专利名称：海因法一站式制备硒代蛋氨酸铬(Ⅲ)化合物及其应用的制作方法
技术领域：
1.1本发明涉及具有拟胰岛素作用的用于预防和治疗糖尿病的硒代蛋氨酸铬(III)化合物。
1.2本发明涉及国际上大都采用的生产蛋氨酸的海因法的技术路线和工艺流程，改进创新并发展成用一站式即从制备蛋氨酸的硒代类似物硒代蛋氨酸到制备硒代蛋氨酸铬(III)化合物的新方法。
1.3本发明涉及对发明人在前申请的《硒代蛋氨酸铬的制备和应用》(申请号98120472.4)的改进、补充和发展，特别是将已有技术经集成、整合成一站式制备方法实现将三价铬(III)、蛋氨酸的硒代类似物硒代蛋氨酸制备成生物效应优良、应用广泛的硒代蛋氨酸铬(III)化合物，并通过制剂技术制成药物和保健品及动物饲料添加。
本发明属于生物化工技术领域。
2、技术背景2.1已有技术本发明人首先提出蛋氨酸铬和硒代蛋氨酸铬物质发明，本发明人曾先后提出《蛋氨酸铬的制备及其组合物降糖胰康片(胶囊)系列》(申请号98120143.1)和《硒代蛋氨酸铬的制备和应用》(申请号98120472.4)，其中简单的叙述了硒代蛋氨铬的制备方法，由于当时国内技术限制，采用的是外购美国Sigma-Aldrich公司的试剂级硒代蛋氨酸，与三氯化铬制备供实验用的硒代蛋氨酸铬。由于国际上硒代蛋氨酸直到今日尚未实现规模生产，而且只有Sigma-Aldrich公司独家销售，售价每克高达86美元的天价，因此，发明人在前的申请未能走出实验室形成商品，再加技术不成熟，未能通过实质审查。
2.2已有技术的缺陷本发明人在反省1998年前提出的硒代蛋氨酸铬物质发明的同时，对近年来硒代蛋氨酸的制备技术的追踪观察，认识到已有技术存在以下缺陷2.2.1制备方法繁琐根据已往的经验和对现有文献的检索和查证，需要先制备蛋氨酸，以蛋氨酸为起始原料制备硒代蛋氨酸，再以硒代蛋氨酸为起始原料与三价铬(III)合成目的物硒代蛋氨酸铬(III)化合物。
2.2.2硒代蛋氨酸尚未实现规模生产众所周知，虽然对硒代蛋氨酸的生物化学、生理功能和药理活性的研究很多，但目前在世界上尚无成规模经营的工业化生产硒代蛋氨酸的生产厂家，更没有适宜的硒代蛋氨酸商品供应市场，仅有的供应商仍是美国的Sigma-Aldrich公司，影响了硒代蛋氨酸的应用和开发。
2.2.3生产成本的制约由于国内外有关硒代蛋氨酸的合成研究仍仃留在实验室阶段，在众多的试验研究中都趋向以蛋氨酸为起始原料，将甲硒基引入蛋氨酸中替代甲硫基的方法[王江，等，硒代蛋氨酸的合成，化学工程师，1997，1(58)49-50]；国外也有用甲基硒化锂与蛋氨酸为原料制备的γ-溴代丁酸反应制得硒代蛋氨(Transition Met.Chem.1997，22492-496)，其合成原料需2吨蛋氨酸合成1吨硒代蛋氨酸，若用L-蛋氨酸(国内每吨35万元)生产成本更高得吓人。因此，技术落后制约成本。
2.2.4本发明人的在前申请，不仅受成本限制，更主要的是没有清楚地描述硒代蛋氨酸铬化合物的结构式，没有提供重要的理化参数；没有明确地表征的技术主题，权利要求不支持保护硒代蛋氨酸铬化合物等缺陷。
有鉴于此，本发明人在前的申请不符合专利法，理所当然地被拒绝。因此，改进完善和发展制备硒代蛋氨酸铬(III)化合物是本发明的使命。
