专利名称：：抗炎组合物的控制和定向局部递送的制作方法
技术领域：
：本发明涉及降低或消除疼痛的系统和方法，尤其是与肌骨骼疾病、损伤或外科手术有关的疼痛。更具体地说，本发明涉及给予生物反应调节剂，以抑制或消除可能导致急性或慢性疼痛的炎症反应的方法。
背景技术：
：肿瘤坏死因子α(TNF-α)在感染或损伤后炎症级联反应的早期出现。它由单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞产生。TNF-α主要作用于单核细胞、滑液巨噬细胞、成纤维细胞、软骨细胞和内皮细胞，并刺激促炎细胞因子和趋化因子的合成。它可激活粒细胞，增加MHCII型(分子)的表达。它可促进基质金属蛋白酶(MMP)的分泌，导致软骨基质降解。因为它可引起炎症级联反应，并且发现其在炎症或受损组织附近增加，TNF-α抑制已成为疼痛治疗的靶点。前TNF-α在质膜上表达，然后在细胞外域处切断。形成三聚体是其产生生物活性所需。TNF-α通过两种受体(TNFR)起作用I型受体(p60、p55、CD120a)在大多数细胞类型上组成性表达，II型受体(p80，p75，CD120b)为可诱导型受体。普通TNF-α抑制剂主要作用是抑制TNF-α与其受体结合。目前有两种主要类型的TNF抑制剂1)TNF-α的单克隆抗体，能防止TNF-α与其两种细胞相关信号传导受体(p55和p75)结合，和2)通过将它们连接于免疫球蛋白(Ig)Fc片段而二聚化的p55或p75TNFR可溶性单体形式。这些Ig能以高亲和力结合TNF-α，从而防止其与细胞相关受体结合。因此，开发了TNF抑制剂，用于可导致疼痛的矫形外科和神经肌肉疾病或损伤(如风湿性关节炎)的治疗。目前使用的TNF抑制剂通常通过静脉输注或皮下注射全身给予，但这些疗法存在常见的与较高剂量和全身给药相关的抗-TNF疗法副作用。以定向注射为例，在允许放置注射针的尽可能邻近靶部位的地方推注药剂。但是，此法能够通过组织到达靶部位的药物量有限。该方法不能充分满患者需要。抗-TNF疗法通常需要延长药物作用时间，因此必需重复注射。抗-TNF药物有时会引发注射部位疼痛和反应。需要能够在延长的时间范围内、在靶部位如创伤和炎症部位处或邻近靶部位递送的控制和定向递送生物反应调节剂如TNF抑制剂的系统和方法，用于治疗和防止炎症和疼痛。发明概述本发明涉及减轻疼痛和/或炎症的方法和系统，减轻疼痛的方法，该方法包括将有效量的含有一种或多种生物反应调节剂(BRM)的药物组合物给予需要治疗的对象的靶部位，其中，通过受控的给药系统给予所述一种或多种生物反应调节剂。在本发明的实施过程中，给药是局部和持续的。例如，在大约至少一天到大约3个月的范围内给药。在一个实施方式中，给药是连续的。给药也可以是周期性的。本发明所用的药物组合物具有靶向释放速率。例如，靶向释放速率从大约24小时到约31天。在另一个实施方式中，靶向释放速率从大约至少一天到约3个月。在本发明的实施过程中，将受控的给药系统植入患者靶部位处或其附近。这些部位的非限制性例子包括但不限于炎症神经或脊柱部位，尤其是脊椎盘部位。在一个实施方式中，受控的给药系统是一种方便的储库。在另一个实施方式中，受控的给药系统是输注泵，渗透泵和/或椎体间泵。在本发明的实施过程中，储库可包含在任何上文所列的泵中。在本发明的一种方法中，受控的给药系统包括通过在靶部位处或其附近插入导管局部给药的系统，所述导管包括近端和远端，近端具有开口以原位递送药物，远端流体连接至药物递送泵。例如，导管近端可将生物反应调节剂递送至靶部位10厘米以内，更具体地说靶部位5厘米以内。在某些实施方式中，当生物反应调节剂是TNF-α受体抑制剂时，本发明生物反应调节剂能够抑制TNF-α介导的炎症。合适的生物反应调节剂包括但不限于可溶性肿瘤坏死因子α受体、聚乙二醇化可溶性肿瘤坏死因子α受体、单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段、COX-2抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、谷氨酸盐拮抗剂、神经胶质细胞衍生的神经营养因子、B2受体拮抗剂、物质P受体(NK1)拮抗剂、下游调控元件拮抗性调节剂(DREAM)、iNOS、耐受河豚毒素(TTX)的钠通道受体亚型PN3和SNS2的抑制剂、白介素抑制剂、TNF结合蛋白、显性失活TNF变体、纳米抗体(TM)、激酶抑制剂以及它们的组合。其它合适的生物反应调节剂包括但不限于阿达木单抗(Adalimumab)、英夫利昔单抗(Infliximab)、依那西普(Etanercept)、聚乙二醇化可溶性I型肿瘤坏死因子受体(Pegsunercept)(PEGsTNF-R1)、奥那西普(Onercept)、Kineret、sTNF-R1、CDP-870、CDP-571、CNI-1493、RDP58、ISIS104838、1β-D-葡聚糖、来那西普(Lenercept)、PEG-sTNFRIIFc突变蛋白、D2E7、阿非莫单抗(Afelimomab)、AMG108、6-甲氧基-2-萘基乙酸)、或倍他米松、capsaiein、civanide、TNFRc、ISIS2302和GI129471、整联蛋白拮抗剂、α-4β-7整联蛋白拮抗剂、细胞粘附抑制剂、干扰素γ拮抗剂、CTLA4-Ig激动剂/拮抗剂(BMS-188667)、CD40配体拮抗剂、人源性抗-IL-6mAb(MRA、Tocilizumab、Chugai)、HMGB-ImAb(CriticalTherapeuticsInc.)、抗-IL2R抗体(达珠单抗(daclizumab)、basilicimab)、ABX(抗IL-8抗体)、重组人IL-10、HuMaxIL-15(抗-IL15抗体)以及它们的组合。在某些实施方式中，生物反应调节剂与骨诱导因子联合给予。合适的骨诱导因子包括但不限于骨形态发生蛋白或其生物活性片段或变体、LIM矿化蛋白或其生物活性片段或变体、或者它们的组合。本发明还包括一种含药物组合物的植入物，所述药物组合物包含一种或多种生物聚合物和至少一种生物反应调节剂。例如，所述生物聚合物包括但不限于聚(α-羟酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PG)、聚(α-羟酸)的聚乙二醇(PEG)偶联物、聚原酸酯、多聚阿司匹林、聚磷酸肌酸、胶原、淀粉、壳聚糖、明胶、藻酸盐、葡聚糖、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(多活性)、甲基丙烯酸酯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、PEO-PPO-PEO(普流罗尼)、PEO-PPO-PAA共聚物、PLGA-PEO-PLGA、聚磷酸酯、聚酐、聚酯-酐、聚氨基酸、聚氨基甲酸酯-酯、聚膦嗪(polyphosphazine)、聚己酸内酯、聚碳酸丙二醇酯、聚二烷酮、聚酰胺-酯、聚缩酮、聚缩醛、糖胺聚糖、透明质酸、透明质酸酯、聚乙烯-醋酸乙烯酯、硅氧烷、聚氨酯、反丁烯二酸聚丙烯酯、聚脱氨基酪氨酸碳酸酯、聚脱氨基酪氨酸芳基化物、聚脱氨基酪氨酸酯碳酸酯、聚脱氨基酪氨酸酯芳基化物、聚氧化乙烯、聚原碳酸酯、聚碳酸酯、或其共聚物或物理掺混物或其组合。在一个实施方式中，生物反应调节剂选自可溶性肿瘤坏死因子α受体、聚乙二醇化可溶性肿瘤坏死因子α受体、单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段及其组合。在本发明植入物的使用中，生物反应调节剂包括但不限于阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普、聚乙二醇化可溶性I型肿瘤坏死因子受体(PEGsTNF-R1)、sTNF-R1、CDP-870、CDP-571、CNI-1493、RDP58、ISIS104838、13-β-D-葡聚糖、Remicade、来那西普、PEG-sTNFRIIFc突变蛋白、D2E7、阿非莫单抗以及它们的组合。本发明还描述了将一种或多种生物反应调节剂掺入持续释放药物组合物中。在一个实施方式中，将两种或多种生物反应调节剂掺入持续释放药物组合物中。例如，在一个实施方式中，将两种或多种生物反应调节剂分别掺入不同的生物相容性聚合物中。本发明还包括一种治疗骨质溶解和/或骨重吸收的方法，该方法包括将有效量的含一种或多种生物反应调节剂的药物组合物给予需要治疗的对象的骨质溶解部位，其中，所述药物组合物的给予是局部和持续的。在一个实施方式中，所述一种或多种生物反应调节剂与至少一种骨诱导因子联合给予。合适的骨诱导因子的例子包括骨形态发生蛋白或其生物活性片段、LIM矿化蛋白或其生物活性片段、或者它们的组合。另一个实施方式是一种缓解骨肿瘤相关疼痛的方法，该方法包括将有效量的含一种或多种生物反应调节剂的组合物给予需要治疗的对象的肿瘤部位，其中，所述组合物的给予是局部和持续的。在该方法中，所述一种或多种生物反应调节剂与至少一种骨诱导因子联合给予。合适的例子包括但不限于骨形态发生蛋白或其生物活性片段或其变体、LIM矿化蛋白或其生物活性片段或其变体、或者它们的组合。还提供了一种能够缓解哺乳动物对象疼痛的药物治疗系统，该系统包括含有有效量组合物的受控的给药系统，用于将至少一种生物反应调节剂控制和定向递送至需要治疗对象的靶部位，所述组合物包含至少一种能够降低靶部位炎症的生物反应调节剂。