巴洛沙星胶囊及其制备方法

专利名称：：巴洛沙星胶囊及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种巴洛沙星胶囊及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术：
：巴洛沙星(balofloxacin)为新一代氟喹诺酮类抗菌药，由日本ChugaiSeiyaku公司研制开发。其中文化学名称1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-3-甲氨基-1-哌啶基)-4-氧代-3-喹啉羰酸二水合物，分子式为C20H24FN3O4·2H2O，分子量为425.46，分子结构式为巴洛沙星与头孢类及青霉素类抗生素不同，巴洛沙星的抗菌活性不受细菌是否产生β-内酰胺酶的影响，它是以细菌的DNA为作用靶，通过阻碍DNA拓朴异构酶II和IV发挥作用使细菌DNA无法形成超螺旋，进一步造成染色体的不可逆损害，导致细菌无法分裂增殖。巴洛沙星抗菌谱广，对革兰氏阳性菌和厌氧菌有很高的活性。其抑制对氟喹诺酮药物敏感的葡萄球菌的活性较氧氟沙星和环丙沙星强4倍，对链球菌和肠球菌的杀菌活性较氧氟沙星和环丙沙星强2倍。巴洛沙星对氟喹诺酮类药物敏感的金葡球菌和表皮葡球菌的活性略低于妥舒沙星和司帕沙星，但对耐药菌株的活性是上述各氟喹诺酮类药物中最强的。在体外和体内试验中，巴洛沙星对肺炎支原体的杀菌活性强于氧氟沙星、环丙沙星和红霉素等，在受试药物中只有本品对耐红霉素的变异株有效。在肺部感染支原体的仓鼠模型中，感染后24小时内经口给以本品200mg/Kg/天，连续给药5天，巴洛沙星和氧氟沙星疗效相当，而环丙沙星则无效。在感染中期使用本品，也能产生较好的疗效，优于氧氟沙星和环丙沙星。巴洛沙星以口服方式进入体内后，吸收迅速完全，生物利用度82％，蛋白结合率15％。巴洛沙星药物动力学类似于氧氟沙星，在体内的药代动力学呈线性分布，血浆中的半衰期长达8小时，能广泛分布于各组织中的浓度接近或高于同时期血浓度，进入脑脊液中的比率高，主要由尿中排泄，少部分经胆汁排泄，其余经粪便排出。总体而言，巴洛沙星具有抗菌谱广、毒性低等特点，尤其对耐氟喹诺酮类药物的抗药菌株有较的抗菌作用，其口服吸收迅速完全。胶囊剂作为简单方便的口服给药途径，是首选的口服剂型。胶囊剂的药物生物利用度高，不需象片剂那样加压力，所以在胃肠道中分散快，吸收好；且胶囊剂可掩盖药物的苦味和异味，可提高药物的稳定性。装入不透光的胶囊壳中，可保持药物不受光线、湿气及空气中氧的影响。因而，有必要开发巴洛沙星胶囊制剂。
发明内容本发明的目的在于提供一种巴洛沙星胶囊。本发明的另一目的在于提供一种巴洛沙星胶囊的制备方法。本发明所述的巴洛沙星胶囊每1000粒包括如下组分巴洛沙星90-110g羟丙甲基纤维素35-50g微晶纤维素8-10g硬脂酸镁1g。优选的巴洛沙星胶囊每1000粒包括如下组分巴洛沙星100g羟丙甲基纤维素38g微晶纤维素8g硬脂酸镁1g。羟丙甲基纤维素可以是羟丙甲基纤维素E5、羟丙甲基纤维素E3或羟丙甲基纤维素60RT15；优选羟丙甲基纤维素60RT15。微晶纤维素优选使用微晶纤维素MCC112。同时，在制备过程中辅以适量8％聚维酮K30乙醇溶液。本发明所述制备方法将各原料药分别过100目筛，取处方量巴洛沙星、羟丙甲基纤维素和微晶纤维素，按等量递增原则混合均匀，加入适量8％聚维酮K30乙醇溶液制软材，过20目筛，制湿颗粒，在55-65℃C干燥4～5小时，使颗粒水分降至5-10％，过20目筛整粒，然后加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，灌装2号胶囊壳，得胶囊成品。