专利名称：治疗癌症外用药及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗癌症外用药及其制备方法，该制剂可用来制成各种外用制剂，具有抗病毒、抗癌的作用。
背景资料榄香烯是自姜科植物蓬莪术Curcuma phaeocalis Valeton.或广西莪术Curcumakwangsiensis S.G.Lee et C.F.或温莪术Curcuma Wenyujin Y.H.chen et C.Ling或其他植物提取的有效成分，英文名为Elemene，化学名1-甲基-1-乙烯基-2、4二异丙烯基环己烷，分子式C15H24.榄香烯中含有多种异构体，主要有α-榄香烯、β-榄香烯、γ-榄香烯、δ-榄香烯、姜黄烯、丁香烯。榄香烯从上述植物中或从莪术油中提取精制的方法，已经有较多的文献报道，如中国专利CN1060038和中国专利CN1200266中都有描述。榄香烯具有抗病毒、抗癌的作用，以榄香烯制成的乳注射剂已广泛的应用于临床治疗，并且取得了较好的疗效。
黑龙江医学990323我院自1995年以来，应用榄香烯乳配合手术及放射治疗宫颈癌32例，取得了良好疗效。单位王晶(哈尔滨医科大学第三临床医学院)；王佳俣(黑龙江省妇幼保健院)；郑宏(密山市人民医院)广州中山大学肿瘤防治中心外科进行的“榄香烯诱导宫颈癌HeLa细胞凋亡的实验研究”结果证明，榄香烯对于宫颈癌细胞有着直接的杀灭作用。
榄香烯属挥发油，为脂溶性成分，难溶于水，临床上一般制成水包油性乳剂或加有助溶剂的注射液后应用。
目前临床常用的乳剂中，大多数以卵磷脂、大豆油为原料，也有以其它植物油为原料构成。由于构成脂肪乳剂的原料不同，其中甘油三酯的碳原子数不同。由14～24个碳原子组成者属于长链甘油三酯(LCT)，由6～12个碳原子组成者为中链甘油三酯(MCT)，仅由2～4个碳原子组成的则为短链甘油三酯。根据有无双键及双键数目将脂肪酸分为饱和脂肪酸(无双键)、单不饱和脂肪酸(含一个双键)和多不饱和脂肪酸(含2个和2个以上双键)；后者又依第一个双键所处置分为ω-3、6、7、9脂肪酸。亚油酸、十八碳二烯-9，12-酸是大豆油的基本组成成分，属ω-6族多不饱和脂肪酸；α-亚麻酸在大豆油中仅含少量，最多见于鱼油中，属ω-3族多不饱和脂肪酸。所有这些脂肪酸的不同代谢特点决定了它们在临床疾病中的选择应用。
经过检索国内外的专利文献，未发现有关榄香烯采用透明质酸、有机溶剂和药用基质进行制剂研究的专利文献。
透明质酸(HA)是广泛存在于人及动物结缔组织中的酸性粘多糖类大分子物质，在体内发挥保水，渗透压调节，维持组织形态，润滑，扩散屏障和缓冲应力等机械功能和重要的生理功能。透明质酸以其独特的分子结构和理化性质在机体内显示出多种重要的生理功能，如润滑关节，调节血管壁的通透性，调节蛋白质，水电解质扩散及运转，促进创伤愈合等。目前已经应用的领域有防止外科手术后的粘连、作为涂布剂涂在血导管、指引导管及其他医学工具上有减低磨檫力的功能；在眼药水中起到润湿润滑的作用；可促进已清创伤口的愈合速度，并减少疤痕的产生。
发明内容
在本制剂中，透明质酸仍然保留促进创伤愈合的作用外，主要作用为对于榄香烯进行包合，因榄香烯属挥发油具有挥发性，如果不进行包合，榄香烯因自然挥发，可以导致含量下降，直接影响治疗效果导致榄香烯无法单独应用于临床治疗。由于透明质酸与榄香烯分子相互作用，形成类包合物，而透明质酸在常温下即体外为液体，在体内人体温度下为固体，不仅在制剂中阻止了榄香烯的挥发，保证了主药的含量，在临床应用时，由于形成固体的类包合物，阻止了榄香烯的挥发，使榄香烯的释放具有缓释性，降低了刺激性，延长了药物在体内的滞留时间，从而提高了疗效。
通过试验证明以透明质酸钠、透明质酸钠凝胶、透明质酸酶、卡波姆(Carbomer、Carpol)、甲壳素(甲壳质)其中的一种或任意混合物取代透明质酸，也可以形成类包合物，阻止榄香烯的挥发，使榄香烯的释放具有缓释性，降低了刺激性，延长了约物在体内的滞留时间，从而提高了疗效。由于透明质酸(HA)是广泛存在于人及动物结缔组织中的酸性粘多糖类大分子物质，与上述品种相比较具有对人体无害，形成的类包合物最稳定，并且自身具有润滑关节，调节血管壁的通透性，调节蛋白质，水电解质扩散及运转，促进创伤愈合等优点，因此在本制剂处方中，首先选用透明质酸。
