有机化合物的制作方法

专利名称：：有机化合物的制作方法有机化合物本发明涉及有机化合物、它们的制备以及它们作为药物的用途。在第一方面，本发明提供了游离或盐形式的式I化合物，R1为d-C6烷基JLS羰基，其中烷基任选被一个或多个卤素、羟基或crc6烷氧基基团取代，或R1是具有一个或多个选自氧、氮和石危的环杂原子的5-或6-元杂芳环，所述环任选地被一个或多个囟素、羟基、d-Q烷基或d-C6烷氧基基团取代，其中所述烷基和烷氧基任选进一步被一个或多个卣素、羟基或d-C6烷氧基基团取代；R2为d-C3烷基；RS为d-C6烷基、<:3-<:6环烷基、^115议6或-0117，其中所述的烷基和环烷基基团任选被一个或或多个卤素、羟基或C,-C6烷氧基基团取代，且所述环烷基基团任选进一步被CVC6烷基取代；R"为一个或多个独立地选自卤素、d-C6烷基、羟基或d-C6烷氧基的任选的苯基取代基，其中所述烷基和烷氧基基团任选进一步被一个或多个卣素、羟基和d-C6烷fL&基团取代；或R"和R"共同形成稠合的5-7元环烷酮环；R5和RS独立地表示氢、d-C6烷基、C3-C6环烷基、羟基或d-C6烷氧基，其中所述烷基、烷lL&和环烷基基团任选被一个或多个卤素、羟基或d-C6烷氧基取代，且所述环烷基基团任选进一步被CVC6烷基取代；其中:Ff为氢、d-C6烷基或C3-C6环烷基，其中所述烷基和环烷基基团任选被一个或多个卣素、羟基或CVC6烷氧基基团取代，且所述环烷基基团任选进一步地被d-C6烷基取代；X为-CH2画C(R8)R9;RS和I^独立地选自氢、卤素、羟基和d-C6烷基，其中所述烷基基团任选被一个或多个卣素、羟基或d-C6烷氧基基团取代；且基团C(0)RS位于苯环的3或4位。本说明书中所用的术语具有下述含义"C广C6烷基"表示包含1至6个碳的直链或支链烷基基团，其可以是例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链戊基、直链或支链己基。"C3-C6环烷基"表示有3至6个环碳原子的全饱和碳环，例如单环基团诸如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。"d-C6烷氧基"表示与O连接的直链或支链烷基链，其可以是例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氡基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、直链或支链的戊氧基、直链或支链的己氧基。"d-C6烷基狄，，、"d画Cs烷氧基餘，，和"C广C8卤代烷基絲"分别表示如前文所定义的d-CV烷基、d-Cs-烷氧基或d-Cs-卣代烷基，以碳原子与羰基基团连接。本文使用的"含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂芳环，，可以是例如，吹喃、吡咯、吡峻、。米峻、三唑、异三峻、四唑、嚷二唑、异噢唑、T懲二唑、吡咬、1懲唑、异？恶唑、吡噪、咬漆、嘧啶、三噢或噢唑。在本说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，"包含"将被理解为暗含包括指明的整体或步骤或者整体或步骤的集合，但不排除任何其它整体或步骤或者整体或步骤的集合。根据式(I)，本发明的以下适合的、优选的、更优选的或最优选的方面可独立地、全部地或以任意组合加入。优选地，基团C(0)R'位于苯环上的4-位。其中W为任选取代的d-CV烷基氨基羰基，所述烷基适宜地是乙基或叔丁基，其任选被一个或多个、优选一个至三个卣素、适宜地为氟取代。其中W是d-C6-烷基氨基羰基，W最适宜地是叔丁基-、2-氟乙基-2,2-二氟乙基-或2，2，2-三氟乙基-氨基羰基。其中R1为任选取代的有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂芳环，Ri适宜地为任选取代的咪唑基，例如咪唑-4-基、四唑基，例如2H-四唑-5-基或噁唑基，例如，噁唑-2-基，其中任选取代基适宜地是d-CV烷基，例如乙基或异丙基。其中所述烷基适宜地任选被卣素例如氟取代。其中W是任选取代的5-或6-元杂芳环，W优选地是被乙基、异丙基或2-氟乙基取代的咪唑-4-基、2H-四唑-5-基或噁唑-2-基。W优选为甲基。其中RS为-NR5R6，适宜地R5为氢或CrCV烷基，例如曱基，且R6为d-CV烷基，例如甲基或异丙基、C3-CV环烷基例如环丙基，或d-C6-烷氧基，例如甲氧基。其中rS是-OR7，r卩适宜地为氢或d-CV烷基，例如曱基、乙基。W适宜地为d-CV烷基，例如甲基或乙基，C3-CV环烷基，例如环丙基，-NR5R6，例如甲基氨基、乙基氨基或环丙基氨基，或-OR7，例如，羟基或甲氧基。R"优选为d-CV烷基。