3、发明内容3.1发明目的为了改进、完善和发展发明人在前申请的硒代蛋氨酸铬化合物，使之成为在预防和治疗糖尿病疗效成为独树一帜的、大众化的和受欢迎的新化合物。
3.1.1本发明的第一个目的是，克服已有技术制备硒代蛋氨酸铬(III)化合物，要先蛋氨酸，再蛋氨酸硒代类似物，再硒代蛋氨铬(III)化合物三种制备工艺流程缺陷，改进创新为用一种方法即海因法一站式制备硒代蛋氨酸铬(III)化合物。
3.1.2本发明的第二个目的是，采用海因法产生海因(己内酰脲)，是制备硒代蛋氨酸铬(III)化合物的中间体硒代蛋氨酸的最佳技术路线和工艺流程，也是实现规模生产具有多种生物效应的硒代蛋氨酸的新方法。
3.1.3本发明的第三个目的是，将已经被世界卫生组织确认为人体中必需微量元素硒和以硒的生物活性物质形式存在生物体内的具有拟胰岛素作用的硒代蛋氨酸，及被誉为胰岛素加强剂和激活剂的三价铬，采用海因法制成具有协同作用的用于预防，治疗和防治并发症的糖尿病硒代蛋氨酸铬(III)新化合物，并通过药剂学技术制成胶囊、片剂、口服液，还是制备保健品及动物饲料添加剂的原料。
3.2解决课题的方法下面对发明内容的原料制备和关键技术进行详细叙述。
3.2.1海因和海因法众所周知，生产蛋氨酸的化学方法主要有(1)Strecker法，(2)内二酸酯法，(3)氨基内酯法，(4)海因法。目前国外大多数都采用海因法。
海因又称乙内酰脲，是无色针奖结晶，熔点220-223℃溶于乙醇，微溶于水及乙醚，存在于甜菜汁中，具微酸性、烷基化、乙酰化、乙酰化反应分别发生在3位及1位。生产蛋氨酸过程中关键在于生成重要的甲硫乙基乙内酰脲，而生产硒代蛋氨酸过程中关键则于生成重要的甲硒乙基乙内酰脲。
海因法因此产生海因(乙内酰脲)的称为海因法生产蛋氨酸法，本发明将海因法生产蛋氨酸的技术路线和工艺流程改进和发展成生产硒代蛋氨酸铬(III)化合物。根据硒与硫的性质相似，尤其是硒和硫的键能、电离能、原子半径、电负性和极化性也基本相同，将甲硒基引进蛋氨酸代替甲硫基，即用硒(Se)取代硫(S)生产出硒代蛋氨酸。硒代蛋氨酸是制备硒代蛋氨酸铬(III)化合物的中间体，所以将海因法工艺流程继续发展与三价铬(III)用一种方法合成目的物硒代蛋氨酸铬(III)化合物。由于本发明的工艺流程同生产蛋氨酸过程一样经过海因反应，故本发明制备硒代蛋氨酸铬(III)化合物的方法只用海因法一种方法，故应称为海因法。
3.2.2甲硒醇的制备甲硒醇构成含硒物质，是合成医药、食品和动物饲料添加剂及农药主要原料。本发明人的《甲硒基丙醛法制备硒代蛋氨酸》(专利号ZL02104206.8)，其中以硒脲在硫酸二甲酯存在下制取甲硒醇外，其他是硒化氢制甲硒醇法，或以水合肼(NH2NH2·H2O)，或者肼的无机酸盐与硒在强碱介质中反应，然后与硫酸二甲酯[(CH3)·2SO4]或碘甲烷(CH3I)反应得到二甲基二硒(CH3SeSeCH3)；将二甲基二硒置于质子为惰性的二甲基亚砜(DMSO)溶剂中用肼还原生成甲硒醇钠
3.2.3丙烯醛的制备丙烯醛(CH2＝CHCHO)无色透明液体，具有强烈的刺激性，易挥发，其蒸汽有强烈催泪性，丙烯醛分子内碳双键和醛基形成共轭体系，因而化学性质极为活泼。