在另一个实施方式中，该受控的给药系统是储库。此系统还可包含两种或多种生物反应调节剂。在一些系统中，受控的给药系统是渗透泵或椎体间(interbody)泵。在又一个实施方式中，受控的给药系统包括具有近端和远端的导管，近端具有开口以在原位递送药物，远端流体连接至药物泵。在另一个实施方式中，导管近端可将生物反应调节剂递送至靶部位约10厘米之内或者更近。在另一个实施方式中，导管可将生物反应调节剂递送至靶部位约5厘米之内或者更近。在该系统中，所述至少一种生物反应调节剂可抑制TNF-α介导的炎症。生物反应调节剂合适的例子是TNF-α受体抑制剂，例如聚乙二醇化可溶性TNF-α受体。其它合适的生物反应调节剂如本文所列。该系统还包含治疗有效量的至少一种骨诱导因子。合适的骨诱导因子包括但不限于，骨形态发生蛋白或其生物活性片段或变体、LIM矿化蛋白或其生物活性片段或变体、或者它们的组合。在一个实施方式中，本发明系统采用包含调节释放药物载体的储库。本发明还包括含有一种或多种能够减轻靶部位炎症的生物反应调节剂的组合物在制造减轻疼痛的药物中的应用，其中，将有效量的组合物给予需要治疗的对象的靶部位是局部和受控的。在本发明的实施过程中，在需要治疗的对象中给予靶部位组合物是局部和受控的。在一个实施方式中，本发明是用于缓解疼痛和限制骨质溶解相关骨损失的受控的给药系统，其中，将组合物给予需要治疗的对象的骨质溶解部位是局部和受控的。在另一个实施方式中，本发明包括包含一种或多种能够减轻靶部位炎症的生物反应调节剂的组合物在制造用于缓解骨肿瘤相关疼痛的药物中的应用，其中，将组合物给予需要治疗的对象的肿瘤部位是局部和受控的。在任何上文所列应用中，组合物是持续释放药物组合物。其它生物反应调节剂也适用于本文所述方法、组合物和应用。这些生物反应调节剂包括但不限于COX-2抑制剂，例如6-甲氧基-2-萘基乙酸，或倍他米松，或金属蛋白酶抑制剂如TAPI。其它生物反应调节剂选自谷氨酸盐拮抗剂、神经胶质细胞衍生的神经营养因子(GDNF)、B2受体拮抗剂、物质P受体(NK1)拮抗剂、下游调控元件拮抗性调节剂(DREAM)、iNOS、耐受河豚毒素(TTX)的钠通道受体亚型PN3和SNS2的抑制剂、白介素抑制剂。在一个实施方式中，物质P受体(NK1)拮抗剂capsaicin或civanide。在另一个实施方式中，白介素抑制剂选自IL-I、IL-6、IL-8和IL-10。其它合适的生物反应调节剂包括TNF结合蛋白，例如奥那西普。另一些合适的生物反应调节剂包括激酶抑制剂，例如但不限于Gleevec、赫赛汀(Herceptin)、Iressa、imatinib(STI571)、除莠霉素A、酪氨酸磷酸化抑制剂47(tyrphostin47)、癌基因抑活药(erbstatin)、染料木素(genistein)、十字孢碱(staurosporine)、PD98059、SB203580、CNI-1493、VX-50/702、SB203580、BIRB796、GlaxoP38MAP激酶抑制剂、RWJ67657、UO126、Gd、SCIO-469、RO3201195和Semipimod。其它合适的生物反应调节剂包括ISIS2302、GI129471、整联蛋白拮抗剂、α-4β-7整联蛋白拮抗剂、细胞粘附抑制剂、干扰素γ拮抗剂、CTLA4-Ig激动剂/拮抗剂(BMS-188667)、CD40配体拮抗剂、人源性抗-IL-6mAb(MRA、Tocilizumab、Chugai)、HMGB-ImAb(CriticalTherapeuticsInc.)、抗-IL2R抗体(达珠单抗、basilicimab)、ABX(抗IL-8抗体)、重组人IL-10、HuMaxIL-15(抗-IL15抗体)。还描述了延缓组织坏死和/或损伤的方法，该方法包括将有效量的含有一种或多种生物反应调节剂的药物组合物给予需要治疗的对象的靶部位，其中，所述一种或多种生物反应调节剂是通过受控的给药系统给予的，该系统是局部和持续的。在一个实施方式中，将受控的给药系统植入对象靶部位处或其附近，靶部位例如但不限于炎症神经或脊柱部位，例如植入脊椎盘或脊椎盘间隙中。附图简要说明图Ia显示了本发明一个实施方式，它包括椎体间泵1，通过导管3将药物组合物2体内分散至炎症部位(标记为数字4)原位附近位置。图1b显示了本发明另一个实施方式，它包括椎体间泵1，通过导管3将药物组合物2体内分散至炎症部位4本身之内。图2a显示了本发明另一个实施方式，它包括放置在炎症部位4内的含有药物组合物6的植入物5。图2b显示了本发明另一个实施方式，它包括位于炎症部位4附近的含有药物组合物6的原位植入物5。图3是依那西普(Enbrel)从PGLA微球中释放随时间(天数)变化的累积释放图。图4是依那西普(Enbrel)从PGLA毫米柱(三种不同的杆粒)中释放随时间(天数)变化的累积释放图。图5是一柱形图，显示了实施例所述的测量痛觉过敏的缩爪反应时间试验(PawWithdrawalLatencyTest)的数据。图6是一柱形图，显示了实施例所述的测量机械性触觉异常疼痛的VonFrey试验的数据。发明详述本发明通过将至少一种生物反应调节剂定向和控制递送至一个或多个炎症或疼痛源部位，提供了减轻、消除或控制疼痛(尤其是神经肌肉或骨骼源性疼痛)的系统和方法。生物反应调节剂本身可以是一种速效至长效的连续体。通常，生物反应调节剂是药物组合物的组成成分，可以是快速释放到持续释放的连续体。而且，通过本发明控制给药系统递送药物组合物包括例如，间歇性快速和反复递送或连续递送。递送可以是“局部”、“定向”和“控制”的。如本文所用，生物反应调节剂(BRM)是TNF-α促炎作用的定向和局部起效调节剂，例如但不限于可溶性肿瘤坏死因子α受体、聚乙二醇化可溶性肿瘤坏死因子α受体、单克隆或多克隆抗体或抗体片段或者它们的组合。合适的例子包括但不限于阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普、聚乙二醇化可溶性I型肿瘤坏死因子受体(PEGsTNF-R1)、sTNF-R1、CDP-870、CDP-571、CNI-1493、RDP58、ISIS104838、13-β-D-葡聚糖、来那西普、PEG-sTNFRIIFc突变蛋白、D2E7、阿非莫单抗以及它们的组合。它们可通过其抑制或激动促炎分子释放的作用来降低疼痛。例如，这些物质可通过抑制或拮抗细胞因子或其它分子的表达或结合而起作用，所述分子在早期炎症级联反应中起作用，常常导致下游释放前列腺素和白三烯。这些物质也可通过阻断或拮抗兴奋分子与神经系统或神经肌肉系统中伤害性受体的结合，因为这些受体常通过一氧化氮介导的机制触发对神经或周围组织炎症或损伤的炎症反应。这些生物反应调节剂包括例如，肿瘤坏死因子α(TNF-α)作用抑制剂。研究表明，例如在慢性关节炎疾病中，即使在炎症反应受到抑制时，软骨仍继续降解。生物反应调节剂如抗-TNF试剂对关节疼痛尤其有效，因为它们不仅能降低疼痛来源部位的炎症，而且能够减缓炎症反应伴随的关节破坏进程。因此，本发明的局部靶向递送BRM能够减少组织坏死和损伤。炎症可以是对创伤的急性反应或是对存在的炎性因子的慢性反应。组织损伤时，TNF-α结合细胞，使细胞释放其它导致炎症的细胞因子。炎症级联反应的目的是促进受损组织愈合，但一但组织愈合，炎症过程不一定终止。如果未制止，可导致周围组织降解及相关的慢性疼痛。因此，疼痛本身将变成疾病状态。就是说，一旦该途径被激活，炎症和疼痛跟着发生。常常是损伤、炎症和疼痛组成的恶性并且似乎无止境的循环。存在这种循环的病症的例子包括但不限于风湿性关节炎、骨关节炎、腕管综合征、下背疼痛、下肢疼痛、上肢、组织疼痛以及与颈部、胸部和/或腰部椎骨或椎间盘、回旋肌、关节、TMJ、腱、韧带和肌肉损伤或修复相关的疼痛。应理解，TNF既受到调节其产生的上游反应的影响，进而又影响下游反应。治疗种种病症的可选方法利用了该已知情况，BRM被设计成特异性靶向TNF及上游、下游分子和/或其组合。这些方法包括但不限于直接调节TNF、调节激酶、抑制细胞信号转导、操纵第二信使系统、调节激酶激活信号、调节炎症细胞上的簇集指示分子、调节炎症细胞上的其它受体、阻断TNF或该途径中其它靶分子的转录或翻译、调节TNF-α翻译后效应、利用基因沉默、调节白介素如IL-1、IL-6和IL-8。如本文所用，“调节”包括启动到关闭，其范围包括显著或轻微增强到显著或轻微抑制。术语“抑制”包括下调、降低或消除靶分子的功能，如蛋白质的产生或寡核苷酸序列的翻译。例如，某给定患者的病症可能仅需要抑制单一分子如TNF，或者需要调节该途径上游和/或下游级联反应中一种以上的分子。在某些实施方式中，如果通过脊柱周围给药递送，TNF-α抑制剂可减轻慢性椎间盘性背部和腿部疼痛。在另一些实施方式中，BRM是COX2抑制剂。环氧合酶抑制剂是一类能够调节前列腺素E2(PGE2)合成的酶。PGE2通过诱导神经根痛而增加椎间盘性背部疼痛。抑制COX酶可以减轻背部疼痛。然而不受单一理论的束缚，认为由于它们是PGE2调节剂，它们可通过减少PGE2产生来减轻背部疼痛。一种合适的COX2抑制剂(6-甲氧基-2-萘基乙酸)显示能够抑制培养细胞中产生PGE2和局部炎症。