其中苯基是进一步被取代的，R"适宜地为单取代基，更适宜地为苯基3-取代基。RA适宜地为囟素，例如氟，优选在3-位。其中W和1^4一起形成稠合的5-7元环烷酮环，与苯基形成的双环适宜地为l-氧代-茚满-5-基基团。X优选为亚乙基，即RS和I^为氢。大多数式I化合物能形成酸加成盐，特别是可药用的酸加成盐。式I化合物的可药用酸加成盐包括无机酸和有机酸的可药用酸加成盐，所述的无机酸例如是氢卣酸(如氬氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸)、硝酸、硫酸或磷酸，所述的有机酸例如是脂肪族单羧酸(如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸)、脂肪族羟基酸(如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸)、二羧酸(如马来酸或琥珀酸)、芳香族羧酸(如苯甲酸、对氯苯曱酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸)、芳香族羟基酸(如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、l-羟基萘-2-曱酸或3-羟^-2-曱酸)和磺酸(如曱磺酸或^t酸)。这些盐可由式I化合物通过已知的成盐方法来制备。含有酸性基团如羧基的式I化合物还能与碱、特别是可药用碱形成盐，例如本领域众所周知的那些；这类适宜的盐包括金属盐，特别是>^金属或碱土金属盐，如钠、钾、镁或钩盐，或者与氨或可药用有机胺或杂环碱(如乙醇胺、节胺或吡咬)的盐。这些盐可由式I化合物通过已知的成盐方法来制备。在有不对称碳原子的这些化合物中，化合物存在单一的旋光活性异构形式或其混合物，例如消旋的或非对映异构体混合物。本发明包含两个单一旋光活性的R和S异构体及其混合物，例如，其外消旋或非对映异构体混合物。具体的优选式I化合物在下文实施例中描述。在另一方面，本发明提供了游离或盐形式的式I化合物的制备方法。根据第一种方法(A)，式(i)化合物可通过式(n)化合物与式(m)化合物通过在适宜的溶剂中与羰基二咪唑反应而制备，如WO05/21519中所述。式(n)化合物可用wo05/21519中所述方法制备。式(n)化合物亦可通过式(iv)和(v)化合物反应而制备，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中P是适宜的氮保护基团，例如乙酰基，通过与4G催化剂例如Pd(t-Bu)3在碱例如碳酸铯存在下、在适宜溶剂例如二甲基甲酰胺中，在升高温度下反应，之后在标准条件下脱去保护基P。式(n)化合物亦可通过式(vi)和(vn)化合物反应而制备，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(vi)(vn)其中P是适宜的氮保护基，例如形成二苯亚甲基，通过4巴催化剂，例如四三苯基膦把(O)，在碱存在下，例如碳酸铯，在适宜的溶剂例如二巧悉烷/水中，在升高温度下反应，接着在标准条件下脱去保护基P。式(m)化合物可用wo05/21519中所述的方法制备。式(m)化合物，其中x是亚乙基且W是取代的四唑基，可通过以下方案i中所描述的方法制备，其中r适宜地是根据式(i)的取代基，且p是适宜的n-保护基，例如t-Boc:方案l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>接着在标准条件下脱去n-保护基。式(m)化合物，其中x是亚乙基，且r1是i-取代的咪唑基，可通过wo05/21519中描述的方法制备，或可通过以下方案2中描述的方法制备，其中r是式(i)中描述的适宜取代基方案2l鹏'm微式(m)化合物，其中x是亚乙基，且W是被一个或多个氟取代的d-c6-烷基M羰基，可通过以下方案3中描述的方法制备，其中P是适宜的N-保护基，例如t-Boc:接着通过在标准条件下脱去N-保护基。应当理解式(I)化合物可用于制备其他式(I)化合物，例如其中R3表示NEt或OH的化合物通过本领域熟知的方法衍生化。式(iv)、(v)、(vi)和(vn)的化合物是已知的，或可由下文所述方法、或本领域中描述的和/或本领域技术人员熟知的方法制备。游离形式的式I化合物可以以常规方法转化为盐形式，反之亦然。游离或盐形式的化合物可以以7jc合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂化物形式获得。式I化合物可以以常规方法从反应混合物回收并纯化。异构体如对映异构体可以以常规方式获得，例如通过分步结晶或由相应的不对称取代的(例如旋光活性)原料进行的不对称合成。方案3EDCI.HCI,HOBt,TEA,DCM,0°-20°C,2h式I化合物及其可药用盐，下文还称为本发明的药物，可用作药物。