因为榄香烯属挥发油具有挥发性，在贮存、使用过程中，如果不采取适当的保护措施，其结果为因榄香烯挥发导致制剂的主要成分含量下降，直接影响治疗效果。
榄香烯+普通药用基质、榄香烯+透明质酸、榄香烯+普通药用基质+透明质酸形成的制剂稳定性试验结果如下
根据试验结果，采用榄香烯+普通药用基质+透明质酸的配方，可保证主要成分在贮存、使用过程中的含量，为临床治疗提供保障。该处方中采用的普通药用基质，可以对榄香烯进行包裹、融合，防止榄香烯的挥发；榄香烯+透明质酸形成的制剂，在12个月的贮存过程中含量下降程度略，直接影响了临床的使用；加入普通药用基质后，提高了制剂剂型的稳定，保证了主要成分的含量，为临床使用提供了保障。
在采用榄香烯+普通药用基质+透明质酸的配方中透明质酸可以被透明质酸钠、透明质酸钠凝胶、透明质酸酶、卡波姆(Carbomer、Carpol)、甲壳素(甲壳质)其中的一种或任意混合物取代。由于透明质酸已经在临床使用多年，其安全性及治疗效果已经得到广大医疗工作者的确认和掌握。透明质酸钠、透明质酸钠凝胶、透明质酸酶、卡波姆(Carbomer、Carpol)、甲壳素(甲壳质)其中的一种或任意混合物虽然也有临床使用报道，但在安全性及治疗效果上，远远不如透明质酸成熟、可靠，从临床使用的安全性和可靠性方面考虑，采用透明质酸最为安全。
所用的药用基质可以分为油脂性(烃类、类酯类、硅酮类及动植物油)、水溶性基质及乳剂型三大类基质。以上三大类基质都可以与含有透明质酸与治疗癌症外用药形成稳定的外用制剂。由于榄香烯属挥发油具有脂性，与水溶性基质及乳剂型基质相比较，选用油脂性药用基质具有生产成本低、使用的药用基质量少、产品质量容易控制、更有利于人体对药物的吸收等优点，因此选用油脂性药用基质最为合适。
经试验证明，属油脂性的各种药用基质，都可以与含有透明质酸与治疗癌症外用药形成稳定的外用制剂。在具体生产时，将依据各种油脂性药用基质当时的产品价格、供应情况、供应商状况等实际情况选用。
至今为止发现的所有有关治疗癌症外用药，都是采用卵磷脂、大豆油为原料，也有以其它植物油为原料构成的制剂，其用途为注射治疗癌性胸腹水、脑肿瘤等病症。
经过检索国内外的专利文献，未发现有关榄香烯采用透明质酸、乙醇和药用基质进行制剂研究的专利文献，也未发现有关榄香烯采用外用制剂剂型的方式治疗宫颈癌、外阴癌、皮肤癌、唇癌及宫颈糜烂、外阴炎、皮肤湿疹、顽癣、风湿痛等病症的专利文献。
本发明的目的是提供一种可用来制成具有抗病毒、抗癌的作用的各种含榄香烯的外用制剂及其制备方法。
药效学试验结果证明榄香烯采用透明质酸、有机溶剂和药用基质的制剂对于体外培养的宫颈癌、外阴癌细胞株有很强的杀伤作用，细胞色素也随着培养时间的增加而显著增加48小时时对宫颈癌U14癌细胞株的IC50为13.91ug/ml、15.07ug/ml、17.87ugml(三次重复试验)，对外阴癌鳞状细胞株的IC50为13.06ug/ml、14.29ug/ml、16.88ugml(三次重复试验)，与空白药用基质对照组相比有显著差异(P＜0.01)。
体外抑瘤试验证明U14肿瘤细胞IC50为37.79ug/ml、鳞状细胞株的IC50为35.62ug/ml。
一般药理试验证明对试验的大鼠、犬的血压、心率、呼吸均无影响对小鼠的自发活动数的减少不十分明显。
致畸、微核试验证明对小鼠无致畸作用，微核及AMES试验均呈阴性。
目前治疗治疗宫颈癌、外阴癌、皮肤癌、唇癌的方法仍然以手术、放化疗治疗为主，尚无明确的外用药物作对照。使用本制剂治疗宫颈癌53例，近期治愈11例，显效20例，有效14例，有效率84.9％；与放化疗比较治疗组(本制剂)CR9例，PR10例，有效率86.4％。