参见Melarange等(1992a)，萘丁美酮或其活性代谢物6MNA(6-甲氧基-2-萘基乙酸)的抗炎和胃肠道作用与吲哚美辛的比较(Anti-inflammatoryandgastroinstestinaleffectsofnabumetoneoritsactivemetabolite，6MNA(6-methoxy-2-naphthylaceticacid)comparisonwithindomethacin).AgentsActions.，SpecNoC82-83；和(1992b)萘丁美酮或其活性代谢物6-甲氧基-2-萘基乙酸(6MNA)的抗炎和胃肠道作用，与吲哚美辛的比较研究(Antiinflammatoryandgastrointestinaleffectsofnabumetoneoritsactivemetabolite，6-methoxy-2-naphthylaceticacid(6MNA).Comparativestudieswithindomethacin)，DigDisSci.，37(12)1847-1852。另一种PGE2抑制剂包括倍他米松。另一种合适的BRM是金属蛋白酶抑制剂。例如TAPI是一种金属蛋白酶抑制剂，能够阻断TNF-α的切割，从而减少TNF-α的产生。其它合适的BRM包括谷氨酸盐拮抗剂、神经胶质细胞衍生的神经营养因子(GDNF)、B2受体拮抗剂、物质P受体(NK1)拮抗剂如capsaicinandcivanide、下游调控元件拮抗性调节剂(DREAM)、iNOS、耐受河豚毒素(TTX)的钠通道受体亚型PN3和SNS2的抑制剂、白介素如IL-I、IL-6和IL-8的抑制剂以及抗炎细胞因子如IL-10。在可选方法的一个例子中，BRM是TNF结合蛋白。目前一种合适的BRM称为奥那西普(Onercept)。认为含有奥那西普、奥那西普样药物以及衍生物的制剂都是可以接受的。另一些合适的BRM包括显性失活TNF变体。合适的显性失活TNF变体包括但不限于DN-TNF，包括Steed等，(2003)，“合理设计显性失活TNF变体能灭活TNF信号传导”(“InactivationofTNFsignalingbyrationallydesigneddominant-negativeTNFvariants”)Science，301(5641)1895-1898。还有一些实施方式包括利用重组腺相关病毒(rAAV)载体技术平台来递送编码抑制剂、促进剂、增强剂、中和剂或其它调节剂的寡核苷酸。例如，在一个实施方式中，(rAAV)载体技术平台来递送DNA序列，一种有效的肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂。一种合适的抑制剂是TNFR:Fc。其它BRM包括抗体，包括但不限于天然来源或合成的双链、单链抗体或其片段。例如，合适的BRM包括基于单链抗体的分子，称为纳米抗体NanobodiesTM(Ablynx，GhentBelgium)，定义为天然来源单域抗体的最小功能性片段。或者，采用抑制激酶和/或抑制细胞信号传导的疗法。属于该类型的疗法能够操纵第二信使系统。激酶活化信号作用于下游多种效应分子，包括磷脂酰肌醇3-激酶和有丝分裂活化的蛋白激酶(MAPK)、p38MAPK、Src和蛋白酪氨酸激酶(PTK)。一个例子包括下游激活MAPK的TNFα效应信号传导。激酶抑制剂的例子包括Gleevec、赫赛汀、Iressa、imatinib(STI571)、除莠霉素A、酪氨酸磷酸化抑制剂47、癌基因抑活药、染料木素、十字孢碱、PD98059、SB203580、CNI-1493、VX-50/702(Vertex/Kissei)、SB203580、BIRB796(BoehringerIngelheim)、GlaxoP38MAP激酶抑制剂、RWJ67657(J&J)、UO126、Gd、SCIO-469(Scios)、RO3201195(Roche)、Semipimod(CytokinePharmaSciences)或上述试剂的衍生物。本发明另一个例子采用能够阻断急性疼痛炎症级联反应中TNF-α或其它蛋白质转录或翻译的BRM。本发明也采用能抑制TNF-α-翻译后效应的BRM。例如，TNF-α信号级联反应的启动可导致许多因子产生的增加，随后这些分子以旁分泌和自分泌方式引起TNF-α以及其它促炎因子(IL-1、IL-6、IL-8、HMG-B1)的进一步产生。可采用作用于TNF-α下游信号传导的细胞外TNF-α调节性BRM来治疗全身炎症疾病。这种BRM中的一些被设计成能够阻断其它效应分子，另一些可阻断诱导其进一步产生所需的细胞相互作用，例如整联蛋白和细胞粘附分子。合适的BRM包括整联蛋白拮抗剂、α-4β-7整联蛋白拮抗剂、细胞粘附抑制剂、干扰素γ拮抗剂、CTLA4-Ig激动剂/拮抗剂(BMS-188667)、CD40配体拮抗剂、人源性抗-IL-6mAb(MRA、Tocilizumab、Chugai)、HMGB-ImAb(CriticalTherapeuticsInc.)、抗-IL2R抗体(达珠单抗、basilicimab)、ABX(抗IL-8抗体)、重组人IL-10、HuMaxIL-15(抗-IL15抗体)。其它合适的BRM包括IL-1抑制剂。白介素-1是作用类似于TNF-α的促炎细胞因子。例如，该蛋白质的某些抑制剂类似于开发的抑制TNF-α的分子。一个例子是Kineret(anakinra)，它是一种人白介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)的重组非糖基化形式。另一种合适的BRM是AMG108，它是能阻断IL-1作用的单克隆抗体。如上所述，疼痛本身可变成一种疾病状态。上述现象成为现实的一个特定区域是下背和腿。例如，椎间盘突出是引起背痛和坐骨神经痛的主要原因。坐骨神经痛或神经根痛是沿后腿向下辐射的疼痛，通常认为是由坐骨神经根刺激所导致的。背部疼痛也可由椎管狭窄引起，其特征是脊椎管中骨质或软组织的过度生长，伴随对毗邻神经的压迫。椎骨之间面关节的退化、肿瘤、感染、骨折以及周围软组织炎症也可导致背部疼痛。损伤椎骨的力可通过伸展、撕裂、导致局部缺血或压缩作用而损伤脊髓。癌症可转移至脊柱，导致骨组织破坏和脊髓受压。极端的长时间连续压迫可导致挤压伤。由于伴有脊柱(固定)硬件的存在，现有脊柱手术使脊柱僵硬而易于受到额外的损伤。在所有这些情况下，存在着对损伤的炎症反应。该反应成为明显，而常常是慢性疼痛的起源。本发明通过提供至少一种所述反应激活剂的抑制剂来治疗上述反应。在炎症起源处或其附近提供抑制剂或抑制剂组合，并以定期间歇性连续递送或按需要递送的易于获得方式持续给药，来控制炎症反应。给药剂量可例如通过受控的给药系统来提供。如本文所用，“受控的给药系统”是递送生物反应调节剂的定向和局部给药系统，包括但不限于储库、渗透泵、椎体间泵、输注泵、可植入的迷你泵、蠕动泵、其它药物泵、或通过在靶部位处或其附近插入导管的局部给药系统，可将导管操作性连接于药物递送泵。应理解，这些泵可以是适合的体内或体外泵。“储库”包括但不限于胶囊、微球、颗粒、凝胶、包衣、基质、薄片、小丸或其它药物递送组合物。储库可包括生物聚合物。所述生物聚合物可提供非即刻释放。合适的持续释放生物聚合物的例子包括但不限于聚(α-羟酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PG)、聚(α-羟酸)的聚乙二醇(PEG)偶联物、聚原酸酯、多聚阿司匹林、聚磷酸酶、胶原、淀粉、壳聚糖、明胶、藻酸盐、葡聚糖、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(多活性)、甲基丙烯酸酯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、PEO-PPO-PEO(普流罗尼)、PEO-PPO-PAA共聚物、PLGA-PEO-PLGA或它们的组合。在某些实施方式中，通过储库、药物泵的方式、或通过植入炎症部位处或其附近的持续递送装置来提供给药剂量。将含有有效量生物反应调节剂的药物组合物定向递送至创伤和/或炎症部位在某些方面存在问题。如本文所用，药物组合物单独在储库上、其中、其内或与储库复合而包含至少一种生物反应调节剂或作为其一部分，以及任选地包含稀释剂、赋形剂和用于改善稳定性、利于制造、效力等所需的其它药学上可接受的试剂。希望该受控的给药系统能够在特定时间范围内准确、精确和可靠递送所需量的药物。许多BRM非常昂贵，尤其是那些配制成能长时间内保持稳定和效力的BRM。因此，需要能够有效地配制、加工、包装和通过受控的给药系统递送BRM而使药物稳定性和效力损失最小。需要小心地配制适合本发明受控的给药系统的药物组合物，以控制、局部和定向方式实现所需的炎症调节。在本发明的特征中，由于受控的给药系统与药物组合物的独特组合，可实现给药方式的灵活性。药物本身安置在速效到长效的连续体上。并且，药物组合物本身可以是快速释放或持续释放的连续体。而且，递送药物组合物是连续方式，包括但不限于，间歇性快速反复递送到连续递送。可在所需时间范围内在所需部位中递送，以在患者中充分分布和吸收。有利地是，一旦植入受控的给药系统，能够定向递送到常规方法不能到达的深度、复杂度、疼痛或危险部位和/或不能到达的部位。如本文所用，术语“一”包括单数和复数。在一个实施方式中，本发明提供了以控制的方式局部递送药物，例如通过本发明控制的释放系统所提供的递送。