本发明产品为硬胶囊剂，内容物为淡黄色颗粒，每胶囊含100mg.巴洛沙星，适用于链球菌，肠球菌，摩根菌属，大肠杆菌属，普罗维登斯菌属，枸橼酸菌属，克雷伯杆菌属，肠杆菌属，沙雷菌属，变形杆菌，假单胞菌属，消化链球菌属引起的单纯性尿路感染，成人每次100mg，每日两次。根据患者年龄，病情严重程度可酌情调整剂量。由于在巴洛沙星母核的7位具有3-甲基氨基哌啶环，不仅扩大了抗菌谱、增强了抗菌活性、尤其对革兰氏阳性菌包括MRSA、肺炎链球菌及肺炎支原体包括耐红霉素的菌株、沙眼衣原体及Linterrogans等均有较强活性，而且降低了对动物细胞增殖的抑制活性。巴洛沙星的另一个值得注意的特点是由于在8位引入甲氧基，因此可避免或减少光过敏性和光毒性。此外，由于本品向脑脊液的移行率低，因此对中枢神经系统的作用弱。由于巴洛沙星在克服已有同类品种的主要缺点方面如对革兰氏阳性菌活性低、光过敏或光毒性及中枢神经系统毒性和细胞毒性方面均有明显改善，因此是个值得重视的重要新品种。图1为本发明方法流程图具体实施方式实施例1将巴洛沙星、羟丙甲基纤维素(泰安瑞泰纤维素有限公司；质量标准符合中国药典2000版775页标准)、微晶纤维素(德国瑞登梅尔父子公司制造泛达(中国)公司经销；质量标准符合中国药典(PRCP)及美国药典(USP)，美国处方集(NF)，欧洲药典及日本药典的质量要求)和硬脂酸镁(扬州制药厂提供；质量标准符合中国药典2000版二部833而标准)各原料药分别过100目筛，取巴洛沙星100g、羟丙甲基纤维素E535g、微晶纤维素MCC11210g，按等量递增原则混合均匀，加入适量8％聚维酮K30(北京市东环联合化工厂)乙醇溶液制软材，过20目筛，制湿颗粒，在55℃干燥4小时，使颗粒水分降至8％，过20目筛整粒，然后加入1g硬脂酸镁，混合均匀，灌装2号胶囊壳，得胶囊成品。实施例2将巴洛沙星、羟丙甲基纤维素、微晶纤维素和硬脂酸镁各原料药分别过100目筛，取巴洛沙星110g、羟丙甲基纤维素E538g、微晶纤维素MCC1128g，按等量递增原则混合均匀，加入适量8％聚维酮K30乙醇溶液制软材，过20目筛，制湿颗粒，在60℃干燥5小时，使颗粒水分降至5％，过20目筛整粒，然后加入1g硬脂酸镁，混合均匀，灌装2号胶囊壳，得胶囊成品。实施例3将巴洛沙星、羟丙甲基纤维素、微晶纤维素和硬脂酸镁各原料药分别过100目筛，取巴洛沙星90g、羟丙甲基纤维素E350g、微晶纤维素MCC11210g，按等量递增原则混合均匀，加入适量8％聚维酮K30乙醇溶液制软材，过20目筛，制湿颗粒，在57℃干燥5小时，使颗粒水分降至10％，过20目筛整粒，然后加入1g硬脂酸镁，混合均匀，灌装2号胶囊壳，得胶囊成品。实施例4将巴洛沙星、羟丙甲基纤维素、微晶纤维素和硬脂酸镁各原料药分别过100目筛，取巴洛沙星100g、41g羟丙甲基纤维素60RT15、8g微晶纤维素MCC112，按等量递增原则混合均匀，加入适量8％聚维酮K30乙醇溶液制软材，过20目筛，制湿颗粒，在65℃干燥4小时，使颗粒水分降至8％，过20目筛整粒，然后加入1g硬脂酸镁，混合均匀，灌装2号胶囊壳，得胶囊成品。实施例5将巴洛沙星、羟丙甲基纤维素、微晶纤维素和硬脂酸镁各原料药分别过100目筛，取巴洛沙星100g、38g羟丙甲基纤维素60RT15、8g微晶纤维素MCC112，按等量递增原则混合均匀，加入适量8％聚维酮K30乙醇溶液制软材，过20目筛，制湿颗粒，在63℃干燥5小时，使颗粒水分降至8％，过20目筛整粒，然后加入1g硬脂酸镁，混合均匀，灌装2号胶囊壳，得胶囊成品。实验例1本实验例为实施例1-5产品的溶出度试验。溶出方法转篮法溶剂0.1mol/L盐酸900ml转速100转/分温度37℃±0.5℃检测方法紫外分光光度法检测波长294nm溶出度测定结果见表1。