专利名称：小檗碱离子对化合物、制备方法及含有该化合物的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及小檗碱一种离子对化合物，特别是能增加小檗碱脂溶性的离子对化合物，及其医药用途。
背景技术：
小檗碱(黄连素)是从黄连等植物中提取的一种季胺类生物碱， 具有广谱抗菌作用，对多种革兰阳性和阴性细菌有抑制作用。小檗碱盐酸盐(分子式C20H18ClNO4·2H2O分子量407.85)收载于中国药典，是一个沿用已久疗效确切的抗菌药。近年来发现它有多种药理活性和临床治疗作用，应用范围日益广泛。但是盐酸小檗碱水溶性很小，脂溶性更小，吸收不良，导致其口服生物利用度低。据报告，一般仅吸收5～10％。犬口服4.5mg·Kg-1，每日二次，连续一周，犬的血药浓度都在10μg·L-1以下，因此影响它的全身治疗作用。通常只用来肠道抗菌治疗。
近二十年来，人们对小檗碱的研究已经非常深入。发现小檗碱除了抗菌作用外，还具有其他药理作用。关于小檗碱的其他医药用途，现有技术中有许多报道，例如《老药新用》(陈冠容，2004人民卫生出版社，第三版，第三章第294-300页)和《中草药》(郑洪艳等，第35卷第6期2004.6，第708-711页)。这些文献公开了小檗碱其他医药用途包括抗心律失常、抗心力衰竭、抗血小板聚集、治疗高血压、降血脂、治疗消化性溃疡、治疗糖尿病等。这些文献中既有药理研究，又有临床应用病例报道。
鱼腥草素是三白草科植物蕺菜(Houttuynia cordata)全草挥发油中的一种醛类成分，癸酰乙醛， 现主要以化学合成法制取。制成亚硫酸氢钠加成物供药用，化学名为癸酰乙醛亚硫酸氢钠加成物。
鱼腥草素对细菌只有弱的抗菌作用，对金黄色葡萄球菌、流感杆菌、白色念珠菌等引起的感染有效。但有提高血清备解素水平、增强白细胞吞噬能力的作用，因而可提高机体非特异性免疫力而抵御病原体的侵袭。其为白色或类白色针状或鳞片状结晶，或结晶性粉末，有微臭，遇水有特殊的鱼腥臭。在热水中易溶，在水或乙醇中微溶，在氯仿或苯中几乎不溶；在氢氧化钠溶液中易溶，同时分解；其脂溶性差。
现有技术中还有新鱼腥草素的钠盐，具有类似鱼腥草素钠的作用。其化学名十二酰乙醛亚硫酸氢钠加成物。
同样脂溶性非常小。
新鱼腥草素钠与鱼腥草素钠理化性质相似，药理作用也相同。
影响口服药物吸收的因素有多种，其中药物的溶解性是重要因素之一。一般来说药物的脂溶性越好，吸收越好。
本发明的目的是提供一种新的小檗碱配合物，改善其脂溶性，达到提高口服的生物利用度，从而使该化合物可以用于全身抗菌治疗药物。
发明内容
本发明提供具有式(I)结构的含有小檗碱的离子对化合物 其中R为C8-C12的烷基。
本发明提供的小檗碱离子对化合物的制备方法是将小檗碱盐酸盐制成水溶液(A)，另将鱼腥草素钠或新鱼腥草素钠制成水溶液或含乙醇50～70％的溶液(B)，将(B)加入到(A)中，冷却放置，过滤，洗涤，干燥，即得黄色固体物。
进一步可用50--80％乙醇重结晶。
经质谱分析，证明该离子对化合物的分子式为C32H41SNO9。
离子对化合物为淡黄色小针晶，难溶于水，可溶于乙醇(约1∶30)，易溶于氯仿(约1∶10)和乙醚(约1∶10)，150℃分解。
形成离子对化合物后，小檗碱达到了增加脂溶性的目的，从而使该活性成分能用于全身抗菌治疗。
本离子对化合物具有小檗碱的抗菌活性，由于2个抗菌组分的协同作用，可能会扩大抗菌谱，增强抗菌效力，减少耐药菌株的产生。
本离子对化合物具有高度亲脂性，为解决原先两个组分溶解性能差，口服吸收不良的缺点，增加生物利用度提供了可能，从而可以提高小檗碱和鱼腥草素钠临床疗效。
具体实施例方式
实施例1制备将小檗碱盐酸盐4g加热水使其溶解，放冷(A液)，另将鱼腥草素钠3g加55％乙醇100ml使其溶解(B液)，将B液缓缓加入到A液中，不断搅拌，冷却放置，过滤，洗涤，干燥，即得黄色固体物5g，产率125％(对小檗碱而言)。用80％乙醇重结晶，所得产物用于以下实验。