具体而言，它们表现出对磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3激酶)、尤其是y同工型(pllO力的抑制作用，所述激酶引起磷酸化信号产物的产生。式I化合物的抑制性质可在下述实验方法中加以证明表达与GST融合的PI3K/的不同片段的杆状病毒先前已经在Stoyanova，S.、Bulgarelli-Leva，G.、Kirsch，C.、Hanck，T.、Klinger，R.、Wetzker，R.、Wymann，M.P.的"G蛋白偶联的PI-3激酶的脂质和蛋白激酶活性结构活性分析以及与渥曼青霉素的相互作用"(Lipid-andproteinkinaseactivitiesofGprotein-coupledPI3-kinaseg:structure-activityanalysisandinteractionswithwortmannin，5!》c/re肌/"324:489，1997)中有描述。人PI3Ky的残基38-1102被亚克隆至转移栽体pAcG2T(Pharmingen)的BamHl和EcoRl位点，以产生缺乏PI3Ky的前37个残基的GST-PI3Ky。为了表达重组蛋白，将Sf9(秋粘虫(S/w—pte/Yi/f9)昆虫细胞以3xl()5至3xl(^个细胞/ml的密度常规维持在含有血清的TNMFH培养基(Sigma)中。将Sf9细胞以2xl06密度用感染复数(m.o.i)为1的人GST-PI3K/A34杆状病毒感染72小时。受感染细胞通过于4。C在1400g处离心4分钟收集，细胞沉淀物于-80。C冷冻。Sf9和Sf21细胞均等同地工作良好。将Sf9细胞(lx109)重新悬浮在100ml冷的(4。C)溶解緩沖液(50mMTris画HClpH7.5、l%TritonX國100、150mMNaCl、lmMNaF、2mMDTT和蛋白酶抑制剂)中。将细胞在水上孵育30分钟，然后于4。C在15000g处离心20分钟。上浮样品的纯化于4。C采用偶合有谷胱甘肽的SEPHAROSETM琼脂糖凝胶珠(来自AmershamPharmaciaBiotech)通过亲合色镨法进行。使用细胞溶解物/GST树脂的比率为50:1。GST树脂首先预清洗以除去乙醇防腐剂，然后用溶解緩冲液平衡。加入细胞溶解物(上浮物)(通常在S0ml试管中lmlGST树脂中加入S0ml溶解物)，在混合器上于4。C轻孩吏旋转2-3小时。未结合的流出样品采用DENLEYtm萬心机于4'C在1000g处离心5分钟收集。将1ml含有结合物质的GST树脂转移至15mlFALCONTM离心管中，用于随后的洗涤和洗脱步骤。首先如下进行一系列的洗涤循环3次(通过轻孩i翻转混和)用15ml冰冷的洗涤緩沖液A(50mMTris画HClpH7.5、l%TritonX國100、2mMDTT)进行，间或于4。C在1000g处离心5分钟。最终的单次洗涤步骤如下进行用15ml水冷的洗涤緩沖液B(50mMTris-HClpH7.5，2mMDTT)洗涤，然后于4'C在1000g处离心5分钟。所洗涤的GST树脂最后用lml冰冷的洗脱緩冲液(50mMTris-HClpH7.5、lOmM还原型谷胱甘肽、2mMDTT、150mMNaCl、lmMNaF、50%乙二醇和蛋白酶抑制剂)循环洗脱4次，间或于4。C在1000g处离心5分钟。将样品分为等分试样，于-20。C储存。建立体外激酶测定法，测定三磷腺苷末端磷酸物至磷脂酰肌醇的转移。激酶反应在白色96孔微量滴定板中以亲近闪烁分析法进行。每孔含有10^1在5%二甲亚砜中的测试化合物和20jd分析混合液(40mMTris、200mMNaCl、2mM乙二醇氨基乙基四乙酸(EGTA)、15將/ml磷脂酰肌醇、12.5jiM三碌腺苷(ATP)、25mMMgCl2、0.1|nCi33PATP)。反应通过加入20^1酶混合液(40mMTris、200mMNaCl、2mMEGTA，含有重组GST画pllOy)引发。将板于室温温育60分钟，每孔加入150jdWGA-珠终止溶液(40mMTris、200mMNaCl、2mMEGTA、1.3mM乙二胺四乙酸(EDTA)、2.6jiMATP和0.5mgWheatGermAgglutinin-SPA珠(AmershamBiosciences)终止反应。将板密封，于室温温育60分钟，以1200rpm离心，然后采用闪烁计数器计数1分钟。总活性通#入10^15。/。二甲亚砜(DMSO)来测定，非特异性活性通过加入10^150mMEDTA代替测试化合物来测定。下文实施例的化合物具有以上所述测定中的0.75jiM以下的IC50值。例如，实施例1、5和27中的化合物分别具有0.1、0.11和0.09jnM的IC50值。