表1处方一溶出度测定结果<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="770">溶出量(％)73.4391.6495.2497.7294.26实施例3时间(分)515304560溶出量(％)22.0252.3478.0290.2794.84实施例4时间(分)515304560溶出量(％)33.2156.4291.9295.9799.26实施例5时间(分)515304560溶出量(％)33.3674.2494.8599.2098.33</table></tables>实验例2本实验例为本发明产品的稳定性实验参数。遵照新药评审有关要求，并参照由郑莜萸主编的《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》(试行)一书中关于化学药品制剂稳定性评价，进行制剂影响因素考察，主要考察有关物质、含量、外观及溶出度的变化，将实施例5的胶囊分别在强光(4500LX±500LX)高温(60℃)高湿(RH90±5％)条件下放置10天。用HPLC法(归一化法)检查放置前后有关物质的变化。用紫外法(以零天为100％作对照)检查放置前后含量的变化，对放置后的胶囊进行溶出度测定。同时观察胶囊外观色泽等药物性状的变化。实验结果见表2-5。1、放置前后有关物质变化表2放置10天后有关物质变化情况2、放置前后含量的变化表3放置10天后含量变化情况3、放置前后外观变化表4放置10天后外观变化情况4、溶出度试验情况表5放置10天后溶出度试验情况(n＝6)小结影响因素试验结果表明两组处方在上述条件下，溶出度及含量与0天比较均无明显变化，三种影响因素条件下，10天后有关物质未超过1％。实验例3本实验例为本发明巴洛沙星胶囊急性毒性试验资料。材料和方法1.受试药物实施例5产品，口服。2.受试动物及饲养条件2.1.小鼠Slc-ddy系SPF小鼠，雌雄兼用，给药开始时为6周龄。经口给药雄性体重范围28.2～33.8g，雌性22.3～28.8g。试验每组动物雌雄各为6只。2.2.大鼠Slc-SD系SPF大鼠，雌雄兼用，给药开始时为6周龄。经口给药雄性体重范围148.0～169.1g，雌性110.5～133.5g。试验每组动物雌雄各为6只。每笼动物数5只，同性别。温度23±2℃，相对湿度55±10％。换气次数14-16/小时。人工昼夜节律，5:00至19:00日光灯照明。动物训化期至给药前5日，按体重误差随机分组。固体食料饲养。自来水放入水瓶中不间断供水。动物以耳标法编号进行个体识别。2.3.Beagle犬Beagle犬，雌雄兼用，给药开始时为7月龄，雄性体重范围9.8～10.6kg，雌性9.0～9.7kg。试验每组动物雌雄各为1只。动物1只置于金属笼。温度23±5℃，相对湿度60±20％。换气次数14-16/小时。人工昼夜节律，6:00至18:00日光灯照明。动物训化期至给药前5日，按体重误差随机分组。固体食料饲养。自来水放入水瓶中不间断供水。动物以耳标法编号进行个体识别。3.试验方法3.1.小鼠和大鼠小鼠和大鼠经口给药，给药前禁食19h，设5000、3571、2551和1822mg/kg剂量组，以蒸馏水溶解稀释为25％(w/v)浓度，给药容量分别为20.0、14.3、10.2和7.3ml/kg。对照组予以蒸馏水溶液。给药量基于动物给药当天的体重算出。3.2.Beagle犬给药前禁食20小时，剂量分别为400、100和50mg/kg三个，将巴洛沙星置于胶囊内经口给药。4.观察项目4.1.小鼠和大鼠4.1.1.一般状况给药后30分钟内连续观察，给药后1、3和5小时观察，以及次日至2周间，每日午前观察1次，午后确认动物有无死亡。