专利名称：：用于稳定123-Ⅰ放射性药物的龙胆酸的制作方法用于稳定123-I放射性药物的龙胆酸发明领域本发明涉及具有稳定剂的稳定化1231-标记的放射性药物组合物，该稳定剂包含具有生物相容性阳离子的龙胆酸或其盐。发明背景已经公开龙胆酸作为稳定剂用于"""TC二膦酸放射性药物制备的冻干试剂盒中[Tofe等，J.Nucl.Med.21,366-370(1980)]。US4,233,284和US4，497，74々>开了类似的主题。US5,384,113公开了龙胆酸、龙胆醇和水溶性盐、酯及其混合物可用于防止川In、67Ga、169Yb、1251、1231或2()1丁1放射性标记的肽的自辐解。US5,384,113的实施例l至7涉及川In标记的肽，实施例9涉及版Re标记的肽。实施例8描述^I标记的LH-RH(促黄体激素释放因子)的制备。然而，实施例8不包含龙胆酸为用于"I-LH-RH的有效稳定剂的任何证据。US6,315,979公开如下式所示的放射性碘代苯酚衍生物，该放射性碘代苯酚衍生物用作肾功能显像放射性药物和用于近程;改射疗法其中m和n独立为0、1、2或3;RMC)m-RR3-(C)n-R2电荷或正电荷的基团；R、Ri、R2和R3独立为H或d一烷基；和1*为1231、1311或1251。US6，315,979公开有可能用选自以下的各种稳定剂稳定放射性碘代苯酚苯甲醇、抗坏血酸、龙胆酸、半胱氨酸、丁基化幾基曱苯(bht)、柠檬酸、人血清白蛋白(HSA)、甘油、半胱胺、sulfarem、谷胱甘肽、色氨酸和碘乙酰胺。没有具体^^开龙胆酸稳定》丈射性碘代苯盼的用途。wo02/04030公开了包^^;故射性标记的药物的药用组合物，用选自以下的放射性同位素标记药物99mTc、131I、125I、123I、mmSn、川In、97Ru、203Pb、67Ga、68Ga、89Zr、9°Y、177Lu、149Pm、153Sm、166Ho、32P、211At、47Sc、109Pd、105Rh、186Re、188Re、60Cu、62Cu、64Q^67Cu;用下式的化合物或其药学上可接受的盐稳定药物、4》其中W为NH2或oh;A1、A2、A3、八4和八5各自独立为化c(oh)或CR、条件是A1、A2、A3、A"和AS中的至少一个不为CH;各W独立为h、c(o)r2、c(o)or2、nhc(=0)nhr2、nhc(=s)nhr2、oc(=0)r2、oc(=0)or2、s(0)2or2、c(0)nr3r4、c(o)nr3or4、c(0)nr2nr3r4、nr3r4、nr3c(o)r4、po(or3)(or4)、s(o)2nr3r4、s(o)2nr2nr3r4、S(0)2NR3OR4、0-5R5取代的C广do烷基、0-5R5取代的C3-do环烷基、0-5RS取代的C2-do烯基或0-5r，又代的芳基;^、!13和114各自独立为h、c广C6烷基、CrC6环烷基、c广C6烯基、苄基或苯基；或r和r"—起形成Crd。环烷基或C3-CK)环烯基，任选插入o、s、nh、s(=0)、s(0)2、P(-O)(OH)、C(-O)NH、NHC(=0)、NH(CO)NH或NH(OS)NH;各R5独立为h、nh2、oh、c02h、c(=0)nh2、c(o)nhoh、c(=0)nhnh2、NH(C=NH)NH2、NH(C=0)NH2、NH(C=S)NH2、P03H2、S03H或S(0)2NH2。WO02/04030似乎没有定义A6。术语"非肽"广泛定义为骨架含有少于3个酰胺键或少于3个氨基酸的化合物。该说明书声明，稳定剂优选不为龙胆酸。没有具体公开龙胆酸作为稳定剂用于放射性碘放射性药物的用途。Mallinckrodt出售1231标记的间-碘千基胍i丈射性药品[MIBG(I-123)注射剂],该间-碘千基胍放射性药品包含浓度为约0.5mg/ml的龙胆酸。该制剂的pH为4.0士0.5。Eersels等[J.Lab.Comp.Radiopharm.,4^,241-257(2005)]综述了制备1231标记的放射性药物的方法。在第254页，他们提到，在高压灭菌期间酸性条件(pH为3-4的緩沖液)使脱碘最小化是可行的，但对于一些化合物也必须使用自由基清除剂以抑制脱碘。据说，由于它们的着色，在高压灭菌期间经常省略经典的自由基清除剂例如抗坏血酸或龙胆酸。