丙烯醛一般采用空气氧化法，将合格的丙烯、空气、水按一定比例通入反应器内，在催化剂的存在下进行反应，经精馏后得产品丙烯醛
本发明采用武汉有机实业股份有限公司生产达到国际先进水平的丙烯醛产品，作为生产硒代蛋氨酸铬的起始原料，优化硒代蛋氨硒铬(III)化合物的工艺流程。
3.2.4硒代蛋氨酸的制备近年来，国内外发表了多种硒代蛋氨酸的制备方法，主要是以蛋氨酸为起始原料，有甲基硒化锂与γ-澳代丁酸法；还有将蛋氨酸制成α-氨基-γ-丁内酯再与甲硒醇钠反应。由于以蛋氨酸成品为原料，收率只有60％左右，要2吨蛋氨酸才能合成1吨硒代蛋氨酸，并且尚难形成规模生产。
本发明将硒代蛋氨酸为制备硒代蛋氨酸铬(III)化合物的一个关键环节，并且是重要中间体。根据硒与硫化学性质相似，硒代蛋氨酸是蛋氨酸的硒代类似物。硒与硫的键能、电离能、原子半径、电负性和极化性也基本相同，在生物学中也有相似的表现。用硒原子取代蛋氨酸中硫原子，通过将甲硒基引入适当的分子中，采用海因法生产硒代蛋氨酸。比较蛋氨酸、硒代蛋氨酸的化学结构式如下 硒代蛋氨酸是蛋氨酸的硒代类似物，自然界中微量元素硒的重要生物活性在生物体内多以含硒氨基酸特别是硒代蛋氨酸形式存在。
与蛋氨酸一样，硒代蛋氨酸也是两性氨基酸，既有酸的性质又有碱的性质在容液中主要以-NH3+，COO-形式存在。氨基和羧基的电离取决于溶液的pH，在较强的酸性溶中羧基的电离被抑制，蛋氨酸带正电；在较强的碱性溶液中氨基的电离被抑制而硒代蛋氨酸带负电荷，当所带净电荷为零的pH值为等电点。硒代蛋氨酸这种两性特点，对制备硒代蛋氨酸铬(III)化合物非常重要，是选择三价铬的酸式或碱式的依据，即三价铬化合物是供出质子体或接受质子体的依据，比如是用6水氯化铬或用碱式氯化铬Cr(OH)Cl2]，同样是用6水醋酸铬[Cr(C2H3O2)3·6H2O]或是用碱式醋酸铬[Cr(OH)(C2H3O2)2]，关系到控制工艺流程pH取得成功的关键(丁翼，主编，铬化合物生产与应用，北京化学工业出版社，P.213-420，2003)。
3.2.5三价铬Cr3+铬原子从-2到+6的6个价电子都可参与成键，但最常见的是0、+2、+3和+6本发明中应用的三价铬(III)(Cr+3)，是最稳定的氧化态，也是具有生物活性和生物体内最常见的一种价态。一般来说，低价铬化合物具有碱性，三价铬(III)是稳定的，不易被氧化。
铬是营养学重要微量元素，是制造酶所必需的元素，而酶有助于糖类代谢和调节血糖浓度，缺铬将扰乱血糖浓度；铬也影响肝脏中胆固醇的代谢，有助于减少脂肪(减肥)，有利于肌肉增长，能增强心肌和骨骼肌，还具有治疗皮肤对胰岛素不灵敏引发的“皮肤糖尿病”座疮(粉刺)等。缺铬引发多种疾病，90％的当代人每日摄取的铬小于50μg，低于每日最低营养需要量。现代生活中，多种因素又促使了铬的排泄，致使许多人特别是糖尿病人及中老年人缺铬。为了治疗，每日需要补铬剂量为400-1000μg/d是安全的，美国一专家认为，与锌、铁或任何其他矿物元素比较，三价格(III)是最安全的。因此糖尿病人、中等肥胖者及运动员更需要补铬。