4.1.2.体重小鼠和大鼠于给药前，给药后1、2、4、7、10和14日测定。4.1.3.剖检和病理组织学检查试验中发现死亡动物迅速剖检，生存动物于2周观察期结束后剖检，肉眼观察有无脏器异常。4.2.Beagle犬4.2.1.一般状况给药后6小时内连续观察，次日至2周间，每日午前观察1次，午后确认动物有无死亡。4.2.2.体重同小鼠和大鼠4.2.3.摄食量和摄水量观察期间每日测定。4.2.4.血液学和血生化检查分别于给药前和观察期结束后检查。检查指标包括血常规，红细胞计数、血红蛋白、血小板计数、血细胞压积、白细胞计数等；血生化指标包括GOT、GPT、AL-P、LDH、ChE、GTP、Glu、Tcho、BUN等。检测方法以自动分析法为主。结果1.巴洛沙星小鼠经口给药的急性毒性最小致死量巴洛沙星经口给药剂量分别为5000、3571、2551和1822mg/kg时，雌雄小鼠的最小致死剂量大于5000mg/kg。参见表1、表2。一般状况各剂量组雌雄小鼠未见异常变化。体重各剂量组雌雄小鼠未见异常变化。剖检各剂量组雌雄小鼠未见异常变化。2.巴洛沙星大鼠经口给药的急性毒性最小致死量大鼠经口给巴洛沙星剂量分别为5000、3571、2551和1822mg/kg，雌雄大鼠的最小致死剂量大于5000mg/kg。一般状况5000mg/kg剂量组雄性大鼠1例给药后5小时自发活动性低下。给药1日后，各剂量组雌雄大鼠未见异常变化。体重与对照组相比，2551、3571和5000mg/kg剂量组给药后1至2日体重增幅下降。剖检各剂量组雌雄大鼠未见异常变化。3.巴洛沙星Beagle犬经口给药的急性毒性各剂量组未见动物死亡。一般状况50mg/kg剂量组雄性给药后约40分钟，雌性给药后1.5小时后可见数次呕吐，该剂量组动物给药后2.5小时可见流涎。100mg/kg剂量组雄性给药后50分钟左右可见呕吐和搔痒症状，雌性给药后1小时左右可见连续性的呕吐、流涎以及自发活动减少，给药后4小时可见震颤。400mg/kg剂量组雄性给药后约40分钟，雌性给药后1.5小时可见呕吐，呕吐物为受试药物，以及颜面浮肿和较为强烈的搔痒症状，雌性给药后4小时可见震颤。上述症状于给药后6小时内恢复，给药1日后未见异常发现。体重400mg/kg剂量组经口给药第2天，体重下降一过性下降。摄食量100mg/kg剂量组经口给药第1至6天，摄食量下降。摄水量各剂量组雌雄Beagle犬未见异常变化。血液学和血生化检查表明各剂量组雌雄Beagle犬未见异常变化。实验例4本实验例为实施例5产品大鼠6月重复经口给药毒性试验。材料与方法1、试药物实施例5胶囊产品2、受试动物及饲养条件(SlcSD)系SPF大鼠，雌雄兼用，给药开始时受试动物为6周龄，雄性动物体重范围167.5-186.4g，雌性体重范围135.5-156.2g。每笼动物数5只，同性别。温度23±2℃，相对湿度55±10％。换气次数14-16/小时。人工昼夜节律，5:00至19:00日光灯照明。动物训化期至给药前5日，按体重误差随机分组。固体食料饲养。自来水放入水瓶中不间断供水。动物以耳标法编号进行个体识别。3、剂量与组别给药剂量组设置1月重复口服给药毒性试验，剂量组分别为30、100、300及1000mg/kg，其中100mg/kg剂量组可见便溏，摄水量增加，尿中电解质排泄减少，300mg/kg或以上剂量可见流涎和肝脏重量减少，1000mg/kg剂量组可见体重增幅轻度下降和摄食量减少，以及肝细胞和肾小管上皮细胞空泡形成。根据以上试验结果设定高剂量组为300mg/kg，以下依次为100、30和10mg/kg剂量组以及蒸馏水对照组。试验分对照组，300、100、30和10mg/kg剂量组。