据说在稳定特定的化合物(1231-1191150)防止辐解中，自由基清除剂硫脲、N-乙酰基半胱氨酸和邻-碘马尿酸(OIH)给出满意的结果，但其中只有OIH认为适用于人静脉注射的组合物(笫2S4-"页)。本发明普遍接受的体外放射性碘放射性药物的脱碘化机制为水溶液中显像剂的辐解。在水性介质中，放射性衰减引起与有机分子反应的高活性氧类物质的形成。该活性类物质为自由基例如羟基或过氧化物自由基，由水溶剂的分解产生。1231的半衰期为13.2小时。市售的1231标记的放射性药物在最初的生产之后需要时间以便质量控制、包装然后将药物分配至医院供患者使用。分配和客户运送可能涉及空运，加上公路运输，因此在制备时间点和使用时间点之间经过的时间可能为约24小时。这接近于1231的两个半衰期。因此，考虑到由于放射性衰减的损耗，工业制备时的放射性浓度(RAC)必须显著高于使用时间点。进一步考虑到对于成功的产品，必需较大批量和/或较早地生产，因此必须使用更大量的放射性和更高的RAC。这些因素表示辐解的风险显著增加。在寿交低pH介质(pH为3或更小)中，1231;故射性药物的脱碘速率可能经常受到抑制，但在较高pH(特别是pH为7或以上)的介质中其脱碘更快。然而，用于静脉注射的放射性药品必须在生物相容的pH时配制，并且在注射时不会导致不适。因此，典型地在4.5至8.5的pH时配制这样的产品，因此对于放射性药物，通过使用低pH的介质在较高RAC时抑制脱碘是不可行的方案。在碱性pH时某些放射性药物也可能是化学上不稳定的，例如在大于8的pH时酯基可水解。因此，需要适于静脉注射的制剂pH的稳定化1231-放射性药物。虽然先前已经使用龙胆酸作为，Tc放射性药物中的稳定剂，但已经限制它在1231-标记的放射性药物中的使用，大概由于事实(a)当在溶液中静置时变色而产生棕色；(b)当在溶液中加热(即当用于加热灭菌过程时)时变色而产生棕色。对于用来经静脉内给予患者的产品，显然很不希望这样的着色。本发明提供龙胆酸稳定的1231;改射性药物组合物，以及这样的组合物的制备方法，该方法解决了这样的变色问题。发明详述在第一方面中，本发明提供稳定化放射性药物组合物，该放射性药物组合物包含0用1231标记的合成化合物，当体内给药时，该合成化合物靶向哺乳动物体内的部位；(ii)包含龙胆酸或其盐的稳定剂，该龙胆酸或其盐具有稳定所述1231-标记的合成化合物来防止辐解有效量的生物相容性阳离子；(iii)含水生物相容性载体介质；其中在介质中，^I的放射性浓度为8至1000MBq/cm3，生物相容性载体介质的pH为4.5至8.5;条件是当靶向哺乳动物体内部位的合成化合物为间-碘卡基胍时，生物相容性载体介质的pH为5.0至8.5。术语"合成"具有该术语通常的含义，即人造的、与^v天然来源例如从哺乳动物机体分离的相反。这样的化合物具有以下优点可完全控制它们的制备和杂质特征。该放射性药物的分子量适当地为最高达5000道尔顿。优选，分子量为150至3000道尔顿，最优选为200至1500道尔顿，特别优选为200至500道尔顿。该合成化合物在哺乳动物体内表现出生物靶向性质，其中将目标部位的放射性碘化化合物吸收显像有助于提供有用的诊断信息。合适的这样的药物包含血流显像剂例如^I-IMP或^I-HIPDM和肾功能显像剂例如1231-0111。优选，当给药至哺乳动物体内时，该合成化合物靶向影响器官例如脑、心脏或肾功能的生物受体或转运蛋白。最具辐解风险的合成的靶向化合物为靶向体内的生物受体、酶或生物转运蛋白的那些化合物。这是因为，使用最少量的当前的非放射性载体化合物，这样的靶向化合物通常最好，因为非放射性化合物也是生物活性的，因此期望其与1231-放射性药物竟争体内的生物位点。在这样的无载体加入或高比活性水平，并且由于RAC会相当高，辐解风险增加。因此，本发明的稳定化组合物尤其可用于放射性药物，其中合成的靶向化合物靶向体内的生物受体、酶或生物转运蛋白。这样的生物耙实例包含多巴胺D-l和D-2受体；脑内的多巴胺转运蛋白；胆碱能系统；5-羟色胺受体；苯并二氮杂草受体；心肌的神经元系统；心肌的代谢((3-氧化)和金属蛋白酶。