细胞数(BMNC)的减少，能显著对抗60Co-γ射线照射引起的白细胞降低，对白细胞分类则无明显影响；照前服用本制剂可使微波照射小鼠异常升高的白细胞、淋巴及血小板数和脾淋巴细胞增殖能力恢复正常；对骨髓粒细胞-巨细胞集落形成单位(CFU-GM)形成呈现促进作用；照后服用本制剂具有一定的升高血红蛋白作用，并能降低因微波照射引起的脾指数增高，有使异常增高的脾T细胞增殖恢复正常的作用。对环磷酰胺引起的小鼠白细胞降低有显著对抗作用；能明显提高失血小鼠红细胞(RBC)数及血红蛋白(Hb)含量。对辐射引起大鼠生殖器官的损伤有一定的保护作用；能显著对抗60Co-γ射线照射引起的生精细胞数的减少，显著增加生精细胞数；对微波照射睾丸和精囊前列腺有保护作用，使其指数、精子数显著增高。对免疫系统，能激活机体单核巨噬细胞系统，增强非特异免疫功能；又能显著提高特异性抗体生成量，增强机体的体液免疫功能。本制剂有显著降低老龄小鼠肝脏组织中脂质过氧化物含量的作用；可显著延长小鼠游泳疲劳时间和耐常压缺氧存活时间；能使气虚动物体重显著增加；对小鼠萎缩内脏有一定的恢复作用；有一定的镇痛作用和促进小肠推进作用。本发明的急性毒性试验结果本制剂以最高浓度、最大容积灌胃给药，观察72小时，各组小鼠无明显中毒表现，亦无死亡，表明该药不易求出LD50。本发明的长期毒性试验结论本药在所用剂量下，安全无毒。
本发明进行了I期临床观察，由原西安医科大学第一附属医院(现西安交通大学第一医院)完成。I期临床观察的目的是针对辐射反应综合证进行治疗前、后的对比试验。共观察病例103例，这103例患者都具有直接接触或间接接触辐射的病史，如X射线、激光医疗、60Co照射等医疗工作者，或者居住在高频电磁场附近的居民等。观察采用自身治疗前、后对照方法，从临床症状、血液检查(白细胞计数及分类、红细胞计数、血小板)、精液分析、中医气虚证状和气血两虚证状进行了治疗前、后的对比。其结论是通过103例的临床观察证明本制剂对辐射反应综合证有较好的疗效，其愈显率为86.4％，总有效率为93.3％。本制剂对患者乏力、头晕、失眠、心悸、等症状消退颇快，一周后即开始得到明显改善，实验室检查辐射反应综合证，治疗前白细胞数多明显减少，5×109/L占75.8％，经用本制剂后，白细胞恢复至5×109/L以上者56.3％。患者治疗前，精子数多在61×106/ml以下(86.0％)，治疗停药后4周再次检查精液，其精子数在61×106/ml以上者占82.0％，说明该制剂对辐射反应所引起的精虫减少有促进恢复作用。用药过程中未发现不良反应和毒副反应。
本发明进行II期临床试验研究，它是针对申请人申报的“减轻放化疗毒副作用的中药新药第6类”进行临床试验研究，并由陕西省中医医院为临床研究负责单位，西安交通大学第一、二医院、天津中医学院第一附属医院和陕西中医学院附属医院为临床参加单位。五家医院严格遵照国家药品监督管理局有关新药临床研究规范及有关法规要求，通过随机、双盲、阳性药(贞芪扶正胶囊)和安慰剂对照研究，共观察病例264例，其中试验组117例，阳性药对照组115例，安慰剂对照组32例，对其减轻放化疗毒副作用的疗效和安全性进行了临床观察，并对三组进行治疗前后的比较观察，其观察内容是中医证候疗效比较、生存质量疗效比较、免疫功能疗效比较、体重比较、症状、体征比较、实验室检查(血象)指标比较、免疫指标测定结果比较、生活质量(卡式评分)比较。其结论是通过II期临床研究证明，该制剂在减轻放化疗毒副作用上，其中医证候疗效、生存质量疗效、免疫功能疗效、体重疗效、改善症状等方面均明显优于对照组和安慰剂组。提示该制剂在减轻放化疗毒副作用方面，具有明显的临床疗效，并具有用药的安全性。