已经考虑到它们对磷脂酰肌醇3-激酶的抑制作用，游离或可药用盐形式的式I化合物，下文还称为"本发明的药物"，可用于治疗被Pi3激酶激活介导的病症，特别是炎性或过敏病症。本发明的治疗可以是对症或预防性的治疗。因此，本发明的药物可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，导致例如组织损伤、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病t艮的减轻。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括各种类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哞喘、轻度孝喘、中度哮喘、重度孝喘、支气管哮喘、运动诱发的哞喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哞喘。对哞喘的治疗还应理解为包括对例如小于4岁或5岁的个体的治疗，这些个体表现出喘鸣症状且被诊断或可诊断为"喘鸣嬰儿(wheezyinfants)"，这是一种已确立的医学上十分关注的患者类别，目前通常鉴定为初期或早期哮喘。(为方侵爽见，将这种特定的哮喘病症称作"喘鸣嬰儿综合征"。)哮喘治疗中的预防有效性可以通过例如急性哞喘或支气管收缩等症状发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或气道高反应性的改善得以证实。这种有效性可以进一步通过对其它对症疗法的需求的减少得以证实，所述的其它对症疗法即用于或旨在用于在症状发生时限制症状发作或^f吏其停止的疗法，例如消炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。预防哞喘的有益作用在倾向于"早间发作(mornhigdipping)"的个体中特别明显。"早间发作"是一种公认的哮喘综合征，在相当大比例的哮喘中非常常见且特征在于在例如约早上4至6点的几小时之间津喘发作，即哮喘在通常离任何预先给予的对症哞喘疗法都相当远的时间点发作。本发明适于治疗的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、气道疾病或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，其包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难、肺气肺和其它药物疗法、特别是其它吸入药物疗法导致的气道高反应性加剧。本发明还适用于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、'隄性支气管炎或结核性支气管炎。此外，本发明适用于治疗的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的肺尘埃沉着病(无论是慢性的还是急性的，该疾病常伴随有气道阻塞且因反复吸入尘埃引起，是一种炎性且通常为职业性的肺病)，例如包括巩土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、肺4失末沉着病、珪肺、烟草尘肺和棉尘肺。考虑到其抗炎活性、特别是与抑制嗜酸性粒细胞活化有关的抗炎活性，本发明的药物还适用于治疗与嗜酸性粒细胞有关的障碍，例如嗜酸性粒细胞增多，特别是与嗜酸性粒细胞有关的气道障碍(例如包括嗜酸性粒细胞对肺组织的病态浸润)，包括影响气道和/或肺的嗜酸细胞过多症以及例如作为勒夫勒综合征、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别W生动物)感染(包括热带嗜酸性粒细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-施综合征)、嗜酸细胞肉芽肺的结果或与之并发的与嗜酸性粒细胞有关的疾病，以及因药物反应引起的侵害气道的与嗜酸性粒细胞有关的障碍。本发明的药物还可用于治疗炎性或过敏性皮肤病症，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑形脱发、多形红斑、疱渗样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻渗、大疱性类天疱疮、红斑狼疾、天疱疮(pemphisus)、后天性大疱性表皮松解和其它炎性或过敏性皮肤病症。