耙向脑多巴胺0-2受体的1231-标记的合成化合物的实例包含1231-依匹必利和^I-IBZM,dePaulis[Curr.Pharm.Design,2,673-696(2003)]描述了这些化合物。如Morgan和Nowotnik[DrugNewsPerspect,12(3),137-145(1999)]所述，对于多巴胺转运蛋白，合适的药物包含1231-标记的托烷，优选123I-CIT、123I-CIT-FP(DaTSCANTM)和Altropane丁M。对于胆碱能系统，可用1231-标记的二苯羟乙酸奎宁环酯(QNB)获得毒蕈碱乙酰胆碱系统的显像[Minoshima等，Semin.Nucl.Med,70-82(2004)]。对于5-羟色胺受体，合适的药物为^I-标记的5-HT(2A)受体拮抗剂例如R91150[Eersels等，J.Lab.Comp.Radiopharm.,241-257(2005)]。对于苯并二氮杂萆受体，合适的药物为^I-碘西尼[Minoshima等,Semin.Nucl.Med.,70-82(2004)]。对于心肌的神经元系统，合适的药物为^I-MIBG[Wafelman等,Appl.Rad.Isot,41(10),997-1007(1994)和Kulkarni等，Semin.Nucl.Med.,2^(2),119-129(1990)]。对于心肌代谢显像，合适的药物包含脂肪酸，优选BMIPP和IPPA[Corbett等，Semin.Nucl.Med"22(3),237-258(1999)]。当合成化合物包含苯甲酰胺时，优选的苯甲酰胺为IBZM。相应的优选放射性药物为123WBZM:i"I-IBZM靶向体内的脑多巴胺D-2受体。Bobeldijk等[J.Lab.Comp.Radiopharm.,2^,1247-1256(1990)]、Kung等[J.Nucl.Med.，12，339-342(1991)〗和Zea-Ponce等[Nuc1.Med.Biol,逃，661-665(1999)]描l-旧ZM述了"I-IBZM的合成。合成化合物优选为非肽化合物。术语"非肽"指不包含任何肽键，即两个氨基酸残基之间的酰胺键的化合物。1231为碘的发射7射线的放射性同位素，半衰期为13.2小时。1231优选共价连接至合成化合物的苯基或乙烯基，因为碳原子为sp2杂化的C-I键更稳定，因此在体外和体内都比含sp或spS杂化碳原子的这样的键较少倾向于代谢和脱碘。当1231-结合的苯基也用一个或多个"活化基团"官能化时，该化合物甚至更容易脱碘，因此本发明的稳定剂组合物尤其有用。"活化基团"00的实例选自-OH和-NH2。术语"稳定剂"指通过捕获高活性的自由基例如水辐解产生的含氧自由基，而抑制分解反应例如氧化还原反应过程的化合物。本发明的稳定剂适当地选自具有生物相容性阳离子的龙胆酸(即2,5-二羟基苯甲酸)及其盐龙胆酸本发明的稳定剂以稳定1231-标记的合成化合物防止辐解有效的量存在。这意味着稳定剂为首要的稳定化方法，当可存在其它稳定剂时，龙胆酸稳定剂为主要的稳定化方法，即任何另外的稳定剂存在的量自己不能有效的稳定。优选，龙胆酸稳定剂为放射性药物组合物中存在的唯一稳定剂。龙胆酸稳定剂使用的合适浓度为0.02。/。至1.0。/。w/v,优选为0.03%至0.4%,最优选为0.05%至0.2%，特别优选为0.1%。因为增加龙胆酸的浓度将趋向于降低组合物的pH,所以在较高稳定剂浓度时可能需要调整pH或使用緩冲液。术语"生物相容性阳离子"指与离子化的、带负电荷的基团形成盐的带正电荷的抗衡离子，其中所述带正电荷的抗衡离子也是无毒的，因此适合给予哺乳动物机体，尤其是人体。合适的生物相容性阳离子的实例包含碱金属钠或钾；碱土金属钙和镁；和铵离子。优选生物相容性阳离子为钠和钾，最优选为钠。本发明的优选稳定剂为龙胆酸和龙胆酸钠，它们可单独使用或组合使用。"生物相容性载体介质"为流体，尤其为液体，标记的合成化合物混悬或溶解在其中，以使组合物为生理上耐受的，即可给予哺乳动物^L体而无毒性或过度不适。生物相容性载体介质适当地为可注射的栽液例如无菌、无热原的注射用水；水溶液例如生理盐水(可最好为平衡-液，以便最终注射用产品为等渗的或非低渗的)；一种或多种张力-调节物质(例如血浆阳离子与生物相容性抗衡离子的盐)、糖(例如葡萄糖或蔗糖)、糖醇(例如山梨糖醇或甘露醇)、二醇(例如甘油)或其他的非离子多元醇物质(例如聚乙二醇、丙二醇等)的水溶液。