专利名称：制备卡维地洛及其对映异构体的方法
技术领域：
本发明涉及制备卡维地洛及其光学活性的R和S对映异构体和这些对映异构体的混合物的方法，以及，更具体地，涉及制备卡维地洛及其对映异构体的改良的方法，该方法的特征是使用乙酸乙酯作为反应溶剂。
背景技术：
卡维地洛，(±)-1-(咔唑基-4-基氧)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇，是具有α1-阻断活性的非选择性的β类肾上腺素阻断剂。卡维地洛是COREG的活性成分，并且适用于充血性心力衰竭的治疗和高血压的控制。
在US 4503067(Boehringer Mannheim GmbH)中首次描述了卡维地洛，且在此描述的制备对应于下述反应方案 为了便于介绍，在此处及后面将中间体4-(2，3-环氧丙氧基)咔唑和2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺分别表示为EPOC和MFA。
根据US 4503067，EPOC和MFA之间的反应优选在反应条件下呈惰性的溶剂内进行，例如甲苯，二噁烷，乙二醇二甲基醚，异丙醇或二甲基甲酰胺。
在US 4503067的实施例2中，通过将EPOC和MFA在以二乙醇二甲基醚作为反应溶剂的反应制备卡维地洛，然后将粗制的卡维地洛用二乙基醚研磨并从乙酸乙酯中重结晶得到纯的II型卡维地洛(m.p.114℃-115℃)。
如US 4697022所述，卡维地洛对映异构体的制备遵照相同的反应方案，在US 4697022的实施例7和8中，通过在异丙醇中用各EPOC对映异构体与MFA反应制备(R)和(S)-卡维地洛。
在US 4503067和US4697022中所描述的制备卡维地洛或其对映异构体的方法存在一些缺陷，主要是由于来自2摩尔当量的EPOC和1摩尔当量的MFA反应形成了二-杂质(bis-impurity)。
这些缺陷既可通过使用如WO 02/00216(Teva PharmaceuticalIndustries)中所述的高过量(高于2.8)的MFA也可通过使用如EP 0918 055(Egis Gyogyszergyar)所述的MFA的苄基衍生物(苄基-MFA)来克服。
不过这两种可选择的方法都不具有工业上的优势，因为这两种方法需要使用大量的反应物(MFA)(其残余下来不反应且应从反应混合物中回收)，或者在工艺中加入另一个步骤(去苄基作用)。
现在我们已发现用于制备卡维地洛的改良的方法，该方法没有现示出已知方法的缺点，并且允许以高产率和高纯度制备卡维地洛或其对映异构体。
发明内容
因此，本发明的目标是通过EPOC或其对映异构体与过量的MFA反应制备卡维地洛或其对映异构体的方法，该方法的特征是反应溶剂是乙酸乙酯。
作为本发明的目标的改良的方法具有在合成中不需要额外的步骤，不需要高过量的MFA的优势，此外，该方法允许使用相同的溶剂乙酸乙酯来进行整个工艺，该相同的溶剂乙酸乙酯也用于产品的最终纯化/结晶。
本领域的技术人员能容易地知道来自其它乙酸酯，如乙酸异丙酯等作为溶剂的相同优点。出于实际应用的原因，乙酸乙酯排他性地是本发明目标方法中优选的溶剂。
来自整个工艺中使用相同溶剂的优点对于本领域的技术人员是显而易见的。不过在本文中所述的用乙酸乙酯替代反应溶剂是能够用于解决现有技术方法中存在的问题的方案，而且该方案是不能得自现有技术的教导的方案。
事实上，US4503067和US4697022描述了几种用于EPOC或其对映异构体和MFA反应的溶剂，但是所用这些溶剂必须在反应条件下呈惰性，乙酸乙酯是一种酯，并且作为任何羧酸的衍生物，其在胺存在的情况下作为反应物时不能被认为是惰性溶剂(综合参考可见Jerry March-Advance Organic Chemistry-第三版，1985，JohnWiley & Sons-375页)。
确实，在本发明目标方法中，一些来自使用乙酸乙酯的杂质在反应混合物以及粗制的卡维地洛中可以检测到，这些杂质主要是下式的乙酰基-卡维地洛和乙酰基-MFA。
但是在反应混合物中这些杂质的量总是低于0.5％，并且它们可以容易地按照已知的方法通过在乙酸乙酯中结晶从终产物中除去。
此外，明确提出乙酸乙酯在这类反应中是无用的溶剂，参见具体EP 0918055，其描述了在EPOC和苄基-MFA之间的反应用乙酸乙酯替代乙二醇二甲醚，实际上没有任何反应发生。
具体实施例方式
在本发明的目标方法中，使用过量于EPOC或其对映异构体的MFA，优选摩尔过量是1.5∶1到2.5∶1，最优选1.8∶1到2.2∶1，还更优选的摩尔比是MFA∶EPOC是2∶1。
EPOC或其对映异构体和MFA之间的反应在加热的条件下进行。
该反应温度优选从50℃到该反应混合物的回流温度。更优选地反应是在回流条件下进行(约78℃)。
通常，该反应需要进行多少小时才能完成取决于反应温度。
本发明的目标方法优选用于卡维地洛的制备，更优选用于II型卡维地洛的制备。
粗制的卡维地洛或粗制的卡维地洛对映异构体在经过最终加入到反应混合物中的活性炭过滤之后，通过冷却到0℃-5℃从反应混合物中分离出来。
然后所得到的粗制的湿卡维地洛或卡维地洛对映异构体根据已知方法在乙酸乙酯中通过结晶纯化。
卡维地洛及其对映异构体以高收率和高纯度获得。
