专利名称：氯诺昔康缓、控释制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种非甾体抗炎药氯诺昔康(Lornoxicam)缓、控释制剂及其制备方法。
背景技术：
氯诺昔康(Lornoxicam)其化学名为6-氯-4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩-〔2，3-e〕-1，2-噻嗪-3-碳乙二酰乙二胺-1，1-二氧化物，分子式为C13H10C2N3O4S2，分子量为371.82。氯诺昔康属于非甾体类抗炎镇痛药，系噻嗪类衍生物，具有较强的镇痛和抗炎作用。它的作用机制包括(1)通过抑制环氧化酶(COX)活性进而抑制前列腺素合成；但是氯诺昔康并不抑制5-脂质氧化酶的活性，因此不抑制白三烯的合成，也不将花生四烯酸向5-脂质氧化酶途径分流。(2)激活阿片神经肽系统，发挥中枢型镇痛作用。
氯诺昔康主要在肝脏代谢，转化成无活性的5-羟基氯诺昔康，再通过肾和肠道排泄。氯诺昔康血浆半衰期较短在健康人中平均3～5小时。氯诺昔康口服给药吸收迅速，2.5h达最高药物浓度而且吸收完全。氯诺昔康在血浆中以原型和羟基化代谢物的形式存在；其羟基化代谢物不显示药理活性。氯诺昔康的血浆蛋白结合率为99％，并且不具浓度依赖性。氯诺昔康代谢完全，1/3经肾脏、2/3经肝脏清除。
目前该药临床有口服片剂及注射剂型，已广泛应用于外科手术后疼痛、腹痛、骨关节炎和风湿性关节炎引起的急慢性疼痛治疗。但氯诺昔康的普通口服制剂，血药浓度波动幅度大，药效不稳定，长期服用的患者易引发胃肠道毒福作用。因此，发明研制了氯诺昔康缓、控释制剂。
发明内容
本发明一个目的是提供氯诺昔康的缓、控释制剂。另一个目的是提供易于制备的制剂。
本发明的目的是这样实现的1.固体分散物的制备本发明是将氯诺昔康与载体材料制备成固体分散物。氯诺昔康与载体材料重量比为1∶0.1～1∶100，优选为1∶1～1∶5；所述的载体材料是聚维酮、聚乙二醇、卵磷脂、泊洛沙姆的一种或几种的组合物。分别采用熔融法、熔融一溶剂法、溶剂法制备氯诺昔康的固体分散物。其特征在于包括a、熔融法载体材料与药物的投料重量比为1∶1～50∶1，载体材料可选用聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、泊洛沙姆188等。
取载体材料与氯诺昔康混匀，加热至熔融，剧烈搅拌，置冰水浴中迅速冷却成固体，制冷冻箱中0.5～24小时，充分固化，干燥，研磨，过50～150目筛，即得本发明的固体分散物。
b、溶剂法将氯诺昔康溶于适当的溶剂中，使之溶解。再将载体材料溶解于适当的溶剂中。将两者混合均匀，蒸去溶剂使药物和载体材料同时析出，干燥；或将两者混合均匀，蒸去适量溶剂，充分固化，干燥，研磨，过50～150目筛成固体分散体，即得本发明的固体分散物。
载体材料与药物的投料重量比为4∶1～1∶100，溶剂量为氯诺昔康重量的5～200倍。载体材料可选用聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、泊洛沙姆188、甘露醇、聚维酮、β-环糊精及其衍生物的一种或几种的组合物。所述的溶剂可以是水、丙酮、乙醇、乙二醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿的一种或几种组合物。
c、熔融-溶剂法载体材料与药物的投料重量比为4∶1～50∶1，载体材料可选用聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、泊洛沙姆188、甘露醇、聚维酮等。
取氯诺昔康溶于适当的溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中搅拌均匀，置冰水浴中迅速冷却成固体，制冷冻箱中0.5～24小时，充分固化，干燥，研磨，过50～150目筛，即得本发明的固体分散物。
2、氯诺昔康包合物的制备本发明将氯诺昔康与β-环糊精及其衍生物制备成氯诺昔康包合物，使氯诺昔康的溶出度显著增加，再外加表面活性剂公同其提高溶出度。氯诺昔康与β-环糊精及其衍生物的投料重量比为1∶1～1∶15。
3、缓、控释制剂的制备方法本发明的氯诺昔康固体分散物、包合物，加入缓释辅料制备成缓、控释制剂，其包括膜控、骨架、凝胶、多孔基质型的各种制剂。
上述的起缓释作用的辅料为羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚丙烯树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐及其他起缓释作用的辅料中的一种或几种的组合物。羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲纤维素(HPMC)的各种商品，如HPMC 4KM、HPMC 15KM、HPMC 100KM，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品，聚丙烯树脂类用内含聚丙烯树脂II、III类或类似物入各种规的丙烯酸树脂(Eudragit)。