生物相容性载体介质也可包含生物相容的有机溶剂例如乙醇。这样的有机溶剂可用来使更具亲脂性的化合物或制剂增溶。优选生物相容性载体介质为无热原的注射用水、等渗盐水或乙醇水溶液。这样的乙醇水溶液可具有一定范围的组成，但对于最终的组合物优选5-10%乙醇。如上所述，用于静脉注射的生物相容性载体介质的pH适当地为4.0至10.5。对于本发明的1231-标记的放射性药物，生物相容性载体介质的pH适当地为4.5至8.5，优选为4.6至8.0，最优选为5.0至7.5。当^I-标记的放射性药物为^I-IBZM时，生物相容性载体介质优选为5-10%乙醇与其余百分数的緩冲水溶液的混合溶剂溶液。用于^I-IBZM的最优选生物相容性载体介质为8%乙醇和92°/。緩冲水溶液。介质中的^I的放射性浓度(RAC)适当地为8至1000MBq/cm3。优选RAC为18至500MBq/cm3。RAC越高，辐解风险越大，因此本发明的有效稳定剂越重要。在正常的实践中，生产时的RAC最高，并且放射性衰减意味着当进行配制、试验、包装和分配至客户时RAC显著降低。用临床级注射器或容器合适的提供本发明的放射性药物组合物，该注射器或容器装备有在维持灭菌完整性的同时适于用皮下注射针单次或多次刺穿的密封(例如拧紧(crimped-on)的隔膜封盖)。这样的容器可包含单剂量("单位剂量")或多患者剂量。合适的容器包含密封容器，在允许通过注射器加入和抽取溶液的同时，该密封容器允许维持灭菌完整性和/或放射性安全。优选的这样的容器为隔膜密封的瓶，其中气密的盖用顶封(overseal)(典型为铝)拧紧。这样的容器的另外优点为如果期望例如改变顶空气体或脱气溶液，该瓶盖可承受真空。当用多剂量容器提供放射性药物时，优选这样的容器包含单体积瓶(例如10至30cn^体积的瓶)，该瓶包含用于多个患者剂量的足够的放射性药物。因此可在散装瓶制剂的有效期期间，在各个时间间隔将单位患者剂量抽入临床级注射器以适应临床状况。因此，设计包含单人剂量或"单位剂量"的放射性药物注射器优选为一次性注射器或适于临床使用的其它注射器。这样的注射器可任选装备注射器防护罩以保护操作人员免于放射性剂量。本领域已知合适的这样的放射性药物注射器防护罩，可市购得到各种设计形式，优选包含铅或鴒。放射性药物组合物可任选还包含另外的组分例如抗樣i生物防腐剂、pH调节剂或填充剂。术语"抗微生物防腐剂"指抑制潜在地有害微生物例如细菌、酵母或霉菌生长的试剂。抗微生物防腐剂也可表现出一些杀菌性质，取决于剂量。本发明的抗微生物防腐剂的主要作用为抑制放射性药物组合物中任何这样的微生物的生长。合适的抗微生物防腐剂包含对羟基苯曱酸酯，即对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯或丁酯或其混合物；苯甲醇；苯酚；苯曱酚；西曲溴铵和^U印汞。优选的抗微生物防腐剂为对羟基苯甲酸酯。术语"pH调节剂"指可用于确保放射性药物组合物的pH在人或哺乳动物给药的可接受限度(约pH4.0至8.5)内的化合物或化合物的混合物。合适的这样的pH调节剂包含药学上可接受的緩冲剂，例如曲辛、磷酸盐缓冲剂或TRIS[即三(羟甲基)氨基甲烷]，和药学上可接受的碱例如碳酸钠、碳酸氢钠或其混合物。对于^I-IBZM,优选的緩冲剂为磷酸盐緩沖剂。术语"填充剂"指在产品制备期间可便于原料处理的药学上可接受的膨胀剂。合适的填充剂包含无机盐例如氯化钠，和水溶性糖或糖醇例如蔗糖、麦芽糖、甘露醇或海藻糖。可从许多供应商处市购得到龙胆酸及其盐例如龙胆酸钠。可在灭菌的制备条件下制备本发明的放射性药物以给出期望的灭菌的、无热原产品。也可在非灭菌条件下制备放射性药物，然后用例如Y辐射；高压灭菌；千热；薄膜过滤(有时称无菌过滤)；或化学处理(例如用环氧乙烷)进行最终灭菌。优选，如下面第三实施方案所述制备本发明的放射性药物组合物。从前体适当地制备1231-标记的合成化合物。"前体"适当地包含合成化合物的非放射性类似物，设计该类似物的化学结构内含有元素(Y)，以便在Y上与1231放射性同位素的方便化学形式发生化学反应，可以最少的步骤(理想地是单步)进行反应，无需大量的纯化(理想地是没有进一步的纯化)以产生期望的放射性产品。