专利名称：治疗心绞痛的贴剂的制作方法
技术领域：
本发明属于中药制剂技术领域，特别是涉及一种治疗心绞痛的药物。
背景技术：
血府逐瘀胶囊是一种经典中成药，卫生部标准WS厂B-0928-91记载处
方
桃仁(炒)200g当归150g枳壳(麸炒)100g川芎75g 柴胡50g 红花150g牛膝150g赤芍100g地黄150g桔梗75g甘草50g
功能与主治活血祛瘀，行气止痛。用于瘀血内阻，胸痛或头痛，内 热瞀闷，失眠多梦，心悸怔忡，急躁善怒。 制备工艺
将桃仁100g 、当归、赤芍、枳壳、川芎、柴胡粉碎成细粉，过筛， 混匀，其余红花等五味及桃仁100g加水煎煮三次，滤过，合并滤液，浓縮 成相对密度为1. 15 1.25( 65 70。C )的稠膏，与上述粉末混匀，制成颗 粒，烘干，粉碎，过筛，装胶囊，即得。
另有申请日2001. 1. 5，公开号CN1362075A "纳米血府逐瘀制剂药物及 其制备方法"的专利记载处方
纳米桃仁10-50份纳米当归8-60份纳米枳壳10-70份纳米川考8-60份 纳米柴胡10-60份纳米红花8-60份纳米牛膝8-50份纳米赤芍8-60份 纳米地黄10-60份纳米桔梗5-50份纳米甘草5-30份 功能与主治可用于头痛、眩晕、脑损伤后遗症、冠心病心绞痛等病症的治疗。
中药药理与临床，1990, 6(6),第1-4页，彭康，郑有顺著"血府逐瘀汤 的拆方研究——对微循环的药理作用"证明能够改善微循环，对因微血管 阻力增加引起的血压升高有一定的抑制作用。目前治疗心绞痛多用有口服 制剂，尚未见外用制剂，口服存在治疗周期长，还有较大的毒副作用等问 题。
发明内容
本发明的目的是提供一种生物利用度高的活血通经，散瘀止痛的外用
的膏剂，包括软膏及可控释给药的巴布剂，使其在治疗心绞痛等症状中发 挥吸收快、见效快的优点，更能直接接触病灶，而且使用方便的治疗心绞 痛的贴剂。
为了达到本发明的目的，我们选择具有清热凉血，散瘀止痛功效的赤 芍，具有补血调经，活血止痛,润肠通便功效的当归，具有祛瘀止痛，活血通
絡，清心除烦功效的丹参，具有活血通经，散瘀止痛功效的红花，具有消 食健胃，活血化瘀功效的山楂，具有行气活血，止痛止血功效的降香，具 有活血行气,祛风止痛功效的川芎，具有养心安神功效的桃仁，具有行气解 郁，活血祛瘀功效的郁金等原料作为有效成分，本发明提供一种治疗心绞
痛的贴剂，其特征在于制得该药物的有效成分由如下重量配比的原料组成 赤芍10g 15g 当归8g 20g丹参13g 21g 红花8g 14g桃仁8g 14g 山楂32g 34g郁金13g 17g降香7g llg川芎10g 13g。
所述的治疗心绞痛的贴剂,其特征在于制得该药物的有效成分由如下 重量配比的原料组成
赤芍12g 当归10g 丹参15g红花10g桃仁10g山楂30g郁金15g 降香9g 川芎12g。
所述的治疗心绞痛的贴剂，其特征在于所述的药物是外用膏剂它是由 下述工艺步骤制备而成的-
A、 提取工艺
(a) 取赤芍等^L味药用水煎煮1 3次，用水量6 10倍，每次l 3h， 滤过，收集滤液，减压浓縮至相对密度为1. 10 1. 30，待冷放置室温，加 入乙醇使含醇量为70 80%，搅匀，静置8 24h使沉淀，取上清液回收乙 醇，减压浓縮至相对密度为1.30 L40的稠膏，真空干燥60 80。C，得干 燥物，粉碎，过IOO目筛；
(b) 取上述药粉在超细粉碎机上超微粉碎成粒径200 u m的超细粉；
B、 制剂成型工艺 '
上述A中制备工艺得到的超细粉均可采用以下方法制成软膏剂、硬膏剂
和巴布剂，具体方法如下
(a)取超细粉，加入2 4倍量的蜂蜜，搅拌均匀糊状，再加10 30% 的香油，充分混合成裔状，分装，即得软膏剂;每10克软裔相当于生药2. 0 22. 8g;
(b)取细粉及超细粉，加入1 10倍量的基质，基质包括黏性剂、保
湿齐U、填充剂，其配比为1 5 : 1 2.5 : 1 8，其中黏性剂包括聚丙烯酸