本发明的药物还可用于治疗其它疾病或病症，特别是涉及炎性组分的疾病或病症，例如用于治疗眼睛的疾病和病症，如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；侵害鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；和其中涉及自身免疫性反应或有自身免疫组分或病因的炎性疾病，包括自身免疫性血液障碍(如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)、系统性红斑狼疾、多发性软骨炎、系统性硬化病(sclerodoma)、Wegenergranulamatosis、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、斯-约综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、内分泌性眼病、格雷夫斯病、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、(前或后)目艮色素层炎、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、肺间质纤维化、银屑病关节炎和肾小球肾炎沐和无肾病综合症，如包括特发性肾病综合征或矿物质改变性肾病(minalchangenephropathy))。可用本发明的药物治疗的其它疾病或病症包括败血症性休克、类风湿性关节炎、骨关节炎、增殖性疾病如癌症、动乐K粥样硬化、移植后同种异体移植物排斥、中风、肥胖症、再狹窄、糖尿病如I型糖尿病(青少年糖尿病)和n型糖尿病、腹泻性疾病、缺血/再灌注损伤、视网膜病如糖尿病视网膜病或高压氧引起的视网膜病，和以眼内压升高或眼房水分泌为特征的病症，如青光眼。本发明药物抑制炎性病症、例如炎性气道疾病的有效性可以在气道炎性或其它炎性病症的动物模型如小鼠或大鼠模型中来证明，例如如Szarka等人，//附附"《。/.Af"Ao必(1997)202:49-57;Renzi等人，j附.及ev.及esp/r.(1993)148:932-939;Tsuyuki等人，//"ve"(1995)96:2924-2931;和Cernadas等人，(1999)爿挑./i^s/7,>.0//Mo/.必/"20:1-8中所述。本发明的药物还可用作共治疗剂来与其它药物物质组合使用，例如抗炎、支气管扩张或抗组胺药物物质，特别是治疗阻塞性或炎性气道疾病，如上文提及的那些，例如作为该药物治疗活性的增强剂或作为减少该药物的所需剂量或潜在副作用的手段。本发明的药物可以与其它药物物质在固定药物组合物中混合，或者它们可在另一药物施用之前、同时或之后分别施用。因此，本发明包括如前文所述的本发明的药物与抗炎、支气管扩张、抗组胺药物物质的组合，所述本发明的药物和所述其它药物物质在相同或不同的药物组合物中。这类的抗炎药物包括类固醇，特别是糖皮质激素，例如布地奈德、倍氯米松、氟替卡松、环索奈德或莫米松，LTB4拮抗剂如US5451700中所述的那些；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特和扎鲁司特；多巴胺受体激动剂例如卡麦角林、溴隐亭、罗匹尼罗和4-羟基-7-2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基l-磺酰基乙基-氨基]乙基2-(3H)-苯并噻唑酮及其药学上可接受的盐(盐酸盐为Viozan⑧-AstraZeneca)，和PDE4抑制剂诸如Ariflo(GlaxoSmithKline)、罗氟司特(BykGulden)、V画11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(AlmirallProdesfarma)和PD189659(Parke-Davis)。这类支气管扩张药包括抗胆碱能或抗毒覃碱药，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵和瘗托溴铵，和P-2-肾上腺素受体激动剂类诸如沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗，及特别是，福莫特罗及其药学上可接受的盐，以及PCT国际专利公开号W000/75114的式I化合物(以游离形式或盐形式或溶剂合物形式)，本文引用该文献作为参考，优选其实施例的化合物，特别是下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>及其药学上可接受的盐。联合治疗的抗组胺药物物质包括盐酸西替利嚷、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙溱、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定。本发明药物与类固醇类、P-2激动剂、PDE4抑制剂或LTD拮抗剂的组合可用于在例如C0PD或者特别是哞喘的治疗中。