专利名称：具有抑菌抗炎抗病毒作用药物组合物及其制备方法与用途的制作方法
技术领域：
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种具有抑菌抗炎抗病毒作用的药物组合物及其制备方法与用途，更具体的说，是涉及一种由狗肝菜和鱼腥草配伍，经提取有效组分制备而成的药物组合物及其制备方法与用途。
背景技术：
在抗生素广泛应用的今天，病毒性疾病对人类健康的危害已位居所有感染性疾病的前列。因此，寻找和开发毒副作用小、安全有效的抗病毒药物具有十分重要的意义。中药具有许多化学药物所不具备的优点，并且效果明显。因此，从传统中药中寻找和开发新的具有抗病毒作用的药物具有广阔的市场前景。
狗肝菜为爵床科植物狗肝菜Dicliptera chinensis(L.)Ness的干燥全草，其性凉，味甘、淡，有清热解毒、凉血、生津、利尿作用，收载于《中国药典》1977年版，主要用于感冒发热，热病斑疹，暑热烦渴，眼结膜炎，咽喉肿痛等疾病，具有较好的疗效。狗肝菜的化学成分文献报道较少，通过研究，其主要含有黄酮、多糖、挥发油及氨基酸类等成分。
鱼腥草为三白草科植物鱼腥草(Houttuynia cordata Thunb)，收载于中药典。中医认为，鱼腥草性味辛寒，入肺、肝经，有清热解毒，行水肿，利尿通淋，祛淤生新之功，为中医临床治疗肺痈的要药。现代药理研究表明(1)鱼腥草对亚洲甲型病毒、流感病毒以及出血热病毒等多种病毒具有抑制作用；(2)抗菌作用。对肺炎球菌、流感杆菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、白喉杆菌、淋球菌及卡他球菌等均有明显的抑制作用；(3)增强免疫功能。对放射引起的白细胞降低有保护作用，能够增强巨噬细胞功能；(4)抗过敏、平喘作用。能拮抗组胺，有良好的抗过敏作用，另外能拮抗乙酰胆碱对呼吸道平滑肌的作用。
鱼腥草及由其制备的中成药临床主要用于各利炎症治疗，如扁桃体炎、上呼吸道感染、支气管炎、肺炎、附件炎等。
基于鱼腥草的药理药效明确，已有多个产品和专利公布，如专利申请00114303.4公开了一种以金银花、大青叶、蒲公英、鱼腥草为原料，按1∶1∶1∶1的重量配比制成的药剂，用于抑制人巨细胞病毒引起的细胞病变。
专利申请00114304.2公开了一种以金银花、大青叶、蒲公英、鱼腥草为原料，按1∶1∶1∶1的重量配比制成的药剂，具有清热解毒、清肺凉血、消肿排脓、利尿通淋作用，药效学研究证明其能抗菌、抗病毒、抗内毒素、解热、抗炎，并能调节免疫功能。
上述专利均首先提取鱼腥草中的挥发油组分备用，然后将金银花、大青叶和蒲公英水煎醇沉得到有效成分，按照药剂学上的常规方法制成颗粒，将鱼腥草挥发油均匀喷涂于颗粒、密封得到产品。
但在实际生产与应用上发现，上述组方复杂，较难控制生产一致性、成本相对也高。
在现有资料中均未涉及单独使用狗肝菜与鱼腥草配伍，进行提取，制备新药。本发明人结合长期研究发现，将狗肝菜与鱼腥草配伍，处方简单、疗效明确。
发明内容
针对以上现有技术的不足，本发明研究人员根据上述二味药材所含化学成分的理化性质，在反复试验研究的基础上，制备出以狗肝菜和鱼腥草为原料药材的新的药用组合物，本发明的药物组合物具有很好的抗菌、抗炎、抗病毒作用。
本发明的目的在于公开一种具有抑菌抗炎抗病毒作用的药物组合物，具体的说是一种由狗肝菜与鱼腥草配伍，经提取有效成分而制备的药物组合物。
本发明的另一个目的还在于提供上述药物组合物的制备方法。
本发明的又一目的在于提供上述组合物的抗菌、抗炎、抗病毒用途，具体是在制备治疗病毒性感冒、上呼吸道感染流行性腮腺炎、肺炎等病症药物方面的用途。
本发明所述的药物组合物，其原料药材为狗肝菜和鱼腥草，两者合用能起到很好的协同增效作用。
本发明所述的药物组合物，其原料药材重量百分含量为狗肝菜50％-90％，鱼腥草10％-50％。
本发明所述的药物组合物，其原料药材重量百分含量优选为狗肝菜60％-70％，鱼腥草30％-40％。