由本发明的目标方法获得的卡维地洛和卡维地洛对映异构体的特征是低含量的残余溶剂，特别是以低含量(少于500ppm)的乙酸乙酯作为唯一的残余溶剂。
因此，本发明的目标是含有少于500ppm乙酸乙酯作为唯一残余溶剂的卡维地洛、(R)-卡维地洛、(S)-卡维地洛或者其混合物。优选本发明目标是含有少于500ppm乙酸乙酯作为唯一残余溶剂的II型卡维地洛。
由本发明目标方法获得的卡维地洛和卡维地洛对映异构体特别适用于医药应用。
因此，含有与适当的药学可接受的载体混合的治疗有效量的根据本发明方法制备的卡维地洛或其对映异构体的药物组合物是本发明的另一个目标。
根据本发明的优选药物组合物是片剂，还更优选的是含有卡维地洛的片剂。
特别优选的药物组合物是含有II型卡维地洛的片剂。
根据本发明的药物组合物含有传统的药学可接受的载体并且能根据传统的方法制备。
本发明的目标方法的一个具体实施方案如下将乙酸乙酯、活性炭、EPOC和摩尔过量的MFA加入到反应器中，并在回流温度下加热所得到的混合物约6小时。
然后，过滤除去活性炭并将所得溶液冷却到室温然后冷却到0℃-5℃并保持搅拌。
所得到的晶体通过离心分离并用乙酸乙酯洗涤。
所得到的粗制的湿卡维地洛通过在回流下加热溶解于乙酸乙酯中。
冷却后，通过离心分离进行分离并干燥，得到纯的II型卡维地洛。
为了更好的说明本发明给出以下实施例。
实施例1将大约4份乙酸乙酯在搅拌条件下装入反应器中，加入约1.4份MFA，约0.045份活性炭和约1份EPOC。
该混合物加热到乙酸乙酯的回流温度(约78℃)。
该反应混合物在约78℃搅拌大约6小时。
反应进程通过TLC检测。
当反应完成时，为了分离活性炭，将该混合物在不低于65℃的温度下过滤。
该混合物冷却到室温然后冷却到约0℃-5℃，并搅拌约1小时。
所得晶体通过离心进行分离，用约1份乙酸乙酯洗涤。
所得到的湿的粗制卡维地洛装入一个不锈钢反应器中并加入约6份乙酸乙酯和0.045份活性炭。
该混合物加热到乙酸乙酯的回流温度(约78℃)，直到晶体溶解。该混合物在约78℃搅拌约1小时然后为了分离活性炭，在不低于65℃下过滤。
该混合物允许冷却到约20℃然后冷却到约0℃-5℃，并搅拌约1小时。
所得到的晶体通过离心进行分离，并用约1份乙酸乙酯洗涤。
湿的结晶卡维地洛装入不锈钢反应器并加入约4份乙酸乙酯。
该混合物加热到乙酸乙酯的回流温度(约78℃)，直到晶体溶解。
该混合物在约78℃搅拌约1小时然后在不低于65℃下过滤。
该混合物允许冷却到20℃然后冷却到0℃-5℃，并搅拌约1小时。
所得到的晶体通过离心进行分离，并用约1份乙酸乙酯洗涤。
湿的产品在50℃在一个空气干燥机内干燥直到残余的溶剂乙酸乙酯在规定范围内。
产量相对1份EPOC，纯的卡维地洛为约1.05到1.10份。
实施例2通过重复实施例1所述的流程，但在温度70℃，60℃和50℃实施该反应，分别延长反应时间8小时、10小时和16.5小时，获得了基本相同的结果。
实施例3通过使用EPOC∶MFA摩尔比为1∶1.5、1∶1.7、1∶1.8和1∶2.2，重复实施例1所述的流程，获得了基本相同的结果。
权利要求
1.一种通过4-(2，3-环氧丙氧基)咔唑或其对映异构体与过量的2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺反应制备卡维地洛或其对映异构体的方法，其特征是反应溶剂是乙酸乙酯。
2.根据权利要求1的方法，其中使用摩尔过量1.5∶1到2.5∶1的2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺。
3.根据权利要求2的方法，其中摩尔过量为1.8∶1到2.2∶1。
4.根据权利要求3的方法，其中摩尔过量为2∶1。
5.根据权利要求1制备II型卡维地洛的方法。
6.含有少于500ppm的乙酸乙酯作为唯一残余溶剂的卡维地洛、(R)-卡维地洛、(S)-卡维地洛或其混合物。
7.含有少于500ppm的乙酸乙酯作为唯一残余溶剂的II型卡维地洛。
8.药物组合物，含有治疗有效量的与适当药学可接受载体混合的含有少于500ppm的乙酸乙酯作为唯一残余溶剂的卡维地洛、(R)-卡维地洛、(S)-卡维地洛或其混合物。
9.药物组合物，含有治疗有效量的与适当药学可接受载体混合的含有少于500ppm的乙酸乙酯作为唯一残余溶剂的II型卡维地洛。
10.一种通过4-(2，3-环氧丙氧基)咔唑或其对映异构体与过量的2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺反应制备卡维地洛或其对映异构体的方法，其特征是反应溶剂是乙酸酯。
全文摘要
本发明涉及制备卡维地洛及其光学活性的R和S对映异构体和这些对映异构体的混合物的方法，更具体地涉及制备卡维地洛及其对映异构体的改良的方法，该方法的特征是使用乙酸乙酯作为反应溶剂。
文档编号A61P9/12GK101072753SQ200580042214
公开日2007年11月14日 申请日期2005年12月5日 优先权日2004年12月9日
发明者E·特勒帕吉克塞尔, A·穆尼奥萨阿尔韦雷兹, M·波马雷斯马尔科, F·马基拉斯奥隆德里斯 申请人:Zach系统股份公司