在该实施方式中，可避免患者中生物反应调节剂水平不停升高和下降循环，使身体更容易适应生物反应调节剂的水平。因而副作用最小。本发明受控的给药系统包括例如输注泵，通过安置在脊柱或一个或多个炎症关节附近的导管给予药物组合物；可植入的迷你泵，可将其插入炎症部位或者损伤或手术部位；可植入的控释装置(例如美国专利6,001,386描述的装置)；和持续释放递送系统(例如美国专利6,007,843描述的装置)。通过将分散在可随时间推移分解的储库(如聚合物基质)中的一种或多种生物反应调节剂植入组织中，或者将其掺入能提供一种或多种生物反应调节剂延迟释放的保护性包衣内，从而实现以控制和持续的方式给予药物组合物。合适的泵的一个例子是SynchroMed(Medtronic，Minneapolis，Minnesota)泵。该泵具有三个密封室。一个装有电子模块和电池。第二个包含蠕动泵和药物储库。第三个装有惰性气体，可提供迫使药物组合物进入蠕动泵所需的压力。为了填充泵，将药物组合物通过储库填充入口注入到可膨胀的储库中。惰性气体对储库产生压力，压力迫使药物组合物透过滤膜进入泵腔室。然后，药物组合物从泵腔室中被装置泵送进入导管，导致其沉积在靶部位。可通过微处理器来控制药物组合物的递送速率。这就允许用泵在特定时间、或设定的递送间隔，连续递送相似或不同量的药物组合物。适用于本发明方法的潜在药物递送装置包括但不限于，例如美国专利6,551,290(Elsberry等)描述的特异性药物靶向递送医用导管；美国专利6,571,125(Thompson)描述的用于控释生物活性剂的可植入医疗装置；美国专利6,594,880(Elsberry)描述的能将治疗剂递送至器官内选定部位的实质内输注导管系统；以及美国专利5,752,930(Rise等)描述的输注等体积药物到间隙部位的可植入导管。也提供适合本发明方法使用的其它设计，例如美国专利申请US2002/0082583(含反馈调节递送方法的预先可程序化的植入装置(apre-programmableimplantableapparatuswithafeedbackregulateddeliverymethod))，US2004/0106914(控释化学物质的微型储库渗透释放系统(amicro-reservoirosmoticreleasesystemforcontrolledreleaseofchemicals))，US2004/0064088(递送液体药物的小型轻型装置(asmall，light-weightdevicefordeliveringliquidmedication))，US2004/0082908(可植入的微小型输注装置(animplantablemicrominiatureinfusiondevice))，US2004/0098113(可植入的陶瓷阀门泵组件(implantableceramicvalvepumpassembly))以及US2004/0065615(含可折叠流体室的可植入输注泵(animplantableinfusionpumpwithacollapsiblefluidchamber))。Alzet渗透泵(DurectCorporation，Cupertino，California)也具有适合本发明方法的多种尺寸、泵送速率和持续时间。本发明方法可使用的合适的聚合物包括例如聚(α-羟酸)，例如聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PG)以及它们的聚乙二醇(PEG)偶联物。聚原酸酯、多聚阿司匹林、聚磷酸酶以及水凝胶材料如胶原、淀粉、壳聚糖、明胶、藻酸盐、葡聚糖、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(多活性)、甲基丙烯酸酯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、PEO-PPO-PEO(普流罗尼)、PEO-PPO-PAA共聚物和PLGA-PEO-PLGA也是合适的。可使用这些聚合物来制备本发明方法中所用的延迟释放或持续释放的组合物。在一个实施方式中，还采用了赋形剂。本发明组合物中使用的赋形剂的量是能将活性剂均匀分布在整个组合物中的用量，当递送给需要的对象时可使活性剂可均匀分散。赋形剂的作用是将生物反应调节剂稀释至BRM能够提供所需的有益于缓解或治疗作用的浓度，同时最大程度减少高浓度可能产生的任何副作用。它还具有防腐作用。因此，对于生理学活性高的BRM而言，可采用更多的赋形剂。另一方面，对于生理学活性较低的BRM而言，采用较少量的赋形剂。一般来说，该组合物中赋形剂的用量约为整个组合物的50-99.9重量％。对于生理学活性特别高的BRM而言，该量约为98.0-99.9重量％。合适的生物反应调节剂的例子包括受体拮抗剂、能与受体竞争结合靶分子的分子、反义多核苷酸以及编码靶蛋白的DNA转录抑制剂。TNF-α拮抗剂包括例如阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普、CNI-1493(巨噬细胞活化和TNF-α释放的抑制剂)、RDP58(合理设计的肽-一种由SangStatMedical(Genzyme，Cambridge，Massachusetts)开发的小分子，通过阻止TNF-αmRNA的翻译来抑制TNF-α合成)以及ISIS104838(反义TNF-α抑制剂)。其它合适的BRM包括任何聚乙二醇化可溶性肿瘤坏死因子α受体，例如sTNF-R1、CDP-870、CDP-571、13-β-D-葡聚糖、来那西普、PEG-sTNFRIIFc突变蛋白、D2E7、阿非莫单抗、聚乙二醇化可溶性I型肿瘤坏死因子受体、其它单克隆或多克隆抗体或其抗体片段或其混合物。天然化合物也能降低TNF-αmRNA的表达，可以控释形式或通过可植入的或外部控制给药系统递送，来抑制TNF-α的表达，减轻或抑制疼痛，例如TNF-α引起的炎症级联反应导致的疼痛。TNF-α抑制剂可通过抑制TNF-α转录、翻译、或受体结合或激活而起作用。已证明兴奋性氨基酸如谷氨酸盐和天冬氨酸在神经源性疼痛的进程中起作用。已显示被谷氨酸盐受体阻断的小鼠对疼痛的反应降低。谷氨酸盐能结合两种主要类型的受体影响肌肉收缩力的谷氨酸盐受体(配体门控离子通道)和促代谢受体(G蛋白偶联受体)。脊髓中的影响肌肉收缩力受体包括N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸酯(AMPA)受体以及钾盐镁矾(kainite)受体。在本发明方法中，一种或多种生物反应调节剂包括例如，谷氨酸盐与NMDA受体、AMPA受体和/或钾盐镁矾受体结合的拮抗剂或抑制剂。在本发明方法中，白介素-1受体拮抗剂、沙利度胺(TNF-α释放抑制剂)、沙利度胺类似物(减少巨噬细胞产生的TNF-α)、骨形态发生蛋白(BMP)2型和BMP-4(TNF-α活化剂天冬酶(caspase)8的抑制剂)、喹那普利(上调TNF-α的血管紧张素I的抑制剂)、干扰素如IL-11(调节TNF-α受体的表达)以及金精三羧酸(抑制TNF-α)也可用于降低炎症相关疼痛。考虑需要时可采用上述物质的聚乙二醇化形式。在人或动物对象中通过本发明方法递送生物反应调节剂以降低或消除疼痛可有效缓解疼痛，虽然给予特定对象的任何一种或多种生物反应调节剂的用量比全身输注或注射给予个体所提供的生物反应调节剂(如TNF-α抑制剂或拮抗剂)的用量要低至少一个数量级。通过在炎症或神经损伤部位处或其附近提供一种或多种生物反应调节剂，尤其是当以控释方式提供生物反应调节剂时，相对于常规给药模式如口服或注射给药，必需给予的生物反应调节剂的量减少。这就提高了BRM的药效，因为其定向于能够提供最大疗效的组织，如神经根或脑区。虽然全身递送或注射递送可提供足够水平的治疗性BRM以产生所需的结果，但当反复给予抗-TNFα组合物时，它也可导致不希望的副作用风险增加，例如感染风险增加，因而导致费用增加，患者不方便和不舒服。根据本文，本领域技术人员能够确定本发明方法中使用的有效剂量，尤其是在特定BRM的有效全身剂量已知的情况下。当以本发明方法提供BRM时，典型剂量可从常规全身剂量降低至少90％。在其它实施方式中，对于某给定病症和患者群体，该剂量是常规全身剂量的至少75％、至少80％或至少85％。通常计算的剂量是每天递送最少量的一种或多种BRM，虽然每天给药不是必需的。如果给予一种以上的药物组合物，应考虑它们之间的相互作用并计算剂量。例如，鞘内剂量可包含约10％的标准口服剂量。或者，鞘内剂量约为标准口服剂量的10-25％。本文提供的方案可用于评价与已知化合物相比，新鉴定的BRM(尤其是TNF-α抑制剂)的相对有效性和需要量。可设置本发明受控的给药系统，以在引起或将要引起炎症的损伤部位如外科手术部位处、或者损伤或炎症部位约0.5-10厘米范围内，或优选小于5厘米范围内递送。所述部位可包括一个或多个脊柱部位，例如颈部、胸部或腰部椎骨之间，或者可包括一个或多个位于炎症或损伤关节如肩、臀或其它关节紧邻区域内的部位。在一个实施方式中，受控的给药系统是可植入的输注泵，可设置在体内或体外，具有一个或多个导管以将BRM递送至体内适当部位。植入可与修复骨折、切除肿瘤等的外科手术同时进行，或者可在经受早期创伤、损伤、外科手术或其它炎症发生导致的疼痛，尤其是慢性疼痛的个体中进行。