治疗外阴癌45例，近期治愈17例，显效22例，有效3例，有效率93.3％；与放化疗比较治疗组(本制剂)CR11例，PR17例，有效率87.9％。
本发明提供的榄香烯制剂其组分分别为榄香烯、透明质酸、有机溶剂和药用基质。各组分的比例可以是榄香烯1-97份、透明质酸1-97份％、有机溶剂1-10份、药用基质1-97份。
所说的榄香烯包括各种异构体的单体或各种异构体的混合。
本发明提供的制备方法是将将处方量的榄香烯用适量的有机溶剂溶解，备用；用适宜的容器称取处方量的药用基质、透明质酸，加热到150℃/1小时以上进行灭菌(同时也除去了水分)、过滤后，备用。分别将有机溶剂溶解的榄香烯和经过灭菌后放冷的药用基质、透明质酸，加入配料罐中，混合均匀后，进行灌装、包装、成品检验、入库。
所说的榄香烯包括各种异构体的单体或各种异构体的混合。
本发明提供的制备方法也可以根据不同患者的需要在1％-10％之间改变榄香烯的的浓度。
本发明的制备方法简单，原辅料易得，辅料为国内外广泛应用的具有药用标准的辅料。由于透明质酸与榄香烯分子相互作用，形成类包合物，使榄香烯的释放具有缓释性，降低了刺激性，延长了药物在体内的滞留时间，从而提高了疗效。本发明的制备方法不仅适用于榄香烯，而且适用于α-榄香烯、β-榄香烯、γ-榄香烯、δ-榄香烯及姜黄烯、丁香烯的混合物，也可以是榄香烯单体化合物，或α-榄香烯、或β-榄香烯、或γ-榄香烯、或δ-榄香烯、或姜黄烯、或丁香烯。
本发明的的最大特点是该制剂可用来制成各种外用制剂，具有抗病毒、抗癌的作用。可用于治疗宫颈癌、外阴癌、皮肤癌、唇癌，对卵巢癌也有一定疗效；也可用于宫颈糜烂、外阴炎、皮肤湿疹、顽癣、风湿痛等。扩大了适应症范围，降低了刺激性，使患者可以连续用约，长期使用本品对血相、肝、脾、肾等功能无任何影响，有利于临床推广使用。
本发明实施例如下
实施例1取符合中国《国家药品标准ws-048(x-040)-96》的榄香烯10克用适量的有机溶剂溶解，备用；用适宜的容器称取处方量的透明质酸10克、药用基质75-79克，加热到150℃/1小时以上进行灭菌(同时也除去了水分)、过滤后，备用。分别将有机溶剂溶解的榄香烯和经过灭菌后放冷的药用基质、透明质酸，加入配料罐中，混合均匀后，进行灌装、包装、成品检验、入库。
实施例2所用的原辅料同实施例1，按量称取榄香烯50克用适量的有机溶剂溶解，备用；用适宜的容器称取处方量的透明质酸10克、药用基质35-39克，加热到150℃/1小时以上进行灭菌(同时也除去了水分)、过滤后，备用。分别将有机溶剂溶解的榄香烯和经过灭菌后放冷的药用基质、透明质酸，加入配料罐中，混合均匀后，进行灌装、包装、成品检验、入库。
实施例3所用的原辅料同实施例1，按量称取榄香烯90克用适量的有机溶剂溶解，备用；用适宜的容器称取处方量的透明质酸5克、药用基质1-4克，加热到150℃/1小时以上进行灭菌(同时也除去了水分)、过滤后，备用。分别将有机溶剂溶解的榄香烯和经过灭菌后放冷的药用基质、透明质酸，加入配料罐中，混合均匀后，进行灌装、包装、成品检验、入库。
实施例4所用的原辅料同实施例1，按量称取榄香烯1克用适量的有机溶剂溶解，备用；用适宜的容器称取处方量的透明质酸90克、药用基质1-8克，加热到150℃/1小时以上进行灭菌(同时也除去了水分)、过滤后，备用。分别将有机溶剂溶解的榄香烯和经过灭菌后放冷的药用基质、透明质酸，加入配料罐中，混合均匀后，进行灌装、包装、成品检验、入库。
实施例5所用的原辅料同实施例1，按量称取榄香烯1克用适量的有机溶剂溶解，备用；用适宜的容器称取处方量的透明质酸1克、药用基质1-98克，加热到150℃/1小时以上进行灭菌(同时也除去了水分)、过滤后，备用。分别将有机溶剂溶解的榄香烯和经过灭菌后放冷的药用基质、透明质酸，加入配料罐中，混合均匀后，进行灌装、包装、成品检验、入库。