这样的前体为合成的，可以良好的化学纯度方便地得到。Bolton，J.Lab.Comp.Radiopharm.,41,485-528(2002)描述了合适的前体和它们的制备。1231源选自碘离子或碘输离子(1+)。最优选，化学形式为碘离子，该碘离子在放射性合成期间典型地通过氧化剂转化成亲电性形式。优选以除龙胆酸稳定剂之外的组合物提供前体。优选的前体为那些前体，其中Y包含进行亲电性或亲核性碘化，或者与标记的醛或酮进行缩合的衍生物。第一类实例为(a)有机金属衍生物例如三烷基锡烷(如三甲基锡烷基或三丁基锡烷基)或三烷基硅烷(如三甲基甲硅烷基)；(b)朝亲电性卣化活化的芳环(例如苯酚)和朝亲核性卣化活化的芳环(例如芳基碘镜、芳基重氮盐、硝基芳基)。Y适当地包含非放射性前体卤素原子例如芳基碘离子或溴离子(以允许放射性碘交换)；活化的前体芳环(例如苯酚基团)；有机金属前体化合物(例如三烷基锡或三烷基甲硅烷基)；或有机前体例如三氮烯或用于亲核取代的好的离去基团例如碘镜盐。Bolton[J.Lab.Comp.Radiopharm.,^485-528(2002)]描述了引入1231的方法。以下给出可连接放射性碘的合适的前体芳基(Y)的实例两者都包含取代基，该取代基容易允许放射性碘取代到芳环上。可通过直接碘化，例如通过放射性卣素交换合成含放射性碘的备选取代基"前体"可任选共价连接至固体载体基质。这样，在溶液中形成期望的放射性药物，而起始原料和杂质仍然结合于固相上。因此可使用包含柱体的试剂盒，该柱体可插入适当调节的自动合成器中。除了固体载体-结合的前体，该柱体可包含柱以去除不需要的放射性碘离子；和合适的容器，连接该容器以便允许反应混合物蒸发和允许按照需要配制产物。也可包含试剂和溶剂以及合成所需要的其它消耗品，还有运载软件的压缩盘，该软件允许合成器以满足客户对于放射性浓度、体积、释放时间等要求的方式运行。该试剂盒的所有组件方便地是一次性的，以便使运行之间污染的可能性最小化，并将保证灭菌和质量。在笫二方面中，本发明提供灭菌的稳定剂储液，该储液在已去除氧气的环境中，在生物相容性载体介质中包含第一实施方案的龙胆酸稳定剂。"生物相容性载体介质"加上其优选方面如第一实施方案所描迷。短语"已去除氧气的环境"指已经采取合适的步骤将氧水平保持在绝对最小值(a)当稳定剂在溶液中时，已从溶液中置换出氧气，并采取步骤以保证维持溶液上的顶空气体不含氧。这是因为，环境包含溶液本身和溶液与之接触的气氛。(b)当制备稳定剂溶液时，使用不含氧的溶液和反应容器；(c)当稳定剂为固态时，在固体周围维持不含氧的气氛。可通过本领域已知的各种方法去除氧气，例如延长化学惰性气体对生物相容性载体溶液的吹扫以便置换任何溶解的氧；用化学惰性气体对生物相容性载体溶液冷冻-解冻脱气，或在使用这样的惰性气体气氛中冷冻干燥。本发明发明人相信，对于先有技术使用的龙胆酸稳定剂有时观察到棕色的问题，起因于龙胆酸氧化形成的醌氢醌复合物[T.J.Holmes等，J.Org.Chem.，42,4736-4738(1984)]。术语"化学惰性气体"指如本领域已知，将用于化学提供"惰性气氛"的气体。这样的气体不易进行氧化反应或还原反应(例如分別与氧和氲反应)，或与有机化合物的其它化学反应(例如与氯反应)，因此这样的气体与许多合成化合物相容而不与该合成化合物反应，甚至与该气体接触时延期贮存许多小时或甚至数周。合适的这样的气体包含氮气或惰性气体例如氦气或氩气。优选化学惰性气体为氮气或氩气。最优选，化学惰性气体比空气重，在稳定剂组合物上维持覆盖。因此，优选的化学惰性气体为氩气。为了保证不发生氧气进入去氧化的溶液中，稳定剂上面的顶空气体维持在惰性气体的正压下，或者稳定剂保持在气密性容器中(如上所述)，其顶空气体为化学惰性气体。可市购得到药用级化学惰性气体。用于稳定剂储液的优选生物相容性载体介质包含水溶液，该水溶液的pH适用于静脉给药。优选这样的水溶液为緩冲溶液，最优选为磷酸盐緩沖液。当放射性药物为^I-IBZM时，緩冲储液的pH适当地为pH5至8,优选为5.4至7，最优选为5.7至6.3。如上所述，龙胆酸溶液趋向于遭受变色问题。现在已发现，只要采取合适的步骤使环境中存在的氧气最小化，可制备在緩沖水溶液中的无菌龙胆酸溶液，该龙胆酸溶液甚至在贮存一年以上不变色。