本发明药物与抗胆喊能或抗毒萆碱药、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂或LTB4拮抗剂的组合可用于在例如哮喘或者特别是C0PD的治疗中。本发明的药物与抗炎药物的其它有用组合是与趋化因子受体拮抗剂組合的那些，例如CCR-1、CCR-2、CCR曙3、CCR画4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCRIO、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特别是CCR-5拮抗剂如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda拮抗剂如N-[4-[[6，7-二氢-2-(4-曱基苯基)-5H-苯并环庚烯-8-基]羰基氨基l苯基]-甲基四氬-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)和下述文献中描述的CCR-5拮抗剂US6166037(特别是权利要求18和19)、WO00/66558(特别是权利要求8)、WO00/66559(特别是权利要求9)。本发明的药物可以以任何适宜的途径施用，例如口服途径，例如以片剂或胶嚢剂形式；胃肠道外途径，例如静脉内；吸入途径，例如治疗炎性或阻塞性气道疾病；鼻内途径，例如治疗过敏性鼻炎；皮肤局部施用，例如治疗特应性皮炎；或者直肠途径，例如治疗炎性肠病。本发明还提供了包含游离或可药用盐形式的式I化合物与任选的可药用稀释剂或载体的药物组合物。该组合物可含有共治疗剂，如上文所述的抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药。该組合物可采用常规稀释剂或赋形剂以及盖仑领域已知的技术来制备。因此口服剂型可包括片剂和胶嚢。局部施用的制剂可采取霜剂、软膏、凝胶或透皮递送系统如贴剂的形式。吸入组合物可包括气雾剂或其它可雾化制剂或干粉末制剂。当该组合物包含气雾剂制剂时，它优选含有例如氢氟烷烃(HFA)抛射剂如HFA134a或HFA227或它们的混合物，可以含有一种或多种本领域已知的助溶剂，例如乙醇(至多20%重量)和/或一种或多种表面活性剂如油酸或去水山梨糖醇三油酸酯和/或一种或多种填充剂如乳糖。当该组合物包含干粉末制剂时，它优选含有例如粒径至多IO微米的式I化合物、任选地具有所需粒径分布的稀释剂或载体如乳糖以及有助于保护产物免受湿气破坏的化合物如硬脂酸镁。当该组合物包含喷雾制剂时，它优选含有例如溶于或混悬于溶媒中的式I化合物，所述溶媒含有水、助溶剂如乙醇或丙二醇以及稳定剂(它可以是表面活性剂)。本发明包括(A)可吸入形式的本发明的药物，例如气雾剂或其它可雾化组合物或可^v颗粒，例如微粒化形式，(B)可5S^药物，其包含可^V形式的本发明的药物；(C)药物产品，其包含可级人形式的本发明的药物与可吸入装置的组合；以及(D)含有可吸入形式的本发明的药物的吸入装置。用于实施本发明的本发明的药物的剂量当然可根据例如所治疗的具体病症、所需作用和施用模式而改变。通常，适宜的口服施用日剂量为0.1至10mg/kg数量级。式I化合物示于以下的表1中，其制备方法描述于下文。该表亦显示了质谱(MH+)数据。这些实施例是游离形式的。实施例<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>具体实施例的制备所用缩写如下BOC是叔丁氧基羰基，DCM是二氯甲烷，DIPEA是二异丙基乙胺，DME是二曱氧基乙烷，DMF是二甲基甲酰胺，EDCI是l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亚胺、HATU是0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N，，N，-四甲基-脲六氟磷酸盐，HOBt是4-羟基苯并三唑，NBS是N-溴代琥珀酰亚胺，RT是室温，THF是四氢呋喃。以上所述实施例可按照一般描述的方法和WO05/21519中具体描述的方法制备。以下实施例说明式(I)化合物的制备。实施例la咪唑-l-甲酸5-(4-乙酰基-苯基)-4-曱基-噻唑-2-基l-酰胺将1-[4-(2-#^-4-曱基-噻唑-5-基)-苯基]-乙酮(0.578，2.45mmol)溶液溶于THF(10ml)和二氯曱烷(20ml)的混合物中，并在i殳定于50X:的油浴中加热。加入羰基二咪唑(0.64g，3.92mmol)且反应化合物在50*€再加热2小时，其中有浅黄色沉淀生成。在冷却至室温后过滤沉淀，用二氯甲烷洗涤并在高真空度下干燥。