本发明所述的药物组合物，其原料药材重量百分含量最优选为狗肝菜62.5％，鱼腥草37.5％。
本发明所述的药物组合物可以通过以下方法制备将从狗肝菜、鱼腥草中提取的挥发油与水提物作为原料，加入相应的药用辅料可制得相应的剂型。
具体的说，本发明所述的药物组合物可以通过以下方法制备(1)将狗肝菜、鱼腥草粉碎，采用水蒸汽蒸馏或超临界流体萃取技术进行提取，得提取物A；(2)将上述药渣用水煎煮提取1-2次，合并提取液，过滤，滤液减压浓缩至相当于生药材量的1/4-1/2，在搅拌下加入乙醇使含醇量达50％-90％，静置，滤过，滤液浓缩干燥，得提取物B。
(3)将提取物A和提取物B合并，加入相应的药用辅料，制成相应的制剂。
本发明所述的药物组合物可以制备成各种药剂学上的可用剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、小容量注射液、大容量注射液、粉针剂、冻干粉针剂；优选小容量注射液。
本发明所述的药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。
本发明所述的药物组合物可制备成各种药剂学上的可用剂型，因此可使用该组合物还可含有一种或多种辅剂；比如氯化钠、淀粉、滑石粉和硬脂酸镁等，药学领域可接受的辅剂。
本发明所述的药物组合物具有很好的抗菌、抗炎、抗病毒作用，可用于治疗病毒性感冒、上呼吸道感染、流行性腮腺炎、肺炎等病症。
本发明研究人员进行大量实验，参照实施例的药理药效试验对本发明所述的药物组合物中狗肝菜和鱼腥草的最佳比例进行了优选。实验结果见表1。
表1组分配比优选实验
注±表示药理作用差；+表示药理作用一般；++表示药理作用较好；+++表示药理作用更好。
由上述实验结果可以看出，狗肝菜和鱼腥草联合使用(2-10号实验)比单用狗肝菜(11号实验)和单用鱼腥草(1号实验)的疗效好，说明狗肝菜和鱼腥草联合使用确实具有协同增效的作用。其中，当原料药材重量百分含量为狗肝菜50％-90％，鱼腥草10％-50％时，药理作用较好；当原料药材重量百分含量为狗肝菜60％-70％，鱼腥草30％-40％时，药理作用更好。
在进一步的药理实验中，本发明研究人员发现，当原料药材重量百分含量为狗肝菜62.5％，鱼腥草37.5％，即当狗肝菜与鱼腥草的比例为5∶3时，治疗效果最好。
具体实施例方式
下面用实施例进一步描述本发明，有利于对本发明及其优点、效果更好的了解，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
药效实验按照申请号CN03160036.0专利文献中的方法制备的药物作为阳性对照药。将市售的狗肝菜、鱼腥草药材，按照上述本发明方法制备成本发明药物制剂。用前将上述药物均配制成相同浓度。
抑菌实验细菌培养用牛肉膏蛋白胨培养基，霉菌培养用查氏培养基，培养基须在1.05kg/cm2、灭菌20分钟；供试菌种有大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草杆菌；大肠杆菌37℃培养24小时、金黄色葡萄球菌和枯草杆菌30～32℃培养24小时后，测量抑菌圈直径大小，确定抑菌效果。结果见表2。
表2抑菌实验结果
抗炎实验对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制作用取健康昆明种小鼠30只，体重20～24g。随机分成正常对照组、阳性对照组、本发明药物制剂组。每组10只，雌雄各半，分笼饲养。阳性对照组和本发明药物制剂组的给药剂量均为5g生药/kg；口服给药，正常对照组给予等体积的蒸馏水，连续给药5天，最后1次给药后30分钟，每只小鼠左耳前后两面涂布二甲苯0.03ml致炎，30分钟后颈椎脱臼处死动物，沿耳廓基线剪下两耳，用9mm直径打孔器分别在同一对称部位打下圆耳片，扭力天平称重，每鼠的左耳片重减去右耳片重量即为肿胀度，计算各组肿胀度之均值和标准差，并作t检验，比较组间差异性，按下列公式计算肿胀抑制百分率抑制率＝(对照组平均肿胀度-给药组平均肿胀度)/对照组平均肿胀度×100％。结果见表3。
