专利名称：板蓝解毒注射剂新的给药途径及其制备工艺、新的适应症的制作方法
技术领域：
本发明涉及中药板蓝解毒注射剂新的给药途径及其制备工艺、新的适应症。
背景技术：
中国是病毒性肝炎的高发区，约有8％-10％的人群为乙肝病毒携带者，约为1.3亿人，其中约有3000万人患慢性肝炎，平均年发病例数约140万左右，每年因肝炎病死亡约30万人。丙型肝炎病毒携带者0.38亿人，加上其他类型的肝炎，患肝炎的总人数近2亿人，估计每年因病毒性肝炎导致直接经济损失300亿～500亿人民币，给患者家庭和社会造成了沉重的经济负担。
目前对于肝炎的治疗药物主要包括α-干扰素、阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷、拉米夫定、泛昔洛韦等核苷酸类似物。这些药物尽管对多种肝炎病毒具有明显的抑制作用，但是经过长期治疗后，病毒可能出现变异和耐药性，需要多种药物联合应用，加重患者的肝肾排泄负担。而中医中药在病毒性肝炎的治疗方面具有无法比拟的优越性。
治疗病毒性肝炎的中药制剂种类很多，板蓝解毒注射液是具有清热解毒，抗菌消炎功能的南板蓝根经过提取加工而成，能够明显降低毛细血管通透性，抑制炎症递质释放，增加巨噬细胞的吞噬功能，显著增强免疫功能，对慢性肝损伤有显著的保肝降酶作用。临床上广泛用于治疗无黄疸型慢性肝炎属肝胆湿热证，效果显著。
但是，在临床应用方面板蓝解毒注射液采用肌内注射方法，通过组织吸收，速度较慢，而且剂量较小，该用药方法限制其临床应用。因此，针对此问题，我们开发了静脉给药途径，既增加了临床有效剂量，又能够较快吸收，增加了新的适应症，使临床应用更为方便，能够更好地为患者服务。
发明内容
本发明提供一种新的中药板蓝解毒注射剂新的给药途径及其新的适应症。
本发明所涉及的新的给药途径，指板蓝解毒注射剂用于静脉滴注、静脉推注等多种静脉给药。
本发明所涉及的新的适应症，指板蓝解毒注射剂用于上呼吸道感染、小儿肺炎等本发明所涉及的制剂类型，包括小容量注射剂(注射液、注射用浓溶液)、大容量注射剂(5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液)及特殊类型注射剂(冻干粉、无菌粉末)等剂型。
以上所述对中药原料的提取、精制包括以下步骤a提取物的制备取南板蓝根，粉碎成粗粉，加纯化水浸渍30分钟，煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12～1.18(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达65％，搅匀，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇后，置4～10℃冷藏8小时，滤过，滤液用氨水调节pH值至8～9，置4～10℃冷藏8小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃)的清膏，加注射用水200ml及普流罗尼F-68、药用炭，搅拌，加热煮沸30分钟，冷至40℃，滤过，滤液备用。
b用以上步骤得到的提取物作为注射剂用的活性原料，经过制剂学常规技术制得注射剂；其中(1)射液的制备步骤如下加注射用水至规定量，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5，置4～10℃冷藏6小时以上，反复滤过至澄明，灌封，灭菌，即得。
(2)冻干粉的制备步骤如下加适量赋形剂，加注射用水至规定量，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5，置4～10℃冷藏6小时以上，反复滤过至澄明，滤液灌装于10ml的西林瓶中，每瓶装2～3ml。而后置于冷冻干燥箱中预冻3～5小时后抽真空。冷凝温度保持不变，24小时后，开箱，制成冻干品，压盖，蜡封，贴签，即得；(3)无菌粉末的制备步骤如下加适量赋形剂，加注射用水至规定量，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5，置4～10℃冷藏6小时以上，反复滤过至澄明，滤液用无菌条件下的喷雾干燥塔进行喷雾，制成无菌粉末，包装，贴签，即得；(4)注射用浓溶液的制备步骤如下将上述所得提取物调节pH值，用微孔滤膜(0.2μm)滤过，滤液在无菌条件下减压浓缩至适量，灌封，灭菌，即得。
(5)5％葡萄糖注射液的制备步骤如下将上述所得提取物加入适量葡萄糖，搅拌均匀，加注射用水至规定量，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5，置4～10℃冷藏6小时以上，反复滤过至澄明，灌封，灭菌，即得。
(6)0.9％氯化钠注射液的制备步骤如下将上述所得提取物加入适量氯化钠，搅拌均匀，加注射用水至规定量，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5，置4～10℃冷藏6小时以上，反复滤过至澄明，灌封，灭菌，即得。
以上配方组成中，中药原料药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如注射液1000支，冻干粉针是1000瓶，每次的用量是1～3支(或瓶)。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
本发明的板蓝解毒制剂中的药物提取成分，其在制剂中所占重量百分比可以是01～99.9％，其余为药物可接受的载体。本发明的板蓝解毒注射剂，以单位剂量形式存在，如针剂的每支，粉针的每瓶等。