可在非灭菌条件下制备储液，然后用例如Y辐射、高压灭菌、干热或化学处理(例如用环氧乙烷)进行最终灭菌。或者，可在无菌的制备条件下制备储液以给出期望的灭菌、无热原产品。优选通过最终灭菌制备灭菌的储液，最优选通过高压灭菌。这样的高压灭菌涉及在超过121。C时蒸汽加热，因此表示其中可能期望不需要的化学反应的压力条件。备选的稳定剂抗坏血酸不能承受緩沖溶液中的这样的加热灭菌。因此，令人惊奇的是在这样的条件下可维持龙胆酸不变色。相反，如果不排除氧气，龙胆酸溶液受到高压灭菌，发生明显的变色，产生棕色溶液，静置后进一步变黑。如以上放射性药物所述，储液用于合适的密封容器中。因此不含氧的介质中的龙胆酸储液是用于1231-标记的放射性药物的更有用和更广泛适用的稳定剂，因为它可以使用而无变色问题。因此，本发明的灭菌稳定剂溶液为无色或几乎无色的，因为它们缺少龙胆酸的氧化产物，特别是醌氢醌。在制备之后，优选将龙胆酸储液贮存在2至8匸的黑暗中，因为这些预防措施也有助于防止变色。该非放射性储液具有以下优点可预先制备、测定和质量控制，并保持为灭菌状态，以便它可在不同时间和/或日期用于不同批次的1231-放射性药物制备。这节省每一批次运行的制备时间，这点是重要的，因为所讨论产品的半衰期为13.2小时。可通过标准方法，例如HPLC测定储液中龙胆酸的浓度。在笫三方面中，本发明提供第一实施方案的稳定化力欠射性药物组合物的制备方法，该方法包括将以下的无菌溶液混合(1)第一实施方案的1231-标记合成化合物在生物相容性载体介质中的溶液；(ii)第二实施方案的龙胆酸储液等分试样；其中在所得混合介质中，"I放射性药品的放射性浓度为8至1000MBq/cm3，在所得放射性药物组合物中，生物相容性载体介质的pH为4.5至8.5。用于(i)和(ii)的"生物相容性载体^h质"可相同或不同，如第一和第二实施方案(上面)所描述，包含其优选的方面。因此，在步骤(i)中，介质可为100%乙醇，在步骤(ii)中用緩冲水溶液稀释得到最终的乙醇緩冲水溶液组合物。当^:射性药物为^I-IBZM时，溶液(i)的溶剂优选为乙醇，溶液(ii)的溶剂优选为磷酸盐緩冲液，最终组合物的乙醇含量为5-10%。稳定剂的优选实施方案如上面笫一实施方案所描述。稳定剂储液(ii)的其它方面，包括稳定剂的合适浓度如第二实施方案所描述。应注意，在与龙胆酸稳定剂的混合发生之前，已适当地制备1231-标记的合成化合物，并优选纯化去除杂质(例如过量的反应物)。这是因为，从作为放射性同位素源的殃化物中引入1231的方法几乎总是涉及氧化剂的使用。龙胆酸为还原剂，因此将干扰放射性标记，或甚至可能产生不期望的氧化还原反应产物和变色。因为1231-标记的合成化合物在缺少稳定剂的溶液中的时间越长，辐解的风险越大，因此，稳定剂的引入时间应使在1231-标记化合物的制备之后尽可能快地进行混合。如果1231-标记化合物已经被纯化和已经溶于生物相容性溶剂(例如乙醇)，那么这点可能几乎不是决定性的，因为期望100%有机溶剂介质中的纯化化合物相对稳定。优选在已排除氧气的环境中提供稳定剂溶液[溶液(ii)]。在上面的第二实施方案中描述了排除氧气的方法。也可任选将溶液(i)和放射性药品维持于已排除氧气的环境中，但这只对溶液(ii)真正地重要。在第四方面中，本发明提供具有生物相容性阳离子的龙胆酸或其盐作为稳定剂，使在第一实施方案中所定义的1231-标记的合成化合物在含水生物相容性载体介质中的溶液稳定防止辐解的用途，其中在介质中，^I的放射性浓度为8至1000MBq/cm3,所述生物相容性载体介质的pH为4.5至8.5。稳定剂、合成化合物和生物相容性载体介质的优选方面如第一实施方案(上面)所描述。作为放射性药物，对于为适合人给药的形式，即如上所述灭菌形式的水溶液，该用途尤其有价值。通过下面详述的非限定性实施例来阐述本发明。用抗坏血酸稳定化的^I-IBZM购自荷兰GEHealthcare公司。实施例l比较^I-IBZM用龙胆酸和先有技术稳定剂抗坏血酸的稳定化。其显示当使用龙胆酸时>放射性药物制备中的主要放射性化学杂质(即游离1231-碘化物)几乎减半，从约4-5%减到2-3%。而1231-碘化物不能穿过血脑屏障，该改进降低了给予患者的放射性化学杂质水平。