每组雌雄各10只，每组其中雌雄各10只于给药第6月给药期结束时处死，剩余雌雄各10只于休药期结束后处死。4、给药期、给药途径与方法受试药液予以大鼠灌胃给药1次/日，给药容积5ml/kg。26周间连续给药。对照组动物予以等体积的蒸馏水溶液。5、观察指标与方法1)一般状态给药期间，给药前观察动物一般状态和排泄物有无异常，给药后1h内和3h后观察动物一般状态。2)体重给药开始日测定，给药初4周，每周测定2次，之后，每周测定1次。3)摄食量给药开始前测定，之后测定时间同体重，根据当日的给食量和剩余食量算出。4)摄水量给药开始后，根据体重测定的前日给水量和体重测定当日的剩余水量算出。5)尿检分别于给药第12周和第25周各组雌雄各5例收集尿液检测。检测项目pH、蛋白、尿糖、酮体、尿胆素原、胆红素、潜血、比重，并测24h尿量、Na、K+和Cl-。6)眼科学检查分别于给药第12周和第25周各组雌雄各4-5例检测眼底及眼外观，并进行眼底摄像。7)血液学检查分别于给药第12周和第25周各组动物，采用足静脉取血行血液学检查。检测项目红细胞数、血红蛋白、血红蛋白浓度、血小板数、白细胞数、白细胞百分率、平均红细胞容积、平均红细胞血色素量、平均红细胞血色素浓度以及网织红细胞比率。于剖检时，各组雌雄各5例动物，麻醉下腹动脉采血，离心分离出血浆，并进行血浆凝血素时间和部分激活促凝血酶时间测定。8)血液生化指标的检测于剖检时，全部动物在麻醉下腹动脉采血，室温放置30min后，离心分离出血清检测。检测项目GOT、GPT、ALP、ChE、γ-GPT、尿素氮、尿酸量、肌酐、葡萄糖、总胆固醇、无机磷、Ca2、总蛋白、白蛋白、总胆红素、直接胆红素、游离胆固醇、CPK、Fe、LAP、LDH、游离脂肪酸、磷脂、甘油三酯Na+、K+、Cl-、A/G、间接胆红素、ALb和球蛋白的分离。9)剖检和脏器重量死亡例动物立即剖检，活存动物于给药结束次日在乙醚麻醉下，腹大动静脉放血致死，肉眼观察内部各脏器有无异常。称取以下器官的重量脑(大脑、小脑和脑干)、下垂体、唾液腺(颌下腺和舌下腺)、胸腺、心脏、肺脏、肝脏、肾脏、肾上腺、脾脏、盲肠、睾丸、副睾、前列腺子宫、下垂体和卵巢，并计算脏器系数。10)病理学检查除上述重量检查的器官外，还包括眼球、哈德腺(副泪腺)、外泪腺、舌、气管、支气管、甲状腺、上皮小体、食管、胃、十二指肠、空肠、回肠、结肠、直肠、肠系膜淋巴结、胰脏、脊髓、骨骼肌、胸骨、股骨、上腕骨、骨髓、颌下淋巴结、皮肤、乳腺、大动脉、膀胱、附睾和阴道。11)统计处理体重、摄食量、摄水量、尿检查、血液学检查、血生化检查和脏器重量以各组雌雄大鼠算出平均值和标准差后，受试组与对照组的差异采用等分散性检定(F检定)后，等分散条件下采用Studentt检验，不等分散条件下采用Aspin-Welcht检验。结果1.一般状况100mg/kg或以上剂量组给药6日后至结束时散在可见便溏。300mg/kg剂量组雄性大鼠给药第5周后，同组雌性大鼠给药第15周后可见一过性流涎。10mg/kg剂量组雌性1例给药第24周死亡，死前可见血尿和自发运动低下。剖检可见尿道结石，尿道粘膜暗红色，膀胱壁肥厚，肾脏和心脏呈白色。病理组织学检查，尿道粘膜上皮增生伴出血，肾脏乳头部和心肌石灰沉积，间质炎性细胞浸润和肾盂炎。考虑为偶发死亡。2.体重300mg/kg剂量组雄性大鼠给药第12周后体重增幅轻度下降，同组雌性大鼠于给药第18周后至给药结束时增幅轻度下降。3.摄食量未见与受试物相关联异常变化。4.摄水量100mg/kg或以上剂量组雄性大鼠给药第3日至第5周，300mg/kg剂量组雌性大鼠给药第3日至第2周摄水量增加。5.尿检查100mg/kg或以上剂量组雌性大鼠给药后第12周可见尿Na+、Cl-和K+排泄量减少；300mg/kg剂量组雄性大鼠给药后第25周可见尿Na+排泄量减少。