3.2.5.1氯化铬及碱式氯化铬氯化铬是无机酸铬，在有机酸铬出现之前，曾经试用氯化铬治疗高血糖症，显示有效。只是无机铬难于穿过肠壁进入血液的比例太小，作用轻微，远不如有机酸铬效果好。氯化铬有多种水合物，6水合物CrCl3.6H2O为氧化铬络合物，铬作为中心离子与6个配位体形成配位键，如果6个配位体均为H2O，即6H2O中有1个被Cl离子取代，即有1个Cl离子进入内界显绿色，有2个Cl取代，则呈深绿色。3种变体均易溶于水，室温溶解度约37％，在水溶液中3种变体同时存在，三者的比例依浓度、温度及在水中的平衡时间而变，紫色与绿色变速体间的转变度慢，绿色与深绿色变体间的转变速度最快。CrCl3.6H2O浓度为68.5％溶液在25％℃经14-15天达到平衡时，紫色变体占42.5％，深绿色变体57.5％。紫色变体的密度2.76g/cm3，熔点95℃、25℃时100毫升水能溶解58.7g；深绿色变体的密度2.76g/cm3，熔点83℃，25％℃时100毫升水能溶解58.5g；绿色变体的密度1.760g/cm3。
氯化铬制法用氢氧化铬溶于盐酸，经浓缩、冷却、结晶、析出CrCl3.6H2O；还有氯化法，还原法等。
3.2.5.2醋酸铬及碱式醋酸铬6水醋酸铬「Cr(C2H3O2)3.6H2O」为紫色针状结晶，易溶于水，并部分水解，其溶液在入谢光或透射光下呈兰色或红色。1水醋酸铬为灰绿色粉末或绿色糊状物，溶于水。
6水物热至80-100℃分解为碱式醋酸铬。碱式醋酸铬[Cr(HO)(C2H3O2)2]为紫色粉末，易溶于水。
3.3硒代蛋氨酸铬(III)化合物的生物学作用及应用硒代蛋氨酸铬集微量元素硒和三价格及人体必需蛋氨酸于一体产生协同作用，应用关联度广泛，涉及医药、保健品、饲料添加剂及化妆品等行业。
3.3.1在防治糖尿病中的应用3.3.1.1预防糖尿病的发生铬是构成葡萄糖耐量因子(GTF)的要素，其生物化学功能主要是作为胰岛素的加强剂，对缺铬的人群增强胰岛素的效应，或提供组织细胞对胰岛素的敏感性，预防和治疗2型糖尿发生和控制病程进展；
3.3.1.2拟胰岛素作用硒化合物通过增强葡萄糖的运输和转化，增强酶的活性降低血糖和调控胰岛素介导代谢过程等，具有拟胰岛素作用(《生命的化学》2001年21卷1期28-30页)。
3.3.1.3硒代蛋氨酸铬的“胰腺靶向性”由于硒代蛋氨酸具有“靶向性”到达分布胰腺的功能，口服30分钟后到达胰腺的量是肝脏中的8倍(徐辉碧，主编.硒的化学、生物化学及其在生命科学中的应用，华中理工大学出版社，第24-57页1994)，将硒、铬带进胰腺，抑制自由基对胰腺的损伤，补充胰腺缺铬，促进胰岛素分泌，预防糖尿病的发生，改善和遏制糖尿病的进程；3.3.2预防心血管病的发生缺铬和缺硒不仅易发生糖尿病，还可致冠心病和动脉粥样硬化的发生。
硒代蛋氨酸铬是铬和硒的活性形式机体吸收完全，具有抗氧化、维持心血管正常结构与功能及抗血小板凝集的作用，降低因缺硒、缺铬导政引发糖尿病和心血管病的危险性。
3.3.3增强机体免疫力硒能促进机体免疫力，使血液免疫球蛋白水平增高或维持正常，增强机体对疫苗或其他抗原产生抗体的能力，对低硒或缺硒的人群，补硒可提高细胞免疫和体液免液水平。