钠、幾甲基纤维素钠、聚乙烯醇、甲基纤维素、明胶等；保湿剂包括甘油、 聚乙二醇、山梨醇、丙三醇等；填充剂包括硅胶、碳酸钙、皂土、氧化锌
等，将粉末与基质充分混合均匀成膏状，涂敷于一定大小的衬布上，膏体
表面覆盖一层聚乙烯制成的保护薄膜，即得中药巴布剂；每10克膏体相当 于生药1.0 10. Og。
本发明的治疗心绞痛的贴剂及制备工艺的优点
1、 上述制备工艺均有效地将处方中有效成份充分利用，并通过有效的制备 技术将其纯化，药效学试验结果显示，对由于各种原因引起的皮肤表面肿 痛有明显的止痛、消肿作用，具有活血化瘀、行气止痛的功效作为外用制 剂，治疗心绞痛作用显著。
2、 上述二种制剂成型工艺均为外用，对皮肤无刺激性，性质稳定。其中软 膏剂膏体细腻、柔滑、易于涂布而不融化，体积小，便于使用及携带，利 于病灶快速恢复；巴布剂的药物性质稳定，具有透皮吸收快、透气性好和 逐步释药等特点，与口服剂型相比，无肝肠首过作用，不受胃肠道降解影 响，生物利用度高，与注射剂相比，使用方便，无疼痛，与软膏相比，给 药剂纛准确，吸收面积固定，与黑膏药、橡皮膏相比，无皮肤过敏及污染 衣物的现象。
3、 超细粉碎技术粉碎细度可达200-8000 um，可在保留有效成分95%的基 础上:，对中药材的细胞破壁率高达99%以上，保证药物活性成分不被破坏， 成本低。
具体实施例方式
实施例l:治疗心绞痛的贴剂(商品名称心绞痛贴) 处方-
赤芍120g当归100g丹参150g红花100g桃仁100g 山楂300g 郁金150g降香90g 川芎120g; 制备方法 A、提取工艺
(a)取赤芍等九味药，用水煎煮2次，第一次用8倍量水，煎煮2小时， 第二次用6倍量水，煎煮2小时，滤过，合并滤液，减压浓縮至相对密度为1.25，待冷放置室温，加入乙醇使含醇量为70%，搅匀，静置12h使沉 淀，取上清液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1. 40的稠膏，真空干燥65°C, 得干燥物，粉碎，过ioo目筛，
(b)取上述药粉在超细粉碎机上超微粉碎成粒径200nni的超细粉，得超
细粉;,
B、制剂成型工艺
上述A中制备工艺得到的超细粉均可采用以下方法制成软膏剂，具体方 法如下
取超细粉，加入3倍量的蜂蜜，搅拌均匀糊状，再加20%的香油，充分混 合成膏状，分装，每袋10g，即得软膏剂(每10克软膏相当于生药10. 8g)。 实施例2:治疗心绞痛的贴剂(商品名称心绞痛巴布剂) 处方
赤芍120g当归100g丹参150g红花100g桃仁100g山楂300g
郁金150g降香90g 川芎120g;
制备方法-
A、提取工艺
(a) 取赤芍等九味药，用水煎煮2次，第一次用8倍量水，煎煮2小时, 第二次用6倍量水，煎煮2小时，滤过，合并滤液，减压浓縮至相对密度 为l. 25，待冷放置室温，加入乙醇使含醇量为70%，搅匀，静置12h使沉 淀，取上清液回收乙醇，减压浓縮至相对密度为1.40的稠膏，真空干燥65。C， 得干燥物，粉碎，过IOO目筛；
(b) 取上述药粉在超细粉碎机上超微粉碎成粒径200nm的超细粉，得超 细粉；
B、制剂成型工艺
上述A中制备工艺得到的超细粉均可采用以下方法制成巴布剂，具体方
法如下
取超细粉，或加入10倍量的基质，聚乙烯醇PVA、甘油、硅胶的配比为 5:2:8,充分混合均匀成膏状，得28.5kg，涂敷于一定大小的衬布上，膏 体表面覆盖一层聚乙烯制成的保护薄膜，即得治疗心绞痛巴布剂。 (每10克膏体相当于生药4. 7g) 实施例3:治疗心绞痛的贴剂膏剂稳定性考察
根据国家药品监督管理局颁布施行的《中药新药研究的技术要求》中， 中药新药质量稳定性研究的技术要求规定。按制定工艺制成治疗心绞痛的 软膏剂和巴布剂，常温下对性状、保湿性、含量及微生物学检査项目进行 观察。结果表明各项控测指标符合国家膏剂质量标准，室温放置六个月， 质量稳定。
实施例4:治疗心绞痛的贴剂与适用范围有关的药效学试验资料