“局部”递送在这里指非全身性递送，其中，使一种或多种BRM沉积在组织如神经系统的神经根或脑区中，或其附近(例如约10厘米的范围内，优选约5厘米的范围内)。“受控的给药系统”提供了以连续或间断的速率递送沉积在需要缓解疼痛的靶部位的药物组合物中一定量的一种或多种BRM。在一个实施方式中，控制的递送系统包括椎体间泵和导管，导管具有近端和远端，近端具有一开口，以原位递送药物组合物，而导管远端则流体连接于椎体间泵。基于诸如疼痛严重性和持续时间等考虑，内科医生或其它合适的卫生保健人员、或者患者能够确定给药周期。给予BRM的持续时间、给药间隔、剂量大小、剂量给予的连续性或自发性均由个体的诊治医生适当确定。在决定给药周期时，卫生保健人员可以选择，例如给予患者靶部位有效量的含有一种或多种生物反应调节剂的药物组合物，其中，所述一种或多种生物反应调节剂是通过受控的给药系统给予的。给药可以是(1)局部和持续的，(2)在至少一天到大约3个月的时间范围内发生，(3)连续或周期性的。并且，卫生保健提供者可以选择具有目标释放速率的药物组合物。例如，目标释放速率约为24小时到大约31天。卫生保健提供者可根据患者在治疗期间的信息反馈改变这些组合。因此，卫生保健提供者具有过去所没有的许多选择，特别是治疗疼痛，尤其是慢性疼痛。本发明方法和系统既可用于人体也可用于兽医学应用，适用于儿童和成人，以及其它哺乳动物应用。可在矫形外科手术期间放置含有本文所述BRM的可植入的控制-递送装置或组合物，以尽可能减少炎症及相关疼痛并降低常常导致慢性疼痛的刺激，疼痛本身可变成一种疾病状态。在兽医学应用中，可使用本发明受控的给药系统和方法来降低与矫形外科手术或损伤相关的疼痛、或者伴有感染或炎症的矫形外科或神经损伤相关的疼痛。该方法尤其适用于大型动物如马，或小型家庭宠物如猫和狗。对于人体医学应用，可使用本发明受控的给药系统和方法来缓解与回旋肌损伤或修复、关节疼痛或修复、颞颌关节病症、肌腱炎、类风湿和骨关节炎、腕管综合征、韧带疼痛或修复相关的疼痛、或者靶肌肉疼痛的缓解。适合使用本发明的临床适应症的例子包括无论何种来源的急性和慢性背部和腿部疼痛。在一个实施方式中，将BRM以低于目前用药剂量递送至受刺激的神经根附近。根据临床适应症，可在几天到几个月的时间范围内递送BRM。对于某些药物如TNF-抑制剂而言，定向和控制递送是有益的，因为这些药物能够降低免疫系统的抗感染能力以及可能导致的感染和其它副作用。尽可能减少药物(在这种情况下是BRM)的量以及靶向递送成为本发明超过目前可获得的疗法的显著进步。并且，治疗手段的多样性，例如，根据意愿调节剂量和递送是独特的。卫生保健提供者能对患者反馈的信息或临床症状的变化更好地反应。其它炎症疾病可采用本发明进行治疗。生物反应调节剂可以顺序或同时单独或联合递送。可同时靶向治疗一个或多个椎间盘水平，例如颈部、胸部、腰部或多个靶区域。可在椎间盘、盘附近、或肌肉内应用生物反应调节剂。可使生物反应调节剂定向抑制TNF-α、环氧合酶2、前列腺素E2、炎症介质如谷氨酸盐、激肽如缓激肽和物质P的作用。本发明可用于预防和治疗骨质疏松症、骨关节炎和类风湿性关节炎。例如，具体地说，已知类风湿性关节炎具有炎症来源，采用生物反应调节剂如TNF-α作用的抑制剂，尤其是通过本发明植入物和方法递送时，用于缓解上述病症相关疼痛。假体周围骨质溶解是全关节置换后的主要并发症。人造假体关节的表面和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)粘固剂可产生磨损颗粒，导致慢性炎症反应和破骨重吸收(磨损碎屑引起的骨质溶解)，导致植入物机械故障。已证明TNF可介导磨损碎屑诱导的或磨损颗粒诱导的骨质溶解。根据控制给药系统和本发明方法在植入部位控制性定向递送TNF抑制剂提供了防止植入物相关骨质溶解的方法。无论是磨损诱导或由其它因素引起的骨质溶解，因为其常发生在各个部位如关节置换手术部位，故通常是用本发明受控的给药系统和方法治疗合适的靶标。而且，因为发现TNF-α能够诱导破骨细胞样细胞(破骨细胞是能重吸收骨的细胞)，故持续和定向(局部)给予TNF-α抑制剂，尤其是与骨诱导因子如BMP、LMP或其组合联合给予时，不仅可以缓解疼痛而且能够抑制骨重吸收。类似地，恶性或良性骨肿瘤常伴有骨重吸收。在切除、部分切除肿瘤的地方，或者在肿瘤部位，仍存在相当的疼痛。本发明方法和系统提供了缓解这类疼痛的方法，使癌症患者较为舒适，以及抑制该部位的骨重吸收或刺激骨生长。在一个实施方式中，可通过受控的给药系统实现本发明方法，该系统包括椎体间泵或类似的药物泵，任选流体连接于所述泵的导管，以提供将至少一种药物组合物从泵输送至靶部位的通道；以及治疗量的至少一种生物反应调节剂如TNF抑制剂。在一个实施方式中，该系统还包含至少一种生物反应调节剂的至少一种调节释放的药物运载体。在另一个实施方式中，储库可包含至少一种生物反应调节剂的至少一种调节释放的药物运载体，和治疗有效量的至少一种生物反应调节剂如TNF抑制剂。受控的给药系统可以成套装置形式提供，包括置于无菌包装中的至少一个储库和置于包装中的一等份至少一种生物反应调节剂，从而在引入体内时生物反应调节剂是无菌形式。上述成套装置还包括至少一个包装，所述包装含有一等份的至少一种生物反应调节剂与一种或多种调节释放的药物运载体的组合。成套装置还包括其中含有生物反应调节剂的调节释放的运载体，所述调节释放的运载体被包裹或部分包裹在基质或容纳装置内，以完全或部分容纳调节释放的运载体，所述基质或容纳装置以无菌包装形式提供，适合植入需要采用所述至少一种生物反应调节剂治疗的对象体内的靶部位。鉴定了尤其适用于本发明方法的方法、药物组合物和生物反应调节剂，如下面的非限制性实施例所示。实施例实施例1在大鼠中评价TNFα功能的蛋白质基抑制剂对坐骨神经压迫(CCI)引起的机械损伤的效果(一种研究慢性和急性疼痛综合征的模型)，以鉴定具有明显疼痛抑制作用的化合物，并建立这些化合物的最佳局部剂量水平。随机分配每组四只患有CCI“神经性疼痛”的动物。通过全身注射或经Alzet渗透泵局部递送给予受试化合物后，对CCI动物进行一系列行为试验(即机械触觉异常性疼痛和热伤害性疼痛试验)。试验前给予首剂量，后续剂量在各个化合物的半衰期时提供。行为试验VonFrey试验；热平板试验通过渗透泵局部递送目标化合物，进行多达8次的行为试验(每种行为4次)，包括基线试验。研究持续时间为22天或更短。全身或局部给药后，如下所述进行行为试验，以确定在本发明方法中可能有效的任何建议的目标化合物的最佳给药方案。采用体内慢性缩窄性损伤模型评价化合物的活性。建议共56只Wistar大鼠(4/组)。将重约300克的CCI雄性大鼠随机分配入各治疗组。在第7、14和21天用热痛觉缺失装置评价热缩爪反应时间(ThermalPawWithdrawalLatency，PWL)(热“伤害性疼痛”试验)，第8、15和22天评价机械触觉异常性疼痛(VonFrey细丝试验)。优选地，在给药过程期间每个试验最多评价4次，包括基线。评价慢性缩窄性损伤(CCI)外科手术引起的慢性神经性疼痛在雄性大鼠中制造慢性缩窄性损伤。2％异氟烷麻醉，暴露动物的右总坐骨神经，采用类似于Bennet和Xie(1988)所述的方法，通过放置3根松的结扎线结扎该神经。这样，钝性剥离分离肌肉(股二头肌)，暴露中股处的总坐骨神经使之与粘连组织分离。用铬肠线(4-0可吸收的缝线)在离开1毫米处放置松的结扎线。这时将Alzet渗透泵植入指定的局部递送组动物中。泵的导管头部直接定位在损伤部位，将充填的泵储库经皮植入于动物背部。第10天进行第二次外科手术更换TNF抑制剂充填的泵储库。行为试验机械触觉异常性疼痛VonFrey细丝试验在CCI结扎部位进行触觉异常性疼痛试验，如Chaplan等，J.Neurosci，Methods5355-63，1994所述。简言之，将动物置于具有线网底部的干净塑料室中。试验前每只动物适应15分钟。采用Dixon(Dixon，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol，20441-462，1980)的上-下方法，用VonFrey细丝(Stoelting，WoodDale，IL)测定缩爪(即CCI部位)的机械阈值。细丝从弯曲承重2.0g开始，一直进行到弯曲承重15g，施加于右后爪足底面，施加的压力导致细丝弯曲。8秒后不出现足爪抬起/退缩反应则提示使用下一更高承重的细丝。开始缩爪反应后，测试下一更大的细丝并记录反应。根据先前的测量结果，使用更大或更小的细丝另外进行四次测量。利用最终五次测量结果来确定缩爪反应计分。热缩爪反应时间(PWL)热痛觉过敏试验利于足底痛觉缺失装置(StoeltingCo，WoodDale，U.S.A)，通过热“伤害性疼痛”刺激反应(痛觉过敏)测定热缩爪反应时间(PWL)。将动物置于足底试验装置的干净塑料室中，试验前使动物适应约15分钟(直到动物静止)。对每个动物的CCI后爪(右侧)施加辐射热光刺激。辐射热源具有自动控制的热源计时器，缩爪能够停止热源和计时器。优选将热源装置设定在强度3，最大截止设定为20秒以防止组织损伤。实施例2在慢性缩窄性损伤(CCI)大鼠模型中比较和评定TNFα功能的蛋白质基抑制剂全身与局部递送在开始外科手术的那天，皮下注射给予全身剂量的化合物，然后由该化合物的半衰期确定给药周期。应反复注射给予初始剂量水平的该化合物。通过植入的渗透泵恒定局部输注实现化合物的局部给药。