实施例6所用的原辅料同实施例1，按量称取符合中国《国家药品标准ws-048(x-040)-96》的β-榄香烯10克，用适量的有机溶剂溶解，备用；用适宜的容器称取处方量的透明质酸10克、药用基质35-39克，加热到150℃/1小时以上进行灭菌(同时也除去了水分)、过滤后，备用。分别将有机溶剂溶解的榄香烯和经过灭菌后放冷的药用基质、透明质酸，加入配料罐中，混合均匀后，进行灌装、包装、成品检验、入库。
实施例7所用的原辅料同实施例1，按量称取符合中国《国家药品标准ws-048(x-040)-96》的β-榄香烯90克，透明质酸5克、药用基质1-4克，加热到150℃/1小时以上进行灭菌(同时也除去了水分)、过滤后，备用。分别将有机溶剂溶解的榄香烯和经过灭菌后放冷的药用基质、透明质酸，加入配料罐中，混合均匀后，进行灌装、包装、成品检验、入库。
权利要求
1.一种治疗癌症外用药，其特征是制剂的组分分别为榄香烯、透明质酸、有机溶剂和药用基质。
2.根据权利要求1所述的治疗癌症外用药的特征是制剂中各组分的比例分别是榄香烯1-97份、透明质酸1-97份％、有机溶剂1-10份、药用基质1-97份。
3.根据权利要求1或2所述的治疗癌症外用药，其特征是所说的榄香烯包括各种异构体的单体或各种异构体的混合。
4.权利要求1所述的治疗癌症外用药的制备方法，其特征是将处方量的榄香烯用适量的有机溶剂溶解，备用；用适宜的容器称取处方量的二甲基硅油、透明质酸，加热到150℃/1小时以上进行灭菌、过滤后，备用。分别将有机溶剂溶解的榄香烯和经过灭菌后放冷的二甲基硅油、透明质酸，加入配料罐中，混合均匀后，进行灌装、包装、成品检验、入库。
5.根据权利要求4所述的治疗癌症外用药的制备方法，其特征是所说的榄香烯包括各种异构体的单体或各种异构体的混合。
6.根据权利要求1或2所述的治疗癌症外用药，其特征是所说的有机溶剂可以是乙醇、乙醚、丙酮、石油醚、氯仿等其他可以溶解榄香烯的有机溶剂。
7.根据权利要求4所述的治疗癌症外用药的制备方法，其特征是所说的基质包括油脂性、水溶性基质及乳剂型基质。
8.根据权利要求7所述的治疗癌症外用药的制备方法，其特征是所说的油脂性基质包括烃类、类酯类、硅酮类及油脂类。其中①烃类为石油蒸馏后得到的多种饱和烃的混合物。如凡士林、液体石蜡、固体石蜡。②类脂类为高级脂肪酸与高级醇形成的酯，常为从动物中提取分离而得的，如羊毛脂、羊毛醇、蜂蜡等。③硅酮类为有机硅氧化物的聚合物，主要含有直链二甲基硅氧烷。如二甲基硅油-500等。④油脂类该类基质多为植物油脂，系高级脂肪酸甘油酯的混合物。如花生油、麻油等。
9.根据权利要求7所述的治疗癌症外用药的制备方法，其特征是所说的水溶性基质是由天然或合成水溶性高分子物质组成，如甘油明胶、纤维素衍生物、聚乙二醇(PEG)、卡波普等。
10.根据权利要求7所述的治疗癌症外用药的制备方法，其特征是所说的乳剂型基质系用油相与水相物质借乳化剂的作用而构成的乳状半固体基质。由水相、油相及乳化剂三种组分组成。分为W/O型与O/W型两类。乳剂型基质中的乳化剂多为表面活性剂。常用乳剂型基质及稳定剂有①肥皂类，这类基质是以高级脂肪酸、硬脂酸、蜂蜡酸、植物油等与碱反应生成肥皂作乳化剂形成的一类基质。②脂肪醇及脂肪醇硫酸酯类常用的有鲸蜡醇、硬脂醇等。③多元醇酯类有司盘与吐温类、单硬脂酸甘油酯等。④其他乳化剂如烷基酚聚氧乙烯醚类、脂肪醇聚氧乙烯醚类等。
全文摘要
治疗癌症外用药各组分的比例可以是榄香烯1－97份、透明质酸1－97份％、有机溶剂1－10份、药用基质1－97份。制备方法是将榄香烯用适量的有机溶剂溶解备用；用适宜的容器称取处方量的药用基质、透明质酸，加热到150℃/1小时以上进行灭菌、过滤后，备用。分别将有机溶剂溶解的榄香烯和经过灭菌后放冷的药用基质、透明质酸，加入配料罐中，混合均匀后，进行灌装、包装、成品检验、入库。可用于治疗宫颈癌、外阴癌、皮肤癌、唇癌，对卵巢癌也有一定疗效；也可用于宫颈糜烂、外阴炎、皮肤湿疹、顽癣、风湿痛等。
文档编号A61P35/00GK101019887SQ200610045858
公开日2007年8月22日 申请日期2006年2月16日 优先权日2006年2月16日
发明者周婕 申请人:周婕