理化性质与组成分析1、溶解性该化合物为淡黄色小针品，难溶于水，可溶于乙醇(约1∶30)，易溶于氯仿(约1∶10)和乙醚(约1∶10)，150℃分解。
2、紫外光谱特征峰λmaxε+OHnm 430，350，268，2303、红外光谱特征峰(cm-1)3269，2851，1712，1638，1507，1044，6024、元素分析C H N S O
实验值(％) 62.42 6.76 2.26 5.20 22.83*计算值(％) 61.41 6.71 2.27 5.20 23.38*按归一化法计算为23.365、质谱阳离子 B+分子量＝336.12358阴离子 H-分子量＝279.12662测试该离子对化合物分子量＝336.12358+279.12662＝615.25018理论计算值 ＝615.73可以确信该离子对化合物的分子式为C32H41SNO9生物学试验Y盐酸小檗碱、HO鱼腥草素、HB本发明提供的离子对化合物1、抑菌试验 经体外抑菌试验，离子对化合物对金黄色葡萄球菌、乙型链球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌均有抑菌作用。
最低抑菌浓度(MIC)μg·ml-1
按小檗碱——鱼腥草素离子对化合物和盐酸小檗碱分子中小檗碱的含量计算，对小檗碱而言，前者的抗菌能力增强约50％。
2、抗菌效果比较菌种系湖南中医学院微生物教研室临床分离鉴定所得。实验时取对数生长期，浓度为cfu108/ml。
实验时分别按要求将各化合物配成1.5mg/ml，用95％乙醇溶解。抗菌过程中设相应溶解基质对照。
方法琼脂平板扩散法(打孔法)；试管稀释法。
结果见表1、2。
表1在琼脂培基中的抗菌结果比较(n＝9 单位mm)
表2最低抑菌浓度(MIC)(单位μg/ml n＝6)
3、动物急性毒性试验实验时取HB结晶与可溶性淀粉约按1∶4比例混匀，加适量蒸馏水，用乳钵研磨，制成不同HB浓度的乳剂，给小鼠灌胃HB，其LD0＝0.2g/kg，LD100＝3.5g/kg，LD50＝0.934±0.28g/kg。表明HB应用时的安全范围较大。
权利要求
1.具有式(I)结构的含有小檗碱的离子对化合物 其中R为C8-C12的烷基。
2.根据权利要求1所述的离子对化合物，其特征在于R是C9或C11的烷基。
3.制备权利要求1或2所述化合物的方法，其特征在于将小檗碱盐酸盐制成水溶液(A)，另将鱼腥草素钠或新鱼腥草素钠制成水溶液或含乙醇50～70％的溶液(B)，将(B)加入到(A)中，过滤，洗涤，干燥即得。
4.一种抗菌药物，其特征在于含有权利要求1或2所述的化合物，或该化合物与药学上可用的辅料。
5.一种抗心律失常、抗心力衰竭、抗血小板聚集、治疗高血压、降血脂、治疗消化性溃疡、治疗糖尿病药物，其特征在于含有权利要求1或2所述的化合物，或该化合物与药学上可用的辅料。
6.一种抗心力衰竭药物，其特征在于含有权利要求1或2所述的化合物，或该化合物与药学上可用的辅料。
7.一种治疗高血压药物，其特征在于含有权利要求1或2所述的化合物，或该化合物与药学上可用的辅料。
8.一种降血脂药物，其特征在于含有权利要求1或2所述的化合物，或该化合物与药学上可用的辅料。
9.一种治疗消化性溃疡药物，其特征在于含有权利要求1或2所述的化合物，或该化合物与药学上可用的辅料。
10.一种治疗糖尿病药物，其特征在于含有权利要求1或2所述的化合物，或该化合物与药学上可用的辅料。
全文摘要
本发明涉及小檗碱一种离子对化合物，特别是能增加小檗碱脂溶性的离子对化合物，及其医药用途。本发明提供具有式(I)结构的含有小檗碱的离子对化合物其中R为C
文档编号A61P9/12GK1990487SQ20051013665
公开日2007年7月4日 申请日期2005年12月30日 优先权日2005年12月30日
发明者贾本真 申请人:贾本真