3.3.4防癌、抗癌作用硒代蛋氨酸铬具有抗癌作用的机制可归纳为，(1)通过抗氧化作用，清除自由基对细胞膜的功能与结构的损伤；(2)硒与致癌剂相竞争；(3)改变细胞代谢，使致癌物对DNA损伤效应减低；(4)抑制细胞内蛋氨酸和蛋白质的合成，降低癌细胞的增殖速度；(5)促进前列腺素在肿瘤发生或调节中起抑制作用；(6)硒能选择性地抑制肿瘤细胞增殖蛋白的合成和DNA复制，从而达到抑癌和抗癌作用。
3.3.5抗衰老随年令增长，体内硒及其他抗氧化物质减少，脂质过氧化物对细胞膜、核膜、蛋白质和酶以及线粒体的攻击、破坏造成不可逆损伤，促使机体衰老加快。硒、铬和蛋氨酸作为谷光甘肽过氧化酶(GSH-Px)的必需成分，可增强其活性，提高抗氧化能力，延缓和防止衰老，延年益寿。
3.3.6硒代蛋氨酸铬的毒性预防硒代蛋氨酸铬(III)化合物，当浓度过高时对机体具有毒性，其中三价铬的毒性较小，尚未见服用三氯化铬有中毒的报告，一般每日摄入三价铬量在20-200微克是安全的；而持续摄入高硒微量元素可导致硒在体内蓄积而引起硒中毒，一般每日摄入50-250微克是安全的。因此，防止硒和铬中毒，主要从防止过量摄入着手。
3.4本发明的优点。
基于发明的目的和方法及发明物硒代蛋氨酸铬(III)化合物的优良性质和广泛应用的关联度，本发明的优点是3.4.1一站式的制备方法硒代蛋氨酸铬已有制备技术，需先制备蛋氨酸，再以蛋氨酸为起始原料制备硒代蛋氨酸，再以硒代蛋氨酸与三价铬制备硒代蛋氨酸铬；本发明从制备蛋氨酸、硒代蛋氨酸到合成硒代蛋氨酸铬(III)化合物的全过程一站式完成，创新了硒代蛋氨酸铬(III)化合物的制备方法；3.4.2改进了海因法制备蛋氨酸的技术路线和工艺流程生产硒代蛋氨酸，以甲硒醇和丙烯醛为起始原料，减少了蛋氨酸技术路线的脱水流程，对环境减少危害。
3.4.3硒代蛋氨酸是制备硒代蛋氨酸铬的中间体，为实现规模生产硒代蛋氨酸提供了新的方案；3.4.4创新了硒代蛋氨酸铬(III)化合物，可制备出含1个或2个硒代蛋氨酸分子与三价铬结合的三种不同的变体，调控硒代蛋氨酸铬化合物中的微量元素硒与铬含量的比例，更适宜于制药、保健品、饲料添加剂及化妆品行业的不同需要；3.4.5具有“靶向性”到达分布胰腺的硒代蛋氨酸铬(III)，将补铬、补硒、补蛋氨酸，使预防和治疗糖尿病产生意想不到的效果；3.4.6补充、完善和发展了本发明人提出的硒代蛋氨酸铬新物质，从新物质的化学结构式确立，到制备含1、2、3个硒代蛋氨酸分子的三种不同的硒代蛋氨酸铬(变体)，发展了硒代蛋氨酸铬(III)化合物。
3.4.7本发明硒代蛋氨酸铬(III)化合物通过药剂学技术制成胶囊、片剂、口服液用于糖尿病、心血管疾病、抗癌、增强免疫力和抗衰老等，硒代蛋氨酸铬(III)化合物产业关联度涉及制药、保健品、动物饲料添加剂及化妆品行业，应用前景广泛。
4具体实施方案有机酸铬的国家标准或行业尚未见制订，尤其是作为一种新物质的硒代蛋氨酸铬(III)化合物有待本发明提供企业标准。但是，作为具有拟胰岛素作用和(GTF)葡萄糖耐量因子活性的有机酸铬应具有以下特性(1)能改善葡萄糖耐量，降低血糖；(2)能透过胎盘和靶向性到达胰腺；(3)具有抗氧化作用抑制自由基损伤保护胰腺细胞，增强脂肪组织和糖代谢；(4)其生物效应区别于蛋氨酸、硒代蛋氨酸和三价铬的无机化合物，而是具有三者的协同作用和加强作用的有机化合物。