表3对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制作用(X±S)
注与正常对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与阳性对照组比较#P＜0.05抗病毒实验清洁级昆明种健康小鼠60只，体重18～22g，雌雄各半，随机分为3组，即正常对照组、阳性对照组、本发明药物制剂组。阳性对照组和本发明药物制剂组的给药剂量均为5g生药/kg；口服给药，正常对照组给予等体积的蒸馏水。在感染病毒前1天开始给药，每天1次，连续5天。在乙醚浅麻醉下，滴鼻感染10倍半数感染量的RSV液0.05ml/只。末次给药后24小时解剖小鼠收集呼吸道洗液，接种已长满单层细胞的96孔板，置CO2培养箱中37℃培养30天后，观察细胞变化，计数各组的感染率。实验结果见表4。
表4抗病毒实验结果
注与正常对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与阳性对照组比较#P＜0.05由以上实验可以看出，本发明所述的药物组合物具有很好的抑菌、抗炎、抗病毒作用。
制备实施例实施例1
狗肝菜1000g鱼腥草600g将上述药材粉碎，浸泡2小时，水蒸汽蒸馏6小时，得提取物A；将药渣用水煎煮提取1次，合并提取液，过滤，滤液减压浓缩至相当于生药材量的1/4-1/2，在搅拌下加入乙醇使含醇量达90％，静置，滤过，滤液浓缩干燥，得提取物B；将提取物A，以20ml聚山梨酯溶解，再取提取物B，加新鲜制备的注射用水800ml搅拌使溶解，再加新制的注射用水至1000ml，调节pH值至6.0-7.0，高压蒸气灭菌，加入活性炭0.5g，搅匀，保持微沸15分钟，趁热滤过，滤液再以0.22μm的微孔滤膜滤过，灌封，灭菌，制成500支注射液，即得本发明注射剂。
实施例2狗肝菜1000g鱼腥草800g将上述药材粉碎，进行超临界流体萃取，压力控制为30Mpa，温度50℃，循环萃取4小时，得提取物A；将药渣用水煎煮提取2次，合并提取液，过滤，滤液减压浓缩至相当于生药材量的1/4-1/2，在搅拌下加入乙醇使含醇量达50％，静置，滤过，滤液浓缩干燥，得提取物B；将提取物B粉碎，加入淀粉100g，制粒，干燥，喷入提取物A，再加入低取代羟丙基纤维素20g、羧甲基淀粉钠15g，硬脂酸镁2g，制成1000片，包薄膜衣，即得本发明片剂。
实施例3狗肝菜1000g鱼腥草500g将上述药材粉碎，浸泡2小时，水蒸汽蒸馏4小时，得提取物A；将药渣用水煎煮提取2次，合并提取液，过滤，滤液减压浓缩至相当于生药材量的1/4-1/2，在搅拌下加入乙醇使含醇量达70％，静置，滤过，滤液浓缩干燥，得提取物B；取将提取物B粉碎，喷入提取物A，加入淀粉50g，微粉硅胶5g，制成1000粒胶囊，即得本发明胶囊剂。
实施例4狗肝菜1000g鱼腥草500g将上述药材粉碎，进行超临界流体萃取，压力控制为10Mpa，温度20℃，循环萃取2小时，得提取物A；将上述药渣用水煎煮提取2次，合并提取液，过滤，滤液减压浓缩至相当于生药材量的1/4-1/2，在搅拌下加入乙醇使含醇量达60％，静置，滤过，滤液浓缩干燥，得提取物B；取提取物B，粉碎，分别加入2倍量的蔗糖粉，1倍量的糊精，制成颗粒，喷入提取物A，制成1000袋，即得本发明颗粒剂。
实施例5
狗肝菜1000g 鱼腥草600g将上述药材粉碎，浸泡2小时，水蒸汽蒸馏5小时，得提取物A；取提取物A，以少量乙醇溶解，加入到10倍量的饱和羟丙基β-环糊精的水溶液中，搅拌4小时，置冰箱中放置过夜，滤过，取沉淀低温干燥，得羟丙基β-环糊精包合物。将药渣用水煎煮提取2次，合并提取液，过滤，滤液减压浓缩至相当于生药材量的1/4-1/2，在搅拌下加入乙醇使含醇量达80％，静置，滤过，滤液浓缩干燥，得提取物B；取羟丙基β-环糊精包合物，再取提取物B，加注射用水800ml搅拌使溶解，加入甘露醇60g，加注射用水至1000ml，调节pH值至6.0-7.0，加入活性炭0.5g，搅匀，保持微沸15分钟，趁热滤过，滤液利用流通蒸气105℃灭菌30分钟，再以0.22μm的微孔滤膜滤过，灌入西林瓶，冷冻干燥，轧盖，制成500瓶，即得本发明的冻干粉针剂。