实施例2显示在0.06%至0.34%w/v的浓度范围内，龙胆酸为有效的稳定剂，并且在0.13%至0.34%w/v范围内具有很相似的结果。实施例3显示在12rC下的高压灭菌(即蒸汽)灭菌步骤灭菌的龙胆酸储液仍然是^I-IBZM的有效稳定剂。实施例4和图1显示对于^I-IBZM的稳定化，有一个龙胆酸稳定剂的浓度，高于该浓度几乎得不到或得不到另外的稳定化益处。实施例5显示龙胆酸稳定^I-MIBG也是有效的，并且在比苯甲醇低^[艮多的浓度下也有效。实施例1:龙胆酸(GA)对比抗坏血酸(AA)稳定^I-IBZM通过Bobeldijk等的方法[J.Lab.Comp.Radiopharm.，2^,1247-1256(1990)]制备123I-IBZM。制备小量系列123I-IBZM溶液将200nl的^I-IBZM乙醇溶液(925MBq/cm"加入至各瓶中，然后加入2.3ml的任选含稳定剂的磷酸盐緩冲水溶液，通过这样的方式，得到的乙醇含量为8%，校准时间(calibrationtime)的》丈射性浓度为74MBq/cm3(2mCi/ml)。在室温下贮存弁瓦，在用磷酸盐緩冲液稀释时和之后24小时和48小时，通过薄层色谱法(TLC)测定放射性化学纯度(RCP)。结果见表l所示表l:用AA和GA稳定^I-IBZM<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>其中AA=抗坏血酸GA二龙胆酸.*)在一批之内的随机瓶中测定制备当天(EOS)的RCP，并假定其为代表性的。已经表明，各组合物之间EOS时的RCP没有显著不同。实施例2:龙胆酸的浓度对稳定^I-IBZM的影响按照实施例1制备1231IBZM的乙醇溶液。制备小量系列^I-IBZM溶液将120^il的"3l-IBZM乙醇溶液(925MBq/cm3)加入至各瓶，然后加入1.38ml的含稳定剂的磷酸盐緩冲水溶液，通过这样的方式，得到的乙醇含量为8%，校准时间的放射性浓度为74MBq/cm3(2mCi/ml)。在室温下贮存瓶，在用磷酸盐緩冲液稀释之后的24小时和46小时测定RCP。结果见表2所示表2:GA浓度对^I-IBZM稳定化的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>其中AA=抗坏血酸GA=龙胆酸$AA的储液未灭菌。实施例3:灭菌储液对用龙胆酸稳定^I-IBZM的影响制备所示的稳定剂储液，用氩气吹扫，然后在氩气下密封于带TeflonTM涂覆橡胶塞的隔膜密封的瓶中。在12rC下通过高压灭菌将溶液灭菌15分钟，然后在使用前允许其冷却至室温。制备小量系列123I-IBZM溶液将123I-IBZM的乙醇溶液(925MBq/cmS)加入至各瓶，然后加入含表3(下面)指定稳定剂的磷酸盐緩沖水溶液，通过这样的方式，得到的乙醇含量为8%,校准时间的放射性浓度为74MBq/cm3(2mCi/ml)。在制备之后3小时和在室温下贮存51小时之后测定各瓶的RCP。表3:<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>其中AA-抗坏血酸GA-龙胆酸实施例4:储液中龙胆酸浓度对稳定^I-IBZM的影响步骤(V):龙胆酸溶液将磷酸盐緩冲液(300ml)分成6瓶，每瓶50ml，含有各种量的龙胆酸，对应于0%、0.024%、0.050%、0.10%、0.20%和0.39%的\￥~浓度。检查pH，如有必要通过加入NaOH调节获得5.8(士0.1)的pH。用Teflon涂覆橡胶塞将^l塞住，在121。C下灭菌15分钟。歩骤(b):^WBZM溶液。将^I-IBZM的乙醇溶液(REF时的放射性浓度925MBq/ml(25mCi/ml))分成6瓶，将步骤(a)的6份龙胆酸緩冲溶液等分试样加入至各瓶中获得最终溶液，该最终溶液的总放射性含量为185MBq(5mCi)，RAC为74MBq/ml(2mCi/ml),乙醇含量为8%。用TeflonTM涂覆橡胶塞将瓶塞住，在室温下贮存。在EOS之后的各个时间点测量RCP。代表性的结果见图l所示。