硒代蛋氨酸与金属离子形成配位化合物铬Cr3+可同1-3个酸分子生成铬化合物，分别称为1、2、3三种形式的硒代蛋氨酸铬。写作1-硒代氨酸铬，铬化合物分子中酸分子不足3个时，由其他负离子、氨离子、醋酸离子(如Cl-、C2H3O2-)补足。含有1个或2个硒代蛋氨酸的硒代蛋氨酸铬(III)化合物均有生物活性，为方便计，3硒代蛋氨酸分子生成的称为硒代蛋氨酸铬。
三价铬与三个硒代蛋氨酸分子生成的3硒代蛋氨酸铬(III)配位化合物的结构式如下 或简写下式表示 为了详细说明用海因法一站式制备硒代蛋氨酸铬(III)化合物的工艺流程和技术路线，结合说明书附图
对实施方案进行说明。
附图 是硒代蛋氨酸铬(III)化合物制备工艺流程示意图，其中1.氢氧化钠 2.二甲基二硒 3.反应釜 4.甲硒醇 5.丙烯醛 6.甲硒基丙醛合成塔 7.精馏塔 8.β--甲硒基乙基乙内酰合成塔 9.氢氰酸 碳酸氢铵10.水解反应塔 11.氢氧化钠 12.三价铬化合物(三氯化铬式醋酸铬) 13.硒代蛋氨酸铬络合反应器 14.真空 15.结晶器 16.离心机 17.干燥器 18.过滤器 19.成品贮斗 20.硒代蛋氨酸铬(III)化合物4.1实施例I海因法一站式制备硒代蛋氨酸铬(III)化合物化学名硒代蛋氨酸铬汉语拼音名XidaidansuanGe英文名Selenomethionine Chromium分子式C15H30N3O6Se3Cr分子量637.29性状硒代蛋氨酸铬是重要的新物质有机铬盐，呈紫红色固体，微有硒代蛋氨酸的鲜臭味，在pH值为5--7的水中溶解度为(0.6mmol/L)，硒代蛋氨酸铬为配位络合物。Cr3+可同1-3硒代蛋氨酸分子生成配合物，分别称为一、硒代蛋氨酸铬，二硒代蛋氨酸铬，三硒代蛋氨酸铬，铬化合物分子中不足三个时，由其他阴离子氯根(Cl-)补足。最具生物活性的是硒代蛋氨酸铬。
用途硒代蛋氨酸铬具有蛋氨酸、有机硒化合物和三价铬的协同作用，即拟胰岛素作用和葡萄糖耐量因子(GTF)的生理作用和生物活性，在生物体内促进糖、脂肪、蛋白质的代谢，有预防2型糖尿病发生，2型糖尿病治疗，对1型糖尿病也有辅助治疗作用。硒化物还具有抗氧化作用，抑制自由基对胰腺细胞的损伤，具有抗癌、增强肌体免疫力、抗衰老、预防心血管病的高血压和动脉粥样硬化等。用于医药、保健品、化妆品及饲料添加剂等行业，应用关联度广泛。
4.1.1制备方法工艺路线
4.1.2工艺过程概述为了便于说明本发明的制造方法，结合说明书附图对工艺过程进行概述。
工艺过程概述1.加成收率94％(对丙烯醛)，配料比，丙烯醛∶甲硒醇∶醋酸铜∶甲酸＝1∶0.1∶0.01∶0.024。
将丙烯醛和甲酸投入加成塔(即硒基丙醛合成塔)在搅拌下加入醋酸铜，加热至35-41℃另甲将硒醇通入合成塔内，使其反应，至反应液比重达1.066-1.074/20℃时，反应结束，得甲硒基丙醛。
2.环合配料比，甲硒基丙醛∶氰化钠∶碳酸氢铵＝1∶0.52∶1.75。
将碳酸氢铵投入反应罐中，加相当于基重量4倍的常水，搅拌使之溶解，再将氰化钠用其重量3倍的常水溶解后，投入罐内搅拌均匀后，在搅拌下缓漫滴加甲硒基丙醛，滴定后，升温至75-80°，反应3小时，得甲硒乙基乙内酰脲溶液(简称酰脲)。