1. 试验目的治疗心绞痛的软膏、巴布剂是由赤芍、当归、丹参、红花、 桃仁、山楂、郁金、降香、川芎等九味药材作为的有效成分药材精制而成 的复方外用膏剂，具有活血通经，散瘀止痛的功效。我们采取不同动物模 型观察其对软组织损伤引起的肿胀、肿痛及微循环的治疗和改善作用。
2. 试验材料
① 药物治疗心绞痛的贴剂软膏、巴布剂，由天津市中宝制药有限公司 提供；阿斯匹林片，由西北合成制药厂提供。
② 动物Wistar种大鼠，体重200—250g雌雄各半，由天津药物研究院动
物室提供。
3. 方法与结果〈br〉
(1)对软组织损伤引起肿胀的治疗作用-
① 对大鼠蛋清足跖肿的作用取大鼠110只，随机分为ll组，每组IO 只。高低剂量组大鼠左右后肢踝关节周围涂敷本品软膏50和100mg;贴敷 硬膏药50和100mg、巴布剂100和200mg。阳性对照组予阿斯匹林0. lg/kg。 以上ll组连续敷(给)药4日后，由各鼠左后足跖部皮下向踝关节方向注 入10%蛋清0.05ml,随即敷药l小时，之后除去药膏。致炎后l、 2、 3、 4 小时测量左右二側踝关节周长，其差值即肿胀度。结果表明治疗心绞痛的 贴剂软膏、巴布剂对大鼠蛋清性足跖肿胀有明显抑制和治疗作用，优于 阿斯匹林阳性对照组。
② 对大鼠角叉菜胶足跖肿的作用大鼠110只，随机分为ll组。分组
及给药方法同实验①。于给药4日后，由各鼠左右肢足跖部皮下向踝关节 方向注入19&角叉菜胶0.05ml，致炎后0.5、 1、 2、 4、 6小时同法测量并计 算踝关节肿胀度。结果表明治疗心绞痛的贴剂软膏、巴布剂局部外敷可 显著减轻角叉菜胶所致的急性炎症肿胀，明显优于阿斯匹林阳性对照组。
③ 对大鼠甲醛性足跖肿的作用大鼠110只，分组与给药方法同实验①。
连续给药4日后，由各鼠左后肢足跖部皮下向踝关节方向注入2. 5%甲醛 0.5ml。致炎后2、 5、 8、 24小时，测量并计算肢踝关节肿胀度。同时每日 换敷一次。可见治疗心绞痛的贴剂软膏、巴布剂局部外敷可显著减轻甲 醛所致的炎症肿胀，大剂量的效应强于小剂量，与阿斯匹林阳性对照组作 用相当。
(2) 镇痛作用(小鼠扭体法)
取小鼠50只，腹部剪毛约4cm，再擦以羟基乙酸钙(市售脱毛霜)脱 毛，次日，于脱毛区涂敷或贴敷治疗心绞痛软膏0. 1或0. 2g、巴布剂0.2 或0.4g，阳性对照组灌服阿斯匹林0.2g/kg,每日一次，各组连续给药4 日后，腹腔内注射0. 6%冰醋酸溶液10ml/kg，立即观察15分钟小鼠扭体次 数。可见，治疗心绞痛软膏、巴布剂能减少醋酸致痛引起的小鼠扭体次数。
(3) 改善局部微循环作用
选用90只小鼠，，随机分为9组，每组10只，均雌雄兼用。实验设 正常对照组、模型对照组、治疗心绞痛的贴剂软膏、巴布剂2、 4、 8g生 药/kg剂量组。涂敷或贴敷给药，每天一次，连续7天，正常对照组和模型 对照组均灌胃给予等容量O. 5%CMC。末次给药后1小时，腹腔注射戊巴比妥 钠50mg/kg，麻醉后，在载玻片上滴一滴橄榄油，将小鼠左耳平展、固定。 在50倍显微镜下观察并记录小鼠耳廓微血管的流态、红细胞聚集程度、毛 细血管网交点数，作为造型前数值。然后尾静脉注射10%高分子右旋糖酐 0. lml/10g体重(正常对照组除外)，记录注射后5分钟、IO分钟、20分 钟、30分钟同一部位微血管的流态、红细胞聚集程度、毛细血管网交点数， 比较造型前后的变化，观察治疗心绞痛的贴剂软膏、巴布剂的作用。流 态和红细胞聚集程度采用等级序值法进行显著性检验，毛细血管网交点数 采用配对t-值法进行显著性检验。 观察指标的标准
流态
l级线流，血流快，呈光滑条索状，无颗粒感。 2级线粒流，血流较快，呈条索状，稍有颗粒感。 3级粒线流，血流较慢，虽连续成线，但有明显颗粒感。 4级粒流，血流慢，轴流、缘流混杂，如泥沙样。 5级粒缓流，血流呈泥沙样，连续缓慢流动。
6级粒摆流，血流呈泥沙样，虽向前流，但前后摆动。 7级停滞，血流不动。 红细胞聚集程度
0级血流无颗粒感。
l级轻度聚集，血流明显有颗粒感，轴流、缘流混杂。
2级中度聚集，红细胞聚集成较大的、大小不等的团块，较紧密。