行为试验VonFrey细丝试验(第7、14和21天)，热痛觉过敏试验(第8、16和22天)。建议使用以下数量的实验和对照动物第14天和研究结束时取血(可从后眶网状组织中取血)。将血液收集在EDTA试管中，-20℃储存。收集所有动物的样品进行临床病理学测定。在比较研究完成时(第22天)，收集各实验组和阳性对照组所有动物的坐骨神经组织。优选用过量的戊巴比妥处死动物，立即取出坐骨神经，以足够的量保存在OCT化合物中，-70℃冷冻保存用于病理学染色/评分。当以等于全身剂量，或优选全身剂量的10-1到10-3递送目标化合物时，如果显示抑制疼痛的这些化合物评分等于或者优于全身递送的已知化合物评分，则表明目标化合物在本发明方法中局部递送是有效的。实施例3PLGA50∶50/rhBMP-2微球制剂使用二氯甲烷(AldrichMO02249E0，D＝I.325)作为溶剂。PLGA50/50得自Sigma(LactelBP-0100，批号56H1176)。根据先前描述和本领域技术人员已知的方法，在实验室中制备重组人骨形态发生蛋白(rhBMP)(7.31毫克/瓶)。将1小瓶rhBMP溶解在1毫升无菌水中(优选过滤除菌)。将PLGA(513.4毫克)溶解在8毫升二氯甲烷中。首先将rhBMP溶解在无菌水中，然后在PLGA聚合物溶液中乳化BMP水溶液。简单地说，合并0.5毫升BMP溶液和4毫升PLGA/MeCl2，用匀浆机(中等设置)乳化45秒。将乳状混合液转移至带18号针头的注射器中。将60毫升3％PVA加入到150毫升玻璃烧杯中。匀浆机设定为3，搅拌3％PVA溶液，用18号针头的注射器逐滴加入乳化的聚合物/BMP溶液。加入所有聚合物/蛋白质之后，以相同的速度继续搅拌3-4分钟。然后，将搅拌的溶液倒入装有250-300毫升无菌水的烧杯中，设定中等速率(通常5-6)，用磁力搅拌器搅拌溶液2-3小时。然后，将该溶液真空过滤通过0.22微米滤器。加入2毫升无菌水，在水中搅拌球体。将水中球体转移至无菌聚丙烯试管中，然后在-15℃下冷冻至少3小时后过夜冻干。用冻干的BMP配制PLGA50∶50/rhBMP-2微球制剂用二氯甲烷(AldrichMO02249E0，D＝1.325)作为溶剂。PLGA50/50得自Sigma(LactelBP-0100，批号56H1176)。根据先前描述和本领域技术人员已知的方法，在实验室中制备重组人骨形态发生蛋白(rhBMP)(7.6毫克/瓶)。简单地说，将30.131毫克冻干的BMP-2粉末加入到4毫升PLGA/MeCl2中，设定在中等或中等范围，用匀浆机乳化45秒。将乳化的混合液转移至配有18号针头的注射器中。将60毫升3％PVA倒入150毫升玻璃烧杯中。用匀浆机(设定为3)搅拌PVA溶液，用18号针头注射器逐滴加入乳化的聚合物/BMP溶液。加入所有聚合物/蛋白质之后，以相同的速度继续搅拌3-4分钟。然后，将搅拌的溶液倒入装有250-300毫升无菌水的烧杯中，用磁力搅拌器(中等设定)继续搅拌2-3小时。然后，将全部溶液真空过滤通过0.22微米滤器。将所得微球漂洗3次，每次用4-5毫升无菌水漂洗。真空过滤通过0.22微米滤器以除去水，将约2毫升无菌水加入到微球中。在水中搅拌微球，然后转移至无菌聚丙烯试管中。将微球溶液在-15℃下冷冻至少3小时，然后过夜冻干。实施例4PLGA-EnbrelTM微球制剂用上述方法制备微球。采用下面详述的方法来制备含有蛋白质载量为10％的PLGA微球(在本实施例中，用依那西普，但也可使用其它蛋白质)。根据包封效率，蛋白质实际载量可不同。材料包括聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)；50/50丙交酯/乙交酯，乙酸乙酯(试剂级)；聚乙烯醇(MW40-70k)；氯化钠(试剂级)；EnbrelTM-依那西普(批号D040637；5cc聚丙烯注射器(不含硅氧烷)；和无菌水。方法申请人用无菌水制备了1升1％(w/v)聚乙烯醇(PVA)，0.9％(w/v)NaCl溶液。称取10克PVA和0.9克NaCl并移入1升的玻璃烧杯中，然后加入1升无菌水，然后过滤除菌该溶液。接着，申请人制备了6.5％(w/w)PLGA的乙酸乙酯溶液。取含有EnbrelTM制剂的开口小瓶，用0.3毫升无菌水重建冻干粉饼。将3.6毫升PLGA/乙酸乙酯溶液转移至8毫升小瓶中，然后申请人将全部体积(0.3毫升)的重建EnbrelTM转移至含有PLGA/乙酸乙酯(1∶12；水相∶有机相)的小瓶中。用手持匀浆机将水/有机混合液乳化45秒，然后将一18号针头装在5cc注射器上，将均匀乳液抽到注射器中。将8毫升1％PVA溶液转移至烧杯中，然后将注射器中的内容物恒定逐滴加入到PVA溶液中。在将注射器的全部内容物推入PVA溶液中之后，继续匀浆40秒。将另外8毫升1％PVA；0.9％NaCl溶液加入到该匀浆化混合液中，继续混合40秒。将混合液倒入含有100毫升1％PVA；0.9％NaCl溶液的烧杯中，以中等设定在磁力搅拌器上搅拌4分钟。采用一次性移液管，将产生的10毫升悬浮液分别转移到两个15毫升聚丙烯离心管中，离心5分钟。用移液管，除去试管中的上清液，然后从烧杯移入更多的悬浮微球，再次离心。重复该过程直到对烧杯中的全部体积进行了离心。然后，用5毫升无菌水洗涤离心的微球(3次)，合并所有洗涤液。然后，重悬微球，合并两管的微球。最后，冷冻试管冻干微球。实施例5EnbrelTM制剂的体外释放使用以下方法建立EnbrelTM制剂的体外释放分布图。在分析天平上称取精确量的物质(杆粒或微球)。申请人将该物质转移至4毫升玻璃瓶中，并在生理pH7.4下将物质悬浮在2毫升合适的缓冲液中。小瓶加盖，置于37℃的轨道烘箱中。在选定的时间点，用新鲜缓冲液更换原缓冲液。对于含有微球的样品，首先离心试管以使固体沉在试管底部，然后除去缓冲液并用等体积新鲜缓冲液替代。试管加盖，标记，4℃下储存直到分析测定。(含有杆粒的样品在更换缓冲液之前无需离心)。更换的缓冲液通过HPLC和SDS-PAGE进行分析。图3显示释放结果。实施例6PLGA-EnbrelTM毫米柱(Millicylinder)制剂材料包括聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)；50/50丙交酯/乙交酯；丙酮(试剂级)；EnbrelTM-依那西普(批号D040637)；3ccLuer-Lok注射器(不含硅氧烷)；18号针不锈钢钝头分配器；硅氧烷试管(直径0.045，壁厚0.003)；和粘结夹。采用下面详述的方法来制备含有5％(w/w)载量依那西普的固体聚合(PLGA)杆粒，总的制剂载量(包括赋形剂)约为15％。通过将2克PLGA移入小瓶中并用丙酮使总重量达到5克，申请人制备了40％(w/w)PLGA的丙酮储备液。然后，将混合液置于轨道振荡器上直到聚合物完全溶解。将几个硅氧烷导管区段切割成约4英寸长度。在每个区段的一端系上松散结。将18号针分配头装在各导管区段的另一端，确保导管滑入分配器头该端至少5厘米。用干燥的小药匙打开装有EnbrelTM制剂的小瓶，搅碎冻干粉饼，确保小瓶内容物成为自由流动的粉末而没有大结块。将3cc注射器头置于聚合物/丙酮溶液中，将约1.5cc的物质抽入注射器筒中。将装有微粉化EnbrelTM的小瓶置于分析天平上，天平去皮重。申请人将约1060毫克PLGA/丙酮从注射器移入分配到含有EnbrelTM粉末的小瓶中。随即用小药匙混合该粘稠的糊状物，直到混合物呈现均质状态，然后小瓶加盖以防止溶剂蒸发。然后，申请人从新的3cc注射器中拔出柱塞，用药匙将上述混合制剂从小瓶转移至注射器背部。在大多数情况下，由于混合物高粘度，不可能完全转移。将柱塞重新置入装载的注射器中并向前推直到除去注射器中的所有空气。将注射器连接于先前制备的分配头的一端，确保注射器与分配头之间Luer匹配确定无疑。一手握住分配头上的导管，将制剂从注射器推入导管。当制剂到达另一端的松散系结时，必须牢固系紧该结。申请人继续将制剂推入导管直到分配头附近的导管出现膨胀。从分配头拉出导管，确保导管膨胀部分仍然存在。用一手抓住导管一端，用另一手将一粘结夹固定在导管另一端。整个过程中应维持导管膨胀部分，因为导管内必须保持足够的压力，防止导管塌陷。重复上述步骤直到注射器中的所有制剂都分配入硅氧烷导管区段中。将导管区段在室温下放置24小时，室温下再抽真空干燥24小时。真空干燥后，用解剖刀沿各杆粒轻轻纵向切割，从硬化杆粒上除去硅氧烷导管。用一对镊子从杆粒上剥去导管。申请人记录了各杆粒重量，再将它们在室温下真空放置24小时。再次称重以确保除去所有的溶剂。将杆粒置于一密封小瓶中，在盖子周围缠绕石蜡膜条带。将杆粒在4℃下储存直到需要。图4显示了释放结果。实施例7TNF抑制剂植入物申请人使用选定的炎症细胞因子抑制剂，进行坐骨神经缩窄性损伤(CCI)大鼠模型研究比较细胞因子抑制剂。CCI大鼠模型研究建立了局部作用与全身作用(3种化合物)。进行外科手术后作4周给药研究，然后作6周研究，比较全身注射与经植入泵局部递送的效果。图5和6分别显示了测定痛觉过敏缩爪反应时间试验结果(图5)以及测定触觉异常性疼痛的VonFrey试验结果(图6)。在该CCI大鼠模型比较研究中，将三根松散结扎线置于动物右总坐骨神经附近。在第7、14和21天进行VonFrey细丝试验。在第8、15和22天进行热缩爪反应时间试验(第8、15、22天)。