3.水解配料比，酰脲(按甲硒基丙醛计)∶氢氧化钠(28％)∶活性炭＝1∶2.75∶0.1。
将酰脲和氢氧化钠溶液(28％)加放高压釜中，升温进行水解排氨1小时，关闭节门，继续加热升温，逐渐升温到160℃，在此温度及5。5kg/cm2压力下，反应1小时得硒代蛋氨酸盐。
4.中和将硒代蛋氨酸盐放料于中和罐中，加适量蒸留水稀释以下不出结晶为止，加盐酸调PH5-6，加活性炭煮沸45分钟脱色，过滤，滤液与CrCl3络合转入结晶罐中，开动搅拌、煮沸、脱色1.5小时，15-20°保温过滤，滤液冷却结晶，干燥，得硒代蛋氨酸成品。
5.络合配料比，硒代蛋氨酸滤液∶三氯化铬(6H2O)＝3∶1将1份6水氯化铬和3份硒代蛋氨酸过滤溶液混合，调PH值至2.783.8，60-70℃加热10分钟。反应结束后冷却，真空过滤，洗净、干燥。得到硒代蛋氨酸铬，收率95％以上。
4.2实施例II海因法一站式制备硒代蛋氨酸铬。
工艺技术路线[加成]、[环合]、[水解]同实施例I。
工艺过程络合配料比，硒代蛋氨酸钠∶氯化铬＝3∶1(2.72)将1份6水三氯化铬在快速搅拌下将绿色氯化铬溶液慢慢加入到硒代蛋氨酸钠滤液中。混合物形成浓紫色络合物，从绿色溶液中沉淀出来。过滤后放在干燥器中干燥，得到硒代蛋氨酸铬。
4.3实施例III海因法一站式制备1硒代蛋氨酸铬、2-硒代蛋氨酸铬根据三价铬Cr3+可同1-3个硒代蛋氨酸分子生成含铬络合物，分别称为1位或2位硒代蛋氨酸铬，3位硒代蛋氨酸分子的称为硒代蛋氨酸铬。
技术路线和工艺流程同实施例I，其中[络合]反应，配料比，硒代蛋氨酸∶6水三氯化铬＝1∶1或2∶1。
1-硒代蛋氨酸铬(III)化合物结构式为； 分子式C5H10NO2SeCrCl2分子量317.98性质1-硒代蛋氨酸铬(III)化合物中有1个硒代蛋氨酸取代6水三氯化铬的H2O即有2个Cl-离子取代6水三氯化铬中的2个H2O，即有2个氯离子进入内界，1-硒代蛋氨酸铬呈深绿色。
用途用于调控化合物中的硒与铬的比例，适应制备医药、保健品、饲料添加剂及化妆品的需要。
2-硒代蛋氨酸铬(III)化合物结构式 分子式C10H20N2O4Se2CrCl性质2-硒代蛋氨酸铬中有2个硒代蛋氨酸取代6水三氯化铬的H2O，即有1个氯离子取代1个H2O进入内侧界，硒代蛋氨酸铬呈现绿色。
用途用于调控硒代蛋氨酸铬(III)化合物中的硒与铬的百分含量的比例，适宜医药、保健品、饲料添加剂及化妆品的需要。
4.4硒代蛋氨酸铬(III)化合物元素分析测试
Analytic functional testing Vario EL III CHNS Serial numbel5.