专利名称：熊果酸化学修饰物氨基醇的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种天然产物及它的半合成物，特别是涉及一种具有抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物氨基醇。
背景技术：
熊果酸(ursolic acid，UA)(化合物I)又名乌苏酸、乌索酸，属于五环三萜类化合物。它在自然界中分布广泛，且具有多种生物学效应，对神经系统具有明显安定和降温作用；体外对G+和G-菌及酵母菌均有抗菌活性；具有降血脂、抗动脉粥样硬化作用；还有保肝、抗肝炎作用。熊果酸的化学结构式为 研究表明，熊果酸不仅对多种致癌、促癌物有抵抗作用，而且对多种恶性肿瘤如P-388和L-1210白血病细胞、A-549人肺腺癌细胞有抑制生长作用；可诱导F9畸胎瘤细胞成为内胚层细胞；对T细胞淋巴瘤Jurkat细胞株具有杀伤抑制作用；此外，还具有抗肿瘤血管生成的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有多种生物活性的熊果酸作为先导化合物，设计出一种具有抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物氨基醇。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的熊果酸化学修饰物氨基醇，其结构式如下 其中R1为羟基或乙酰基，R2为取代氨基醇或羟基。
如上所述的熊果酸化学修饰物氨基醇，由以下步骤制备(1)熊果酸化合物(I)和乙酸酐反应是的3-乙酰氧基熊果酸(II)；(2)3-乙酰氧基熊果酸与草酰氯反应，再与相应的氨基醇反应的化合物(III-VI)；(3)化合物(III-VI)经水解得化合物(VII-X)。
如上所述的熊果酸化学修饰物氨基醇，它们具有抗肿瘤活性，可用于治疗肿瘤疾病。
本发明的优点与效果是本发明对天然产物熊果酸进行化学修饰，得到一系列熊果酸的结构类似物，经过药理试验表明，它们对HELA人体宫颈癌细胞具有较好的抑制活性，且均优于母体化合物熊果酸。
具体实施例方式
下面对本发明进行详细说明。
本发明是通过下列步骤完成的1.枇杷叶的乙醇提取浸膏以石油醚、1％氢氧化钠和水洗至洗出液无色，无水乙醇加热溶解，活性炭脱色，滤液放置析出白色结晶，以热甲醇重结晶得化合物I。
2.化合物I与乙酸酐反应得化合物II 3.化合物II与草酰氯在室温下反应，进一步于碱性条件下与氨基醇反应，得化合物III-VI 其中R2为取代氨基醇4.化合物III-VI经水解得化合物VII-X 其中R2为取代氨基醇
该类五环三萜类化合物进行抗肿瘤的药理试验，证明其对HELA人体宫颈癌细胞具有明显的抑制作用，熊果酸的结构修饰物抑制HELA活性均高于母体化合物熊果酸。人体癌细胞试验采用MTT法。体外试验结果由表1所示。
表1熊果酸结构修饰物对HELA人体宫颈癌细胞株的抑制作用(抑制率％)
下面举例说明实施例1化合物II的制备在50ml干燥的茄型瓶中加入200mg熊果酸(0.44mmol)，用THF溶解，加入1ml吡啶，少许DMAP，室温下搅拌4.5小时，蒸除溶剂，残余物加入适量的水，用2N的盐酸调pH3～4，抽滤，水洗滤饼至中性，柱层析纯化，得化合物II(182mg，82.94％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ5.23(1H，t，H-12)，4.47～4.52(1H，t，H3)，2.04(3H，s，CH3CO)，1.07(3H，s)0.95(6H，s)0.86(3H，s)0.84(6H，s)0.76(3H，s)(7×CH3)。
实施例2化合物III的制备90mg(0.18mmol)化合物II加二氯甲烷溶解，加入0.08ml草酰氯，室温反应24小时，反应混合物减压蒸除二氯甲烷及反应产生的气体后，再加入二氯甲烷溶解残余物，加三乙胺调pH 8～9，加乙醇胺0.05ml，反应完毕，反应液中加入4ml水，以2N盐酸调pH 3～4，减压蒸除二氯甲烷，剩余物减压过滤，水洗至中性，柱层析纯化得化合物III(47mg，48％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ7.05(1H，d，NH)，5.19(1H，t，H-12)，4.60～4.62(1H，s，CH2OH)，4.37～4.40(1H，t，H-3)3.30～3.33(2H，t，CH2OH)，3.00～3.09(1H，m，NHCH2)2.96～2.98(1H，m，NHCH2)，2.00(3H，s，CH3CO)，1.04(3H，s)，0.90(6H，s)，0.83(3H，s)，0.81(3H，s)，0.70(3H，s)，(7×CH3)。
实施例3化合物VII的制备化合物III33mg在甲醇/四氢呋喃的碱溶液中水解，反应完全，向混合物中加入适量的水，以2N盐酸调pH 3～4，减压蒸除甲醇/四氢呋喃，剩余物减压过滤，水洗至中性，得化合物VII(26.7mg，87.8％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)，δ7.05(1H，t，NH)，5.20(1H，t，H-12)，4.63(1H，t，CH2OH)，4.29(1H，d，-OH 3位)，3.6(1H，t，H-3)，3.6(2H，t，CH2OH)，3.11(1H，m，NHCH2)，2.99(1H，m，NHCH2)，1.02(3H，s)，0.89(6H，s)，0.85(6H，s)，0.69(3H，s)，0.67(3H，s)，(7×CH3)。
权利要求
1.熊果酸化学修饰物氨基醇，其特征在于结构式如下 其中R1为羟基或乙酰基，R2为取代氨基醇或羟基。
2.根据权利要求1所述的熊果酸化学修饰物氨基醇，其特征在于由以下步骤制备(1)熊果酸化合物(I)和乙酸酐反应是的3-乙酰氧基熊果酸(II)；(2)3-乙酰氧基熊果酸与草酰氯反应，再与相应的氨基醇反应的化合物(III-VI)；(3)化合物(III-VI)经水解得化合物(VII-X)。
3.根据权利要求1所述的熊果酸化学修饰物氨基醇，其特征在于它们具有抗肿瘤活性，可用于治疗肿瘤疾病。
全文摘要
熊果酸化学修饰物氨基醇，涉及一种天然产物及它的半合成物，由以下步骤制备(1)熊果酸化合物(I)和乙酸酐反应是的3－乙酰氧基熊果酸(II)；(2)3－乙酰氧基熊果酸与草酰氯反应，再与相应的氨基醇反应的化合物(III－VI)；(3)化合物(III－VI)经水解得化合物(VII－X)。将天然产物熊果酸进行化学修饰，得到一系列熊果酸的结构类似物，经过药理试验表明，它们对HELA人体宫颈癌细胞具有较好的抑制活性，且均优于母体化合物熊果酸。
文档编号A61K31/56GK1887899SQ20061004723
公开日2007年1月3日 申请日期2006年7月19日 优先权日2006年7月19日
发明者孟艳秋, 刘丹, 赵娟, 王趱 申请人:沈阳化工学院