第22天处死试验动物。下表显示了所用的化合物、给药途径、给药频率、剂量以及任何相关说明。化合物给药(n＝4)实施例8用坐骨神经缩窄性损伤评价选定的TNFα和IL-1β功能的蛋白质基抑制剂局部递送的效果慢性神经性疼痛模型在本实施例中，申请人建立了低剂量局部应用两种化合物对坐骨神经缩窄性损伤引起的机械损伤的效果。这些研究中采用患有坐骨神经慢性缩窄性损伤(CCI)的大鼠。根据先前的数据，申请人选择低IP剂量，本实施例中重复研究该组。通过Alzet泵递送的剂量1等于IP剂量；剂量2降低10倍。化合物给药(n＝6)*在第10天更换泵储库。进行行为试验第7、14和21天的行为试验是vonFrey细丝试验(机械触觉异常性疼痛，第8、15和22天进行热缩爪试验(用热痛觉缺失装置进行热伤害性疼痛试验)。权利要求1.一种减轻疼痛的方法，所述方法包括将有效量的含有一种或多种生物反应调节剂的药物组合物给予需要治疗的对象的靶部位，其中，所述一种或多种生物反应调节剂是通过受控的给药系统给予的。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述给药是局部和持续的。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述给药在大约至少1天到大约3个月的时间范围内发生。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述给药是连续的。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述给药是周期性的。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述药物组合物具有靶向释放速率。7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述靶向释放速率从大约24小时到大约31天。8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述靶向释放速率从大约至少1天到大约3个月。9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，将所述受控的给药系统植入患者靶部位处或其附近。10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述靶部位是炎症神经。11.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述靶部位是脊柱部位。12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述脊柱部位是脊椎盘或椎骨间空隙。13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述受控的给药系统是一储库。14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述受控的给药系统是输注泵。15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述受控的给药系统是渗透泵。16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述受控的给药系统是椎体间泵。17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述储库包含在所述椎体间泵中。18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述受控的给药系统包括一在靶部位处或其附近插入导管局部给药的系统，所述导管包括近端和远端，所述近端具有开口以原位递送药物，所述远端流体连接至药物递送泵。19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述导管的近端将生物反应调节剂递送至靶部位约10厘米以内。20.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述导管的近端将生物反应调节剂递送至靶部位约5厘米以内。21.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述生物反应调节剂抑制TNF-α介导的炎症。22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述生物反应调节剂是TNF-α受体抑制剂。23.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述生物反应调节剂选自可溶性肿瘤坏死因子α受体、聚乙二醇化可溶性肿瘤坏死因子α受体、单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段、COX-2抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、谷氨酸盐拮抗剂、神经胶质细胞衍生的神经营养因子、B2受体拮抗剂、物质P受体(NK1)拮抗剂、下游调控元件拮抗性调节剂(DREAM)、iNOS、耐受河豚毒素(TTX)的钠通道受体亚型PN3和SNS2的抑制剂、白介素抑制剂、TNF结合蛋白、显性失活TNF变体、纳米抗体TM、激酶抑制剂以及它们的组合。24.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述生物反应调节剂选自阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普、聚乙二醇化可溶性I型肿瘤坏死因子受体(PEGsTNF-R1)、奥那西普、Kineret、sTNF-R1、CDP-870、CDP-571、CNI-1493、RDP58、ISIS104838、1→3-β-D-葡聚糖、来那西普、PEG-sTNFRIIFc突变蛋白、D2E7、阿非莫单抗(Afelimomab)、AMG108、6-甲氧基-2-萘基乙酸)、或倍他米松、capsaiein、civanide、TNFRc、ISIS2302和GI129471、整联蛋白拮抗剂、α-4β-7整联蛋白拮抗剂、细胞粘附抑制剂、干扰素γ拮抗剂、CTLA4-Ig激动剂/拮抗剂(BMS-188667)、CD40配体拮抗剂、人源性抗-IL-6mAb(MRA、Tocilizumab、Chugai)、HMGB-ImAb(CriticalTherapeuticsInc.)、抗-IL2R抗体(达珠单抗、basilicimab)、ABX(抗IL-8抗体)、重组人IL-10、HuMaxIL-15(抗-IL15抗体)以及它们的组合。25.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述生物反应调节剂与骨诱导因子联合给予。26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述骨诱导因子包括骨形态发生蛋白、LIM矿化蛋白或它们的组合。27.一种包含药物组合物的植入物，所述药物组合物含有一种或多种生物聚合物和至少一种生物反应调节剂。28.如权利要求27所述的植入物，其特征在于，所述生物聚合物选自聚(α-羟酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PG)、聚(α-羟酸)的聚乙二醇(PEG)偶联物、聚原酸酯、多聚阿司匹林、聚磷酸肌酸、胶原、淀粉、壳聚糖、明胶、藻酸盐、葡聚糖、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(多活性)、甲基丙烯酸酯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、PEO-PPO-PEO(普流罗尼)、PEO-PPO-PAA共聚物、PLGA-PEO-PLGA、聚磷酸酯、聚酐、聚酯-酐、聚氨基酸、聚氨基甲酸酯-酯、聚膦嗪、聚己酸内酯、聚碳酸丙二醇酯、聚二烷酮、聚酰胺-酯、聚缩酮、聚缩醛、糖胺聚糖、透明质酸、透明质酸酯、聚乙烯-醋酸乙烯酯、硅氧烷、聚氨酯、反丁烯二酸聚丙烯酯、聚脱氨基酪氨酸碳酸酯、聚脱氨基酪氨酸芳基化物、聚脱氨基酪氨酸酯碳酸酯、聚脱氨基酪氨酸酯芳基化物、聚氧化乙烯、聚原碳酸酯、聚碳酸酯、或其共聚物或物理掺混物或者它们的组合。29.如权利要求27所述的植入物，其特征在于，所述生物反应调节剂选自可溶性肿瘤坏死因子α受体、聚乙二醇化可溶性肿瘤坏死因子α受体、单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段以及它们的组合。30.如权利要求27所述的植入物，其特征在于，所述生物反应调节剂选自阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普、聚乙二醇化可溶性I型肿瘤坏死因子受体(PEGsTNF-R1)、sTNF-R1、CDP-870、CDP-571、CNI-1493、RDP58、ISIS104838、13-β-D-葡聚糖、Remicade、来那西普、PEG-sTNFRIIFc突变蛋白、D2E7、阿非莫单抗以及它们的组合。