实施例lb343-『5-(4-乙酰基-苯基)-4-曱基-噻唑-2-基l-脲卜N-叔丁基-丙酰胺将咪唑-l-甲酸5-(4-乙酰基-苯基)-4-曱基-噻唑-2-基-酰胺(0.455g，1.40mmol)溶于二甲基甲酰胺(10ml)中，并用三乙胺(0.21ml，1.47mmol)和3-氨基-N-叔丁基-丙酰胺(0.266g，1.47mmol)处理。将反应混合物搅拌1.5小时，然后加入水(200ml)，过滤得到的混悬液。用水洗涤固体，并在高真空度下干燥得到浅黄色固体的标题产物。[M+H403.34中间体l以下合成是通过式(n)中间体制备式(I)化合物的"Suzuki"途径的代表。中间体la二苯亚曱基-(4-甲基-^唑-2-基)-胺将二苯甲酮亚胺(39.8g，0.22mol)加至2國氨基画4誦曱基画l，3-瘗唑(30g，0.261)在甲苯中(450ml)的溶液中，并在惰性气氛中加热回流18h。将化合物冷却至室温并用枸橼酸緩冲液(2x250ml)、水(2x250ml)、盐水(2x250ml)洗涤，干燥(MgS04并活性炭脱色)，滤过并挥干得橙色固体(42.9g，70。/n)。中间体lb二苯亚曱基-(5-溴-4-甲基)-漆唑-2-基)-胺N-溴代琥珀酰亚胺(26.8g，0.15mol)加至二苯亚甲基-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺(41.9g，0.15mol)在水醋酸(200ml)中的溶液中并搅拌1.25h。滤除固体并真空干燥。该固体溶于二氯甲烷(400ml)中并用碳酸氢钠溶液(2x400ml)、水(2x400ml)、盐水(2x400ml)洗涤，千燥(MgS04)，滤过并挥发在真空中干燥得黄色固体(39.3&74%)。中间体lcl-M-『二苯亚甲基-氨基M-甲基-噻唑-5-基}-苯基-乙酮将在水中的4-乙酰基苯基硼酸(1.8g，O.Ollmol，l.leq)、四三苯基膦钯(0)(0.7g，0.6mmo1)、碳酸铯(9.8g，0.03mol)加至二苯亚曱基-(5-溴-4-甲基画噢唑-2-基)-胺(3,5g，0.01mol)在二^悉烷(80ml)中的溶液中，并加热回流6h。真空除去该溶剂，并得到油状混悬液，其在二氯甲烷(75ml)和饱和碳酸氢钠(75ml)中分配。分层，有机层用水(75ml)和盐水(75ml)洗涤，干燥(MgS04和活性炭)，滤过并挥干成棕色固体(4.0g)。中间体ldl一4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-苯基卜乙酮将2M盐酸(45ml)加至在THF(175ml)中的1-{4-[二苯亚甲基-#^]-4-曱基-瘗唑-5-基)-苯基)-乙酮(4.0g，O.Olmol)中并搅拌lh。该混合物在O.SM盐酸(50ml)、异己烷(100ml)和乙酸乙酯(50ml)中分配。水相用4M氢氧化钠(30ml)碱化，并用二氯甲烷(2x200ml)萃取。干燥有^M目(MgS04),滤过并挥干成黄色固体(1.9g，82%)。以下合成是通过式(IV)中间体制备式(I)化合物的"Heck"途径的代表。中间体2aN一『5一(4-环丙基羰基-苯基)-4-甲基-噻唑-2基l-乙酰胺中间体2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>将干燥的、脱气的DMF(90ml)加至4-氯苯基环丙基酮(5.0g，27.6mmo1)、N-(4-甲基-蓉唑-2-基)-乙酰胺(3.6g，23.1mmo1)、双(三-叔丁基膦)钯(0)(1.18g，2.31mmol)和碳酸铯(15.03g，46.1mmol)中，并将反应混合物加热至150匸持续4小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，滤液真空浓缩。材料通过柱色镨使用2:1至1:2异己烷:EtOAc梯度洗脱纯化。(M+H)259.0。中间体2b-氨基甲酸叔丁酯(2.75g,10.9mmo1)混悬于在二噁烷(30ml)中的4M盐酸中，并在RT下搅拌18h。加入二氯曱烷(50ml),并滤除固体，真空干燥(2.02g,100。/。)。中间体4以下合成是示于方案2中的咪唑乙胺中间体的代表中间体4{2-『1-(2-氟乙基)-lH-咪唑-4-基1-乙基)-氨基甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>向温热(;30。C)的2_(2_氟-乙基)_5-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑[l，5，c嘧啶-2-错(1.01&3.82mmol)在叔丁醇(38ml)中的混悬液中加入Hunig，s碱(1.33ml，7.64mmo1)，并将混合物在惰性气氛中加热回流1.5h。将混合物冷却，挥去溶剂成黄色半固体，与二氯甲烷一起研磨。滤除固体，滤液用硅胶柱色镨纯化，得到无色固体(0.384&39%)。中间体4b2-『l-