试验例本发明研究人员设计以下实验，以观察本发明药物组合物(实施例1所述注射剂)对于病毒性感冒、上呼吸道感染、流行性腮腺炎、肺炎等病症的治疗效果。其中研究对象、研究方法、诊断标准、实验病例标准、观察指标、疗效判断标准、疗程均按照申请号CN03160036.0的专利申请文献中的比较例设计，给药方法为本发明药物制剂组和阳性对照组(市售鱼腥草注射液)均肌肉注射，一次2ml，一日2次。观察治疗效果如下对流感的治疗效果本发明药物制剂组总有效率为92％，阳性对照组为71％。
对上感的治疗效果本发明药物制剂组总有效率为88％，阳性对照组为70％。
对流行性腮腺炎临床症状的改善本发明药物制剂组总有效率为100％，阳性对照组为90％。
对肺炎临床症状的改善本发明药物制剂组总有效率为86％，阳性对照组为54％。
毒副作用观察全部病例在治疗前后均做了心、肾、肝功能及全血常规检查，未发现有任何异常改变。而且对病者感染所导致的白细胞降低在病情好转及治愈后白细胞都恢复到了正常。
在治疗组与对照组中，除偶见个别患者肌内注射时，给药部位疼痛或出现药疹外，未见其他不良反应。
由上述临床实验资料可以看出，本发明药物制剂对于病毒性感冒、上呼吸道感染、流行性腮腺炎、肺炎等疾病有很好的治疗作用，且治疗效果明显好于对照药。
权利要求
1.一种具有抑菌抗炎抗病毒作用的药物组合物，其特征在于，药物组合物的原料药材重量百分含量为狗肝菜50％-90％，鱼腥草10％-50％。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，药物组合物的原料药材重量百分含量为狗肝菜60％-70％，鱼腥草30％-40％。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，药物组合物的原料药材重量百分含量为狗肝菜62.5％，鱼腥草37.5％。
4.根据权利要利要求1-3之一所述的药物组合物，其特征在于，药物组合物可以制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、小容量注射液、大容量注射液、粉针剂或冻干粉针。
5.权利要求1-3之一所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)将狗肝菜、鱼腥草粉碎，采用水蒸汽蒸馏或超临界流体萃取技术进行提取，得提取物A；(2)将上述药渣用水煎煮提取1-2次，合并提取液，过滤，滤液减压浓缩至相当于生药材量的1/4-1/2，在搅拌下加入乙醇使含醇量达50％-90％，静置，滤过，滤液浓缩干燥，得提取物B。(3)将提取物A和提取物B合并，加入相应的药用辅料，制成相应的制剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的水蒸汽蒸馏提取的具体步骤为将药材粉碎后，浸泡2小时，水蒸汽蒸馏4-6小时；所述的超临界流体萃取的具体步骤为压力控制为10-30MPa，温度30℃-50℃，循环萃取2-4小时。
7.权利要求1-3之一所述的药物组合物在制备治疗病毒性感冒、上呼吸道感染、流行性腮腺炎、肺炎药物中的应用。
全文摘要
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种由狗肝菜和鱼腥草配伍，经提取有效组分制备而成的药物组合物及其制备方法与用途。药理实验表明，本发明药物组合物具有很好的抑菌、抗炎、抗病毒作用，可以用于病毒性感冒、上呼吸道感染、流行性腮腺炎、肺炎的治疗。
文档编号A61P31/12GK1775242SQ200510123618
公开日2006年5月24日 申请日期2005年11月18日 优先权日2005年11月18日
发明者杨尚华 申请人:诺氏制药(吉林)有限公司