6.眼科检查未见与受试物相关联的异常变化。7.血液学检查大鼠给药后第12周和25周检查，与对照组相比，10、30和100mg/kg剂量组雄性大鼠红细胞数、血红蛋白、血红蛋白浓度低下，10mg/kg剂量组雄性大鼠平均红细胞容积、平均红细胞血色素量和平均红细胞血色素浓度低下，其他的变化散在可见。上述变化与受试物不相关联，考虑为生理变动范围内。8.血生化检查100mg/kg或以上剂量雄性大鼠总蛋白减少，白蛋白/球蛋白比率增加，碱性磷酸酶活性增加；300mg/kg剂量组雌雄性大鼠无机磷含量增加，同组雄性大鼠甘油三酯减少，同组雌性大鼠铁和钾增加。9.病理学检查1)剖检10mg/kg或以上剂量组，可见盲肠轻度至中度扩张。2)脏器重量10mg/kg或以上剂量组，盲肠重量(湿重量和相对重量)增加；300mg/kg剂量组雄性大鼠肝脏(湿重量和相对重量)重量减少。其他，未见与受试物相关联的异常变化。3)病理组织学检查300mg/kg剂量组雄性4例和雌性2例可见盲肠粘膜上皮细胞轻度肿胀。其他，心脏组织球形细胞集聚，睾丸曲细精管萎缩，考虑为偶发所致。综上所述，大鼠6月重复口服给药的无毒剂量为30mg/kg/日。权利要求1.一种巴洛沙星胶囊，其特征在于，所述的巴洛沙星胶囊每1000粒包括如下组分巴洛沙星90-110g羟丙甲基纤维素35-50g微晶纤维素8-10g硬脂酸镁1g。2.根据权利要求1所述的巴洛沙星胶囊，其特征在于，所述的巴洛沙星胶囊每1000粒包括如下组分巴洛沙星100g羟丙甲基纤维素38g微晶纤维素8g硬脂酸镁1g。3.根据权利要求1或2所述的巴洛沙星胶囊，其特征在于，所述的羟丙甲基纤维素是羟丙甲基纤维素E5、羟丙甲基纤维素E3或羟丙甲基纤维素60RT15。4.根据权利要求3所述的巴洛沙星胶囊，其特征在于，所述的羟丙甲基纤维素为羟丙甲基纤维素60RT15。5.根据权利要求3所述的巴洛沙星胶囊，其特征在于，所述的微晶纤维素为微晶纤维素MCC112。6.权利要求1-5所述的任一巴洛沙星胶囊的制备方法，其特征在于，所述方法为将各原料药分别过100目筛，取处方量巴洛沙星、羟丙甲基纤维素和微晶纤维素，按等量递增原则混合均匀，加入适量8％聚维酮K30乙醇溶液制软材，过20目筛，制湿颗粒，在55-65℃干燥4～5小时，使颗粒水分降至5-10％，过20目筛整粒，然后加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，灌装2号胶囊壳，得胶囊成品。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的羟丙甲基纤维素是羟丙甲基纤维素E5、羟丙甲基纤维素E3或羟丙甲基纤维素60RT15。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的羟丙甲基纤维素为羟丙甲基纤维素60RT15。9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的微晶纤维素为微晶纤维素MCC112。全文摘要本发明提供了一种巴洛沙星胶囊及其制备方法，所述的巴洛沙星胶囊每1000粒包括如下组分巴洛沙星90－110g、羟丙甲基纤维素、35－50g、微晶纤维素8－10g、硬脂酸镁1g。本发明所述制备方法是将各原料药分别过100目筛，取处方量巴洛沙星、羟丙甲基纤维素和微晶纤维素，按等量递增原则混合均匀，加入适量8％聚维酮K文档编号A61P31/00GK1742728SQ200510105798公开日2006年3月8日申请日期2005年9月29日优先权日2005年9月29日发明者周卓和申请人:周卓和