本发明板蓝解毒注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明板蓝解毒注射制剂，如注射液，在使用时可以用一次性注射器吸取1～3支，采用肌肉注射，也可以将药物液体用0.9％生理盐水10～40ml稀释后，静脉注射，在5～8分钟内缓慢推注；也可以稀释于0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液250～500ml，静脉滴入。对于冻干粉针剂，可以用灭菌注射用水溶解后，采用上述方法给药。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果为了证明板蓝解毒注射液改变给药途径的临床可行性，我们对该药物进行了临床前的药理学研究，以比较肌内注射和静脉注射两种给药途径在药效学方面差异。
1.抗炎作用 小鼠30只，体重18～20g，雌雄不拘，随机均分三组。空白对照组静脉注射生理盐水，阳性对照组肌内注射南板蓝根注射液2ml/只；实验组尾静脉注射南板蓝根注射液2ml/只，给药45min后，以二甲苯棉球按触小鼠右耳5min，15min后处死动物，以直径7mm打孔器将小鼠双耳同部位等面积切下，扭力天平称重，以右耳片重减去左耳片重，作为肿胀度，比较组间差异，计算肿胀抑制率(％)。
结果见表1。
表1 对小鼠耳廓二甲苯炎症的影响
两组与NS比较，P＜0.05；实验组与阳性对照组比较，△P＜0.05由表中可以看出，实验组和阳性对照组比较，具有显著性差异，说明静脉给药相对于肌内给药能够明显增加抗炎疗效。
2.免疫增强作用 小鼠30只，雌雄不拘，体重18～19g，随机均分3组，各组大鼠每天按表2剂量给药，NS组及阳性对照组肌内注射给药，实验组尾静脉给药，连续给药14d，末次给药后2h，每鼠腹腔注射5％鸡红细胞1ml，12h后动物脱颈椎处死，用蒸馏水冲洗数次，收集冲洗液，调整体积至10ml，离心(3000rpm)5min，在油镜下每片计数巨噬细胞100个，计算其吞噬百分率及吞噬批数，结果见表2。
表2 对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响
两组与NS比较，P＜0.05；实验组和阳性对照组比较，△P＜0.053 对四氯化碳慢性肝损伤的影响大鼠30只，雌雄各半，体重150～160g，随机均分3组，由大鼠肌内注射10％四氯化碳溶液5ml/kg，每周2次，连续2个月，造成四氯化碳慢性肝损伤动物模型。造型1个月后，各组大鼠每天按表3剂量给药，NS组及阳性对照组肌内注射给药，实验组尾静脉给药，表5 对四氯化碳慢性肝损伤模型生化指标的影响
两组与NS比较，P＜0.05；实验组和阳性对照组比较，△P＜0.054 毒理学研究急性毒性试验表明，小鼠尾静脉注射板蓝解毒注射液未能测出LD50；长期毒性试验小鼠80只，分四组，按临床剂量的5倍量、10倍量、20倍量为低、中、高三个剂量组及一个空白对照组，每日尾静脉注射一次，连注90d。
通过长期毒性试验，给药组小鼠与对照组小鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应，除给药组动物体重增加，脾脏重量比对照组增加较快之外，未见其他明显变化；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。
本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。
目前在临床上，其主要给药途径是肌内注射。我们通过改变给药途径，与原来给药方式比较，发现静脉给药能够明显提高本药物对二甲苯所致小鼠耳廓炎症有显著抑制作用，显著提高小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能，增强小鼠细胞免疫功能，对四氯化碳所致大鼠慢性肝损伤有显著的保肝降酶作用也明显增加。而在改变给药途径后，本药物仍然具有较高的安全性。以上实验结果均表明静脉给药与肌内给药相比，前者更安全、更有效。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。
实施例1本发明注射液的制备方法处方南板蓝根 500g 普流罗尼F-68 4g 活性炭 0.5g
制成1000ml制备方法取南板蓝根，粉碎成粗粉，加纯化水浸渍30分钟，煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12～1.18(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达65％，搅匀，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇后，置4～10℃冷藏8小时，滤过，滤液用氨水调节pH值至8～9，置4～10℃冷藏8小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃)的清膏，加注射用水200ml及普流罗尼F-68、药用炭，搅拌，加热煮沸30分钟，冷至40℃，滤过，加注射用水至规定量，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5，置4～10℃冷藏6小时以上，反复滤过至澄明，灌封，灭菌，即得。