31.如权利要求1所述的方法，其特征在于，将一种或多种生物反应调节剂掺入持续释放的药物组合物中。32.如权利要求1所述的方法，其特征在于，将两种或多种生物反应调节剂掺入持续释放的药物组合物中。33.如权利要求1所述的方法，其特征在于，将两种或多种生物反应调节剂分别掺入各自的可生物相容的聚合物中。34.一种治疗骨质溶解和/或骨重吸收的方法，所述方法包括将有效量的含有一种或多种生物反应调节剂的药物组合物给予需要治疗的对象的骨质溶解部位，其中，所述药物组合物的给予是局部和持续的。35.如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述一种或多种生物反应调节剂与至少一种骨诱导因子联合给予。36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述骨诱导因子是骨形态发生蛋白、生物活性的骨形态发生蛋白片段或变体、LIM矿化蛋白、生物活性的LIM矿化蛋白片段或变体、或它们的组合。37.一种缓解骨肿瘤相关疼痛的方法，所述方法包括将有效量的含有一种或多种生物反应调节剂的组合物给予需要治疗的对象的肿瘤部位，其中，所述组合物的给予是局部和持续的。38.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述一种或多种生物反应调节剂与至少一种骨诱导因子联合给予。39.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述骨诱导因子是骨形态发生蛋白、生物活性的骨形态发生蛋白片段或变体、LIM矿化蛋白、生物活性的LIM矿化蛋白片段或变体、或者它们的组合。40.一种能够在哺乳动物对象中提供疼痛缓解药物治疗的系统，所述系统包括含有有效量组合物的受控的给药系统，用于将至少一种生物反应调节剂受控且定向地递送至有需要对象的靶部位，所述组合物包含至少一种能够减轻靶部位炎症的生物反应调节剂。41.如权利要求40所述的系统，其特征在于，所述生物反应调节剂还包含调节释放的药物组合物。42.如权利要求40所述的系统，其特征在于，所述受控的给药系统是一储库。43.如权利要求42所述的系统，其特征在于，所述系统还包含两种或多种生物反应调节剂。44.如权利要求40所述的系统，其特征在于，所述受控的给药系统是渗透泵。45.如权利要求40所述的系统，其特征在于，所述受控的给药系统是椎体间泵。46.如权利要求40所述的系统，其特征在于，所述受控的给药系统包括具有近端和远端的导管，所述近端具有开口以在原位递送药物，所述远端流体连接至药物泵。47.如权利要求46所述的系统，其特征在于，所述导管近端将生物反应调节剂递送至靶部位约1毫米到约10厘米之内。48.如权利要求46所述的系统，其特征在于，所述导管近端将生物反应调节剂递送至靶部位约1厘米到约5厘米的范围内。49.如权利要求40所述的系统，其特征在于，所述至少一种生物反应调节剂抑制TNF-α介导的炎症。50.如权利要求40所述的系统，其特征在于，所述至少一种生物反应调节剂是TNF-α受体抑制剂。51.如权利要求40所述的系统，其特征在于，所述至少一种生物反应调节剂是聚乙二醇化可溶性TNF-α受体。52.如权利要求40所述的系统，其特征在于，所述系统还包含治疗有效量的至少一种骨诱导因子。53.如权利要求52所述的系统，其特征在于，所述骨诱导因子包括骨形态发生蛋白、生物活性的骨形态发生蛋白片段或变体、LIM矿化蛋白、生物活性的LIM矿化蛋白片段或变体、或它们的组合。54.如权利要求42所述的系统，其特征在于，所述储库包含调节释放的药物运载体。55.含有一种或多种能够减轻靶部位炎症的生物反应调节剂的组合物在制造减轻疼痛的药物中的应用，其中，将有效量的组合物给予需要治疗的对象的靶部位是局部和受控的。56.含有一种或多种生物反应调节剂的组合物在制造减轻疼痛的药物中的应用，其中，将所述组合物给予需要治疗的对象的靶部位是局部和受控的。57.含有一种或多种能够减轻靶部位炎症的生物反应调节剂的组合物在制造缓解疼痛和限制骨质溶解相关骨损失的受控的给药系统中的应用，其中，将所述组合物给予需要治疗的对象的骨质溶解部位是局部和受控的。58.含有一种或多种能够减轻靶部位炎症的生物反应调节剂的组合物在制造用于缓解骨肿瘤相关疼痛的药物中的应用，其中，将所述组合物给予需要治疗的对象的肿瘤部位是局部和受控的。59.如权利要求55所述的应用，其特征在于，所述药物组合物是持续释放的药物组合物。60.如权利要求56所述的应用，其特征在于，所述药物组合物是持续释放药物组合物。61.如权利要求57所述的应用，其特征在于，所述药物组合物是持续释放的药物组合物。62.如权利要求58所述的应用，其特征在于，所述药物组合物是持续释放的药物组合物。63.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述BRM是COX-2抑制剂。64.如权利要求63所述的方法，其特征在于，所述BRM是6-甲氧基-2-萘基乙酸或倍他米松。65.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述BRM是金属蛋白酶抑制剂。66.如权利要求65所述的方法，其特征在于，所述金属蛋白酶抑制剂是TAPI。67.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述BRM选自谷氨酸盐拮抗剂、神经胶质细胞衍生的神经营养因子(GDNF)、B2受体拮抗剂、物质P受体(NK1)拮抗剂、下游调控元件拮抗性调节剂(DREAM)、iNOS、耐受河豚毒素(TTX)的钠通道受体亚型PN3和SNS2的抑制剂、白介素抑制剂。68.如权利要求67所述的方法，其特征在于，所述物质P受体(NK1)拮抗剂是capsaicin或civanide。69.如权利要求67所述的方法，其特征在于，所述白介素抑制剂选自IL-I、IL-6、IL-8和IL-10。70.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述BRM是TNF结合蛋白。71.如权利要求70所述的方法，其特征在于，所述TNF结合蛋白是奥那西普。72.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述BRM是白介素抑制剂。73.如权利要求72所述的方法，其特征在于，所述白介素是IL-1、IL-6、IL-8或IL-10。74.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述BRM是激酶抑制剂。75.如权利要求74所述的方法，其特征在于，所述激酶抑制剂选自Gleevec、赫赛汀、Iressa、imatinib(STI571)、除莠霉素A、酪氨酸磷酸化抑制剂47(tyrphostin47)、癌基因抑活药、染料木素、十字孢碱、PD98059、SB203580、CNI-1493、VX-50/702、SB203580、BIRB796、GlaxoP38MAP激酶抑制剂、RWJ67657、UO126、Gd、SCIO-469、RO3201195和Semipimod。76.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述BRM是ISIS2302和GI129471。77.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述BRM选自整联蛋白拮抗剂、α-4β-7整联蛋白拮抗剂、细胞粘附抑制剂、干扰素γ拮抗剂、CTLA4-Ig激动剂/拮抗剂(BMS-188667)、CD40配体拮抗剂、人源性抗-IL-6mAb(MRA、Tocilizumab、Chugai)、HMGB-ImAb(CriticalTherapeuticsInc.)、抗-IL2R抗体(达珠单抗、basilicimab)、ABX(抗IL-8抗体)、重组人IL-10、HuMaxIL-15(抗-IL15抗体)。78.一种延缓组织坏死和/或损伤的方法，所述方法包括将有效量的含有一种或多种生物反应调节剂的药物组合物给予需要治疗的对象的靶部位，其中，所述一种或多种生物反应调节剂是通过受控的给药系统给予的。79.如权利要求78所述的方法，其特征在于，所述给药是局部和持续的。80.如权利要求78所述的方法，其特征在于，将所述受控的给药系统植入对象靶部位处或其附近。81.如权利要求78所述的方法，其特征在于，所述靶部位是炎症神经。82.如权利要求78所述的方法，其特征在于，所述靶部位是脊柱部位。83.如权利要求78所述的方法，其特征在于，所述脊柱部位是脊椎盘或椎骨间空隙。全文摘要本发明提供了一种方法，该方法通过控制且定向地递送一种或多种生物反应调节剂来缓解神经肌肉或骨骼损伤或炎症相关疼痛，从而抑制最终导致急性或慢性疼痛的炎症反应。可通过植入泵或输注泵、可植入的控制释放装置、或通过含有生物反应调节剂的持续释放组合物来实现控制和定向递送。文档编号A61K39/00GK101056613SQ200580034386公开日2007年10月17日申请日期2005年9月1日优先权日2004年9月2日发明者W·F·麦克凯,J·M·扎内拉申请人:华沙整形外科股份有限公司