本发明进行了III期临床研究，主要研究单位是陕西省中医医院、天津中医学院第一附属医院、西安交通大学第二附属医院、陕西中医学院附属医院。研究目的通过III期临床试验，对本制剂减轻放化疗毒副作用(气血两虚证)的安全性和有效性作出进一步评价。共观察病例425例，其中试验组318例，对照组(芪贞扶正胶囊)108例。结论是贞芪扶正胶囊已上市多年，由于其疗效好，医患需求量大，目前已有十多家药厂生产，因而该制剂临床试验选该药作为对照药，通过III期临床研究证明，本制剂在减轻放化疗毒副作用上，其中医证候疗效、体重疗效、改善放化疗患者主要症状等方面均明显优于对照组。其次在实验室检查指标、免疫指标上，两组治疗前后比较均有显著性差异，但两组间比较差异不显著，提示两组在这方面均有较好的作用。因对照药本身是一个治疗作用较佳的药物，这种结果也是比较符合情理的。该试验证明了该制剂在减轻放化疗毒副作用方面，具有明显的临床疗效，并具有用药的安全性。
通过上述动物试验、I期临床观察、II期临床试验研究和III期临床研究结果都证实了本发明在减轻放化疗毒副作用方面，具有明显的临床疗效，并具有用药的安全性。同时，它与现有疗效较佳的“贞芪扶正胶囊”相比，在中医证候疗效、体重疗效、改善放化疗患者主要症状等方面都优于已有技术。在实验室检查指标、免疫指标上，本发明与已有技术相比，其临床疗效相当，即都具有较好作用。由于“贞芪扶正胶囊”在临床应用多年，且疗效较好，故它可以成为已有同类中药的代表，虽然同类中药在升高白细胞方面都具有较好的临床疗效，但它们在上述的综合疗效方面还不及本发明，这更进一步说明本制剂在中医学的辩证施治和用药确切方面优于已有技术。
具体实施例方式
下面根据实施例详细说明本发明的具体组方及制备方法。
1、组方
在上述1～4个实施例中，实施例4是各组份的优选重量配比。
2、制备方法(1)、制白芍细粉先取白芍粉碎，过100目筛，得过筛的细粉和未过筛的粗粒；(2)、制稠膏I将(1)步所得的白芍粗粒与山茱萸、川芎、薏苡仁、山楂、陈皮一起粉碎成粗粒，用70％的乙醇作溶剂，以渗鹿法提取；收集乙醇提取液，回收乙醇，在60℃下减压浓缩至相对密度约1.26～1.30/60℃，得稠膏I；(3)、制稠膏II取红参粉碎成粗粒，用70％的乙醇作溶剂，以渗鹿法提取；收集乙醇提取液，回收乙醇，在60℃下减压浓缩至相对密度约1.26～1.30/60℃，得稠膏II；(4)、制稠膏III将(3)步渗鹿提取所剩的红参药渣与黄芪、熟地黄、鸡血藤和知母一起水煎2次，每次2小时，合并煎液，过滤，滤液在60℃下减压浓缩至相对密度1.12～1.14/60℃，然后浓缩液中加乙醇至含醇量达60％，离心过滤，得清液，或者加澄清剂处理得清液，浓缩清液至相对密度约1.26～1.30/60℃，得稠膏III；(5)、制粒将上述(1)、(2)、(3)、(4)步骤所得的白芍细粉、稠膏I、稠膏II、稠膏III混合搅拌均匀，在60℃下减压干燥，然后粉碎，加适量倍他环糊精混合均匀，以乙醇为粘合剂，用喷雾干燥制粒机制成颗粒。