实施例2本发明冻干粉的制备方法处方南板蓝根 1000g 普流罗尼F-68 8g活性炭0.5g 右旋糖苷-40 70g制成 1000支制备方法取南板蓝根，粉碎成粗粉，加纯化水浸渍30分钟，煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12～1.18(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达65％，搅匀，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇后，置4～10℃冷藏8小时，滤过，滤液用氨水调节pH值至8～9，置4～10℃冷藏8小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃)的清膏，加注射用水200ml及普流罗尼F-68、处方量赋形剂的右旋糖苷、药用炭，搅拌，加热煮沸30分钟，冷至40℃，滤过，加注射用水至规定量，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5，置4～10℃冷藏6小时以上，反复滤过至澄明，滤液灌装于10ml的西林瓶中，每瓶装2～3ml。而后置于冷冻干燥箱中预冻3～5小时后抽真空。冷凝温度保持不变，24小时后，开箱，制成冻干品，压盖，蜡封，贴签，即得；实施例3本发明无菌粉末的制备方法处方南板蓝根 1000g 普流罗尼F-68 8g活性炭0.5g 甘露醇200g制成 1000瓶制备方法取南板蓝根，粉碎成粗粉，加纯化水浸渍30分钟，煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12～1.18(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达65％，搅匀，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇后，置4～10℃冷藏8小时，滤过，滤液用氨水调节pH值至8～9，置4～10℃冷藏8小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃)的清膏，加注射用水200ml及普流罗尼F-68、处方量赋形剂的甘露醇、药用炭，搅拌，加热煮沸30分钟，冷至40℃，滤过，加注射用水至规定量，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5，置4～10℃冷臧6小时以上，反复滤过至澄明，滤液用无菌条件下的喷雾干燥塔进行喷雾，制成无菌粉末，包装，贴签，即得；实施例4本发明注射用浓溶液的制备方法处方南板蓝根 1500g 普流罗尼F-68 12g 活性炭 0.5g制成 1000ml制备方法取南板蓝根，粉碎成粗粉，加纯化水浸渍30分钟，煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12～1.18(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达65％，搅匀，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇后，置4～10℃冷藏8小时，滤过，滤液用氨水调节pH值至8～9，置4～10℃冷藏8小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃)的清膏，加注射用水200ml及普流罗尼F-68、药用炭，搅拌，加热煮沸30分钟，冷至40℃，滤过，将上述所得提取物调节pH值，用微孔滤膜(0.2μm)滤过，滤液在无菌条件下减压浓缩至适量，灌封，灭菌，即得。
实施例5本发明5％葡萄糖注射液的制备方法处方南板蓝根500g 普流罗尼F-68 4g活性炭0.5g 葡萄糖 50g制成1000ml制备方法取南板蓝根，粉碎成粗粉，加纯化水浸渍30分钟，煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12～1.18(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达65％，搅匀，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇后，置4～10℃冷藏8小时，滤过，滤液用氨水调节pH值至8～9，置4～10℃冷藏8小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃)的清膏，加注射用水200ml及普流罗尼F-68、药用炭，搅拌，加热煮沸30分钟，冷至40℃，滤过，加入处方量葡萄糖，搅拌均匀，加注射用水至规定量，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5，置4～10℃冷藏6小时以上，反复滤过至澄明，灌封，灭菌，即得。
实施例6本发明0.9％氯化钠注射液的制备方法处方南板蓝根 500g 普流罗尼F-68 4g活性炭0.5g 氯化钠9g制成 1000ml制备方法取南板蓝根，粉碎成粗粉，加纯化水浸渍30分钟，煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12～1.18(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达65％，搅匀，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇后，置4～10℃冷藏8小时，滤过，滤液用氨水调节pH值至8～9，置4～10℃冷臧8小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃)的清膏，加注射用水200ml及普流罗尼F-68、药用炭，搅拌，加热煮沸30分钟，冷至40℃，滤过，加入处方量氯化钠，搅拌均匀，加注射用水至规定量，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5，置4～10℃冷藏6小时以上，反复滤过至澄明，灌封，灭菌，即得。