氯诺昔康缓、控释制剂的辅料还有致孔剂、粘合剂、乳化剂、润滑剂、润湿剂、表面活性剂、膜材料、溶剂或其他辅料，致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化钛等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、润湿剂可采用水、无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、石蜡等；表面活性剂可以采用吐温-80、十二烷基硫酸钠等；膜材料可采用聚乙烯醇、羟甲纤维素、羟乙纤维素、羟乙甲纤维素、甲基纤维素等；溶剂可以采用水、乙醇、无水乙醇等。
氯诺昔康固体分散物、包合物与缓释辅料的比例为1∶0.1～1∶100。
氯诺昔康缓、控释制剂包括口服缓释、控释胶囊及口服缓释、控释片剂。其中口服缓释、控释胶囊的填充物是骨架型的小丸、膜包衣小片或膜包衣小丸及微丸；其中口服缓释、控释片剂是骨架片、包衣小丸骨架片、膜包衣片、渗透泵片。
本发明的氯诺昔康缓、控释制剂的优点是疗效持久，稳定，避免了普通常释制剂服用后在血液中的峰谷现象，降低了毒副作用。
图1为实施例1氯诺昔康片溶出曲线图2为实施例2氯诺昔康片释放曲线图3为实施例3氯诺昔康片释放曲线图4为实施例4氯诺昔康片释放曲线图5为实施例5氯诺昔康片释放曲线图6为实施例6氯诺昔康片释放曲线图7为实施例7氯诺昔康片释放曲线图8为实施例8氯诺昔康片释放曲线
具体实施例方式实施例1氯诺昔康片的制备1000片量氯诺昔康 8g泊洛沙姆 40g微晶纤维素 52g制备工艺将氯诺昔康、泊洛沙姆采用熔剂法制成固体分散物，粉碎过100目筛，加入微晶纤维素混合均匀，压片。
溶出度的测定照溶出度测定方法(中国药典2005年版二部附录X C第三法)，以PH＝7.4的磷酸缓冲液250ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别于5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟取样5ml同时补加相同温度、相同体积的溶出介质，样品滤过，取滤液进行测定。取对照品适量，按外标法计算溶出度。
实施例2氯诺昔康缓释片的制备1000片量氯诺昔康 8g泊洛沙姆 32g乙基纤维素(45cps)10g微晶纤维素 44g制备工艺将氯诺昔康、泊洛沙姆采用溶剂法制成固体分散物，粉碎过100目筛，加入乙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，压片。氯诺昔康∶乙基纤维素＝1∶1.25时，能有效缓释。
缓释片释放度的测定照溶出度测定方法(中国药典2005年版二部附录X C第三法)，以PH＝7.4的磷酸缓冲液250ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别于1、2、4、6、8、12小时取溶液5ml，同时补加相同温度、相同体积的溶出介质，样品滤过，取滤液进行测定。取对照品适量，按外标法计算释放度。
实施例3 氯诺昔康缓释片的制备1000片量氯诺昔康 8g泊洛沙姆 32g羟丙甲纤维素K4M 20g微晶纤维素 44g制备工艺将氯诺昔康、泊洛沙姆采用熔剂法制成固体分散物，粉碎过100目筛，加入乙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，压片。氯诺昔康∶羟丙甲纤维素＝1∶1.25时，能有效缓释。
实施例4 氯诺昔康缓释片的制备1000片量氯诺昔康 8g聚乙二醇4000 40g羟丙甲纤维素(HPMC 15KM) 10g微晶纤维素 40g制备工艺将氯诺昔康、聚乙二醇4000采用熔融-溶剂法制成固体分散物，粉碎过100目筛，加入羟丙甲纤维素、微晶纤维素混合均匀，压片。氯诺昔康∶羟丙甲纤维素＝1∶1.25时，能有效缓释。
实施例5 氯诺昔康渗透泵片的制备1000片量片芯氯诺昔康 8g聚乙二醇6000 32g羟丙甲纤维素(HPMC 15KM) 10g微晶纤维素 50g十二烷基硫酸钠 2g制备工艺将氯诺昔康、聚乙二醇6000采用溶剂法制成固体分散物，粉碎过100目筛，加入羟丙甲纤维素、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠混合均匀，压片。氯诺昔康∶羟丙甲纤维素＝1∶1时，能有效缓释。