(6)、将(5)步骤所得的颗粒按照服用剂量制成现有任何一种药剂学上所说的剂型，但以胶囊或片剂剂型为最好。
权利要求
1.一种治疗肿瘤放、化疗所引起的气血两虚证的中药制剂，其特征是它由下列组份按重量份配比制备而成红参 2～10份熟地黄 5～20份黄芪 5～20份山茱萸5～20份鸡血藤 5～20份白芍 3～15份知母 3～15份薏苡仁 3～15份山楂 2～10份陈皮 2～10份川芎3～15份。
2.根据权利要求1所述的治疗肿瘤放、化疗所引起的气血两虚证的中药制剂，其特征是所述各组份的优选重量配比如下红参 3～6份 熟地黄 10～15份 黄芪 10～18份山茱萸10～18份 鸡血藤 10～18份 白芍 6～10份知母 6～10份薏苡仁 6～10份山楂 3～6份陈皮 3～6份 川芎6～10份。
3.一种根据权利要求1所述的治疗肿瘤放、化疗所引起的气血两虚证的中药制剂的制备方法，其制备步骤如下(1)、制白芍细粉先取白芍粉碎、过筛，得细粉和粗粒备用；(2)、制稠膏I将上步所得的白芍粗粒与山茱萸、川芎、薏苡仁、山楂、陈皮一起粉碎成粗粒，用60～70％的乙醇作溶剂，以渗鹿法提取，收集乙醇提取液，回收乙醇，在60℃以下减压浓缩，得稠膏I；(3)、制稠膏II取红参粉碎成粗粒，用60～70％的乙醇作溶剂，以渗鹿法提取，收集乙醇提取液，回收乙醇，在60℃以下减压浓缩，得稠膏II；(4)、制稠膏III将上步渗鹿提取所剩的红参药渣与黄芪、熟地黄、鸡血藤、知母一起水煎2～3次，每次1.5～2小时，合并煎液，过滤，滤液在60℃以下减压浓缩至相对密度1.12～1.14/60℃，然后浓缩液中加乙醇至含醇量达60％，离心过滤，得清液，或者加澄清剂处理得清液，浓缩清液，得稠膏III；(5)、制粒将上述步骤所得的白芍细粉、稠膏I、稠膏II、稠膏III混合搅拌，在60℃以下减压干燥，然后粉碎，加适量赋形剂混合均匀，并以乙醇为粘合剂，用喷雾干燥制粒机制成颗粒。
4.根据权利要求3所述的治疗肿瘤放、化疗所引起的气血两虚证的中药制剂的制备方法，其特征是将所制成的颗粒按照服用剂量制成胶囊或片剂。
全文摘要
本发明是一种治疗肿瘤放、化疗所引起的气血两虚证的中药制剂及制备方法。本制剂由红参、熟地黄、黄芪、山茱萸、鸡血藤、白芍、知母、薏苡仁、山楂、陈皮、川芎制备而成。其制备方法包括制白芍细粉、制山茱萸、川芎、薏苡仁、山楂、陈皮稠膏；制红参稠膏；制黄芪、熟地黄、鸡血藤、知母稠膏；混合所得白芍细粉和上述各稠膏进行制粒。本发明通过动物试验、Ⅰ期临床、Ⅱ期临床和Ⅲ期临床研究，证实了本发明在减轻放化疗毒副作用方面，具有明显的临床疗效，并具有用药的安全性。同时，它与现有疗效较佳的“贞芪扶正胶囊”相比，在中医证候疗效、体重疗效、改善放化疗患者主要症状等方面都优于已有技术。
文档编号A61P35/00GK1733006SQ200510043038
公开日2006年2月15日 申请日期2005年8月1日 优先权日2005年8月1日
发明者魏歌龙 申请人:陕西香菊制药有限责任公司