权利要求
1.一种新的板蓝解毒注射剂，其特征在于由南板蓝根为原料加工制备而成。
2.权利要求1新的给药途径，指板蓝解毒注射剂用于静脉滴注、静脉推注等多种静脉给药。
3.权利要求1新的适应症，指上呼吸道感染、小儿肺炎等。
4.权利要求2新的制剂类型，包括小容量注射剂(注射液、注射用浓溶液)、大容量注射剂(5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液)及特殊类型注射剂(冻干粉、无菌粉末)等剂型。
5.权利要求4所述制剂中可以含有赋形剂，赋形剂选自甘露醇、右旋糖苷、甘氨酸、乳糖等。
6.权利要求4所述的制剂类型，在制备过程中，必要时可加入适量的增溶剂，增溶剂选自poloxamer 188(F-68)、吐温-80、EL(聚氧乙烯蓖麻油)。优选poloxamer 188。
7.权利要求1-6任何一项注射剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤a提取物的制备取南板蓝根，粉碎成粗粉，加纯化水浸渍30分钟，煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12～1.18(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达65％，搅匀，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇后，置4～10℃冷藏8小时，滤过，滤液用氨水调节pH值至8～9，置4～1℃冷藏8小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.05～1.10(50℃)的清膏，加注射用水200ml及普流罗尼F-68、药用炭，搅拌，加热煮沸30分钟，冷至40℃，滤过，滤液备用。b用以上步骤得到的提取物作为注射剂用的活性原料，经过制剂学常规技术制得注射剂。
8.权利要求7的制备方法，其特征在于，其中(1)注射液的制备步骤如下加注射用水至规定量，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5，置4～10℃冷藏6小时以上，反复滤过至澄明，灌封，灭菌，即得。(2)冻干粉的制备步骤如下加适量赋形剂，加注射用水至规定量，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5，置4～10℃冷藏6小时以上，反复滤过至澄明，滤液灌装于10ml的西林瓶中，每瓶装2～3ml。而后置于冷冻干燥箱中预冻3～5小时后抽真空。冷凝温度保持不变，24小时后，开箱，制成冻干品，压盖，蜡封，贴签，即得；(3)无菌粉末的制备步骤如下加适量赋形剂，加注射用水至规定量，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5，置4～10℃冷藏6小时以上，反复滤过至澄明，滤液用无菌条件下的喷雾干燥塔进行喷雾，制成无菌粉末，包装，贴签，即得；(4)注射用浓溶液的制备步骤如下将上述所得提取物调节pH值，用微孔滤膜(0.2μm)滤过，滤液在无菌条件下减压浓缩至适量，灌封，灭菌，即得。(5)5％葡萄糖注射液的制备步骤如下将上述所得提取物加入适量葡萄糖，搅拌均匀，加注射用水至规定量，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5，置4～10℃冷藏6小时以上，反复滤过至澄明，灌封，灭菌，即得。(6)0.9％氯化钠注射液的制备步骤如下将上述所得提取物加入适量氯化钠，搅拌均匀，加注射用水至规定量，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5，置4～10℃冷藏6小时以上，反复滤过至澄明，灌封，灭菌，即得。
全文摘要
本发明涉及一种治疗无黄疸型慢性肝炎属肝胆湿热证、上呼吸道感染、小儿肺炎等疾病的中药注射剂的制备工艺、新的给药途径及其新的适应症。该注射剂以南板蓝根为原料；本发明注射用浓溶液、冻干粉、无菌粉末、5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液，是将中药原料加纯化水提取、醇沉，反复纯化得清膏，加注射用水(同时可根据制剂需要加入药物可接受的赋型剂)搅拌，滤过，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5，用微孔滤膜(0.22μm)滤至澄明，按照制剂学的常规技术制成；新的给药途径供静脉注射用；新的适应症上呼吸道感染、小儿肺炎等疾病。
文档编号A61K9/19GK1751700SQ20051008774
公开日2006年3月29日 申请日期2005年8月8日 优先权日2005年8月8日
发明者刘露 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司