实施例5:磷酸盐緩冲液中龙胆酸对mi-mlBG的稳定化效杲制备两个系列的5瓶^I-mlBG溶液将0.5cn^用磷酸盐緩冲液(360MBq/mP)新制备的^I-mlBG(不含稳定剂)溶液等分试样加入至各瓶中，然后加入2.0cii^的包含表4(下面)指定稳定剂的磷酸盐緩冲水溶液等分试样，然后混合。最终的混合物不加热灭菌。每瓶的总活性为185MBq，RAC为74MBq/ml。比活性为992GBq/gmIBG碱(base)。将瓶A1至E1贮存在40。C下，并瓦A2至E2贮存在20。C下。在EOS(合成结束)时和此后的3、20和45小时测定RCP。结果见表5所示表4:磷酸盐緩沖液(pH6)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>权利要求1.一种稳定化放射性药物组合物，所述组合物包含(i)用123I标记的合成化合物，当体内给药时，该化合物靶向哺乳动物体内的部位；(ii)包含龙胆酸或其盐的稳定剂，该龙胆酸或其盐具有将所述123I-标记的合成化合物稳定防止辐解有效量的生物相容性阳离子；(iii)含水的生物相容性载体介质；其中在所述介质中，123I的放射性浓度为8-1000MBq/cm3，且所述生物相容性载体介质的pH为4.5-8.5；条件是当靶向哺乳动物体内部位的所述合成化合物为间-碘苄基胍时，所述生物相容性载体介质的pH为5.0-8.5。2.权利要求l的组合物，其中所述合成化合物为非肽化合物。3.权利要求1或2的组合物，其中当给予哺乳动物机体体内时，所述合成化合物靶向脑或心脏。4.权利要求1-3中任一项的组合物，其中所述合成化合物靶向体内的生物受体、酶或生物转运蛋白。5.权利要求4的组合物，其中所述合成化合物为IBZM。6.权利要求1-5中任一项的组合物，其中所述1231共价连接到所述合成化合物的苯基或乙烯基上。7.权利要求6的组合物，其中所述苯基被一个或多个活化基团(X,取代，其中Xa选自-011和-丽2。8.权利要求1-7中任一项的组合物，其中存在的唯一稳定剂为具有生物相容性阳离子的龙胆酸或其盐。9.权利要求1-8中任一项的组合物，其中所述稳定剂包含龙胆酸或龙胆酸钠。10.权利要求1-9中任一项的组合物，其中所迷生物相容性介质包含水:容液。11.权利要求1-10中任一项的组合物，所述组合物用合适的注射器或容器提供。12.权利要求1-11中任一项的组合物，其中在已去除氧气的环境中提供所述组合物。13.权利要求1-12中任一项的组合物，其中所述稳定剂在所述介质中的浓度为0.02-1.0%w/v。14.一种无菌的稳定剂储液，所述储液在已去除氧气的环境中，在生物相容性载体介质中包含权利要求1-13的龙胆酸稳定剂。15.权利要求14的储液，所述储液用其中顶空气体为化学惰性气体的合适的注射器或容器提供。16.权利要求14或15的储液，所述储液由热灭菌法灭菌。17.权利要求14-16中任一项的储液，所述储液为无色。18.权利要求1-13的稳定化放射性药物组合物的制备方法，所述方法包括将以下的无菌溶液混合(i)权利要求1-13的1231-标记的合成化合物在生物相容性载体介质中的溶液；(ii)权利要求14-17的龙胆酸储液等分试样；其中在所得混合介质中，1231放射性药品的放射性浓度为8-1000MBq/cm3，且在所得放射性药物組合物中，所述生物相容性载体介质的pH为4.5-8.5。19.具有生物相容性阳离子的龙胆酸或其盐作为稳定剂，将权利要求1-13定义的1231-标记的合成化合物在含水的生物相容性载体介质中的溶液稳定防止辐解中的用途，其中在所述介质中，1231的放射性浓度为8-1000MBq/cn^，且所述生物相容性载体介质的pH为4.5-8.5。20.权利要求19的用途，其中所述溶液为适用于人给药的放射性药物形式。全文摘要本发明涉及具有稳定剂的稳定化<sup>123</sup>I-标记的放射性药物组合物，该稳定剂包含龙胆酸或其盐和生物相容性阳离子。也描述了稳定化放射性碘组合物的制备方法、以及龙胆酸以特定的放射性浓度范围稳定<sup>123</sup>I-标记的放射性药物的用途。文档编号A61K51/12GK101257929SQ200680032897公开日2008年9月3日申请日期2006年3月31日优先权日2005年7月11日发明者J·范登博斯,T·扬森申请人:通用电气健康护理有限公司