实施例6 氯诺昔康缓释片的制备1000片量氯诺昔康 8g泊洛沙姆 32g海藻酸钠 8g
微晶纤维素 44g吐温-80 4g制备工艺将氯诺昔康、泊洛沙姆采用溶剂法制成固体分散物，粉碎过100目筛，加入海藻酸钠、微晶纤维素、吐温-80混合均匀，压片。氯诺昔康∶海藻酸钠＝1∶1时，能有效缓释。
实施例7 氯诺昔康缓释片的制备片芯 1000片量氯诺昔康 8g聚乙二醇4000 40g微晶纤维素 50g包衣材料乙基纤维素 80g丙烯酸树脂 10g聚乙二醇 5g蓖麻油 4g邻苯二甲酸二酯 4g丙酮溶液 适量制备工艺将氯诺昔康、聚乙二醇4000采用溶剂法制成固体分散物，粉碎过100目筛，加入微晶纤维素混合均匀，压片。用上述包衣材料进行包衣，通过增重控制其释放度。通过片剂增重的不同，可以达到6～12小时的缓释目的。
实施例8氯氯诺昔康缓释片的制备1000片量片芯氯诺昔康 8g泊洛沙姆 32g微晶纤维素 60g
包衣材料丙烯酸树脂II号 60g聚乙二醇 8g蓖麻油 5g邻苯二甲酸二酯 5g丙酮溶液 适量制备工艺将氯诺昔康、泊洛沙姆采用熔融制成固体分散物，粉碎过100目筛，加入微晶纤维素混合均匀，压片。用上述包衣材料进行包衣，通过增重控制其释放度。通过片剂增重的不同，可以达到6～12小时的缓释目的。
上述处方制备的氯诺昔康缓、控释制剂都具有良好的缓控释作用，实际成产中优选上述处方。
权利要求
1.氯诺昔康的缓、控释制剂，其特征在于氯诺昔康与载体材料制备成固体分散物或包合物并加入缓控辅料制成的氯诺昔康缓、控释制剂。
2.权利要求1所述的固体分散物或包合物，其特征在于载体材料是聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、聚乙二醇、卵磷脂、β-环糊精及其衍生物、泊洛沙姆中的一种或几种的组合物。氯诺昔康与载体材料重量比为1∶0.1～1∶100，优选为1∶1～1∶5。
3.权利要求1所述的缓、控释制剂，其特征在于含有起缓释作用的辅料，其为羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚丙烯树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐及其他起缓释作用的辅料中的一种或几种的组合物。
4.权利要求3所述的缓、控释制剂，其特征在于缓释辅料羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲纤维素(HPMC)的各种商品，包含但不局限于HPMC 4KM、HPMC 15KM、HPMC 100KM等；乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品；聚丙烯树脂类用内含聚丙烯树脂II、III类或类似物入各种规的丙烯酸树脂(Eudragit)。
5.权利要求3所述的缓、控释制剂，其特征在于其他辅料包含致孔剂、粘合剂、乳化剂、润滑剂、润湿剂、表面活性剂、膜材料、溶剂等，其中致孔剂采用蔗糖、乳糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化钛等中的一种或几种；粘合剂采用聚维酮、乙基纤维素、羟丙甲纤维素等中的一种或几种；润湿剂可采用水、无水乙醇、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、石蜡等；表面活性剂可以采用吐温-80、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆等；膜材料可采用聚乙烯醇、羟甲纤维素、羟乙纤维素、羟乙甲纤维素、甲基纤维素等；溶剂可采用水、乙醇、无水乙醇等。
6.权利要求3所述的缓、控释制剂，其特征在于氯诺昔康固体分散物或氯诺昔康包合物与缓释辅料的比例为1∶0.1～1∶100。
7.根据权利要求1至6所述，该缓、控释制剂包括口服缓释、控释胶囊及口服缓释、控释片剂。其中口服缓释、控释胶囊的填充物是骨架型的小丸、膜包衣小片或膜包衣小丸及微丸；其中口服缓释、控释片剂是骨架片、包衣小丸骨架片、膜包衣片、渗透泵片。
全文摘要
本发明涉及氯诺昔康的缓、控释制剂，通过采用聚维酮、聚乙二醇、泊洛沙姆等制备氯诺昔康固体分散物或采用β－环糊精及其衍生物制备包合物的方法，提高氯诺昔康的溶解度，从而提高其生物利用度。然后通过加入缓释材料控制药物的释放。本发明的氯诺昔康缓释制剂疗效持久、稳定，避免了普通常释制剂服用后在血液中的峰谷现象，降低了毒副作用，达到持久镇痛抗炎的效果。
文档编号A61P29/00GK1947706SQ200610047610
公开日2007年4月18日 申请日期2006年9月4日 优先权日2006年9月4日
发明者何岩 申请人:何岩