发明效果本发明与发明人的在前申请(申请号98120472.4)，及国内外铬化合物类似产品《三价铬复合物，其乳制品及其制造方法》(申请号00106254.9)及国内新近获准从EASTAR(荷兰)糖尿病研究中引进的Ledicl Cr3技术生产已上市的Cr3莱迪康胶囊比较，本发明的创新点是5.1技术创新在海因法生产蛋氨酸技术路线上，创新为生产硒代蛋氨酸，经过集成、整合成海因法一站式制备硒代蛋氨酸铬；5.2产品化合物结构创新根据三价铬Cr3+可同1-3个酸分子生成络合物，可以制备分别含1个、或2个、或3个硒代蛋氨酸的三价铬(III)化合物，创新了已往理论上只有含3个硒代蛋氨酸的硒代蛋氨酸铬(III)化合物，3种三价铬化合物具有同样的生理作用和生物活性5.3生产工艺创新将已有技术，具体地说以发明人在前申请的及类似的三价铬化合物的分散方法和多步骤，经过集成、整合提出一站式制备硒代蛋氨酸铬的工艺流程；5.4产品性能及应用效果的变化本发明硒代蛋氨酸铬(III)化合物具有硒化合物的拟胰岛素作用及抗癌、增强免疫力、抗氧化作用，是目前三价铬用于治疗糖尿病的铬化合物所不具备的，本发明具有硒化物，铬化物的协同作用。由于化合物性能改变使硒代蛋氨酸铬(III)化合物的应用关联度更为广泛，除防治糖尿病等疾病外，还是制造保健品、新型动物饲料添加剂及化妆品的原料。
权利要求
1.海因法一站式制备硒代蛋氨酸铬(III)化合物及其应用，其特征在于包括以下环节和步骤(1)6水三氯化铬的三价铬Cr3+可与1-3个硒代蛋氨酸分子分别生成3种结构不同的变体；(2)海因法工艺过程中海因反应即生成乙内酰脲；(3)硒代蛋氨酸是生产硒代蛋氨酸铬(III)化合物的中间体；(4)一站式制备方法，是从起始加成、环合、水解、中和到络合得到硒代蛋氨酸铬终产物的全过程；(5)不同结构变体的化合物(产品)性能和使用效果变化，可广泛应用于制备医药、保健品、动物饲料添加剂及化妆品关联行业。
2.权利要求1的Cr3+与硒代蛋氨酸分子生成的硒代蛋氨酸铬3种变体，化合物化学结构
3.权利要求1的海因法，其特征在于是生产蛋氨酸的技术路线和工艺流程，经改进海因反应生成甲硒基乙基乙内酰脲取代甲硫基乙基乙内酰脲，经环合生成硒代蛋氨酸钠。
4.权利要求1的硒代蛋氨酸，其特征在于是制备硒代蛋氨酸铬的中间体，也是实现规模生产硒代蛋氨酸的新方法。
5.权利要求1的3种硒代蛋氨酸铬的变体，其特征在于可调控其中硒与铬的百分含量与配比，化合物的性能和使用效果变化扩大产品应用的关联度。
6.权利要求1的制备医药，其特征在于硒代蛋氨酸铬通过药剂学技术制成胶囊、片剂、口服液。
7.权利要求1的制备医药，其特征在于硒代蛋氨酸铬具有拟胰岛素和糖耐量因子的协同作用，用于糖尿病的防治可预防糖尿病的发生和降低血糖控制病程进展。
8.权利要求1的硒代蛋氨酸铬，其特征在于硒代蛋氨酸铬具有抗氧化作用抑制自由基、增强机体免疫力，还可用于防治心血管疾病、防癌及抗衰老。
9.权利要求1的制备饲料添加剂，其特征在于硒代蛋氨酸、硒代蛋氨酸铬还具有促进动物生长发育、增强免疫力的多种生物效应，是养殖业急需的新型高效动物饲料添加剂。
全文摘要
本发明对海因法生产蛋酸的技术路线和工艺流程，经整合、改进成海因法一站式制备硒代蛋氨酸铬(III)化合物及其应用的新方法，同时也是实现规模生产具有多种生物活性和用途广泛的中间体硒代蛋氨酸的新方法；根据6水三氯化铬的Cr
文档编号A61K31/185GK1884261SQ20061008684
公开日2006年12月27日 申请日期2006年6月21日 优先权日2006年6月21日
发明者董国臣 申请人:董国臣