3级重度聚集，多个红细胞聚集成密集团块，外形不整，大小不等，
与血浆分离。
毛细血管网交点数
选取面积为1腿2的四周由毛细血管围成边界的固定区域，计数该区域内
毛细血管与边界血管的交点数。
试验结果表明与正常对照组比较，模型对照组小鼠在注射高分子右旋
糖酎造型前，血液流态、红细胞聚集程度、毛细血管网交点数均无明显差
异，造型后5、 10、 20、 30分钟，血流明显减慢、红细胞聚集明显增加、
毛细血管网交点数明显减少(30分钟无明显差异)，表明已形成微循环障
碍，模型复制成功。和模型对照组比较，造型前各给药剂量组血液流态、
红细胞聚集程度、毛细血管网交点数均无明显差异，造型后5、 10、 20、 30 分钟，血府逐瘀不同膏剂4、 8g生药/kg剂量组均能明显降低血液流态级别 及红细胞聚集(5分钟、10分钟及20分钟)，明显增加毛细血管网交点数 (5分钟、10分钟及20分钟)。
权利要求
1、治疗心绞痛的贴剂，其特征在于制得该药物的有效成分由如下重量配比的原料组成赤芍10g～15g 当归8g～20g 丹参13g～21g 红花8g～14g 桃仁8g～14g山楂32g～34g 郁金13g～17g 降香7g～11g 川芎10g～13g。
2、 根据权利要求1所述的治疗心绞痛的贴剂，其特征在于制得该药物 的有效成分由如下重量配比的原料组成赤芍12g 当归10g 丹参15g红花10g桃仁10g山楂30g郁金15g 降香9g 川芎12g。
3、根据权利要求1或2所述的治疗心绞痛的贴剂，其特征在于所述的 药物是外用膏剂它是由下述工艺步骤制备而成的A、 提取工艺(a) 取赤芍等九味药用水煎煮1 3次，用水量6 10倍，每次l 3h, 滤过，收集滤液，减压浓縮至相对密度为1.10 1.30，待冷放置室温，加 入乙醇使含醇量为70 80%,搅匀，静置8 24h使沉淀，取上清液回收乙 醇，减压浓縮至相对密度为1.30 1.40的稠膏，真空干燥60 8(TC，得干 燥物,，粉碎，过IOO目筛；(b) 取上述药粉在超细粉碎机上超微粉碎成粒径200 n m的超细粉；B、 制剂成型工艺上述A中制备工艺得到的超细粉均可采用以下方法制成软膏剂、硬膏剂和巴布剂，具体方法如下.-(a) 取超细粉，加入2 4倍量的蜂蜜，搅拌均匀糊状，再加10 30% 的香油，充分混合成膏状，分装，即得软膏剂；每10克软膏相当于生药2. 0 22. 8g;(b) 取细粉及超细粉，加入1 10倍量的基质，基质包括黏性剂、保湿剂、填充剂，其配比为1 5 : 1 2.5 : 1 8，其中黏性剂包括聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、甲基纤维素、明胶等；保湿剂包括甘油、聚 乙二醇、山梨醇、丙三醇等；填充剂包括硅胶、碳酸钙、皂土、氧化锌等，将粉末与基质充分混合均匀成膏状，涂敷于一定大小的衬布上，膏体表面覆盖一层聚乙烯制成的保护薄膜，即得中药巴布剂；每10克膏体相当于生 药1. 0 10. 0g。
全文摘要
本发明公开一种以治疗心绞痛的贴剂，它由赤芍、当归、丹参、红花、桃仁、山楂、郁金、降香、川芎等九味药材作为的有效成分，采用水提醇沉工艺精制而成的复方外用膏剂，具有活血通经，散瘀止痛的功效，治疗心绞痛作用显著作用显著。其中软膏剂膏体细腻、柔滑、易于涂布而不融化，体积小，便于使用及携带，利于病灶快速恢复；巴布剂的药物性质稳定，具有透皮吸收快、透气性好和逐步释药等特点，与口服剂型相比，无肝肠首过作用，不受胃肠道降解影响，生物利用度高，与注射剂相比，使用方便，无疼痛，与软膏相比，给药剂量准确，吸收面积固定，与黑膏药、橡皮膏相比，无皮肤过敏及污染衣物的现象，具有长效、经过皮肤吸收的、携带使用方便的优点。
文档编号A61K36/9066GK101199814SQ200610130139
公开日2008年6月18日 申请日期2006年12月13日 优先权日2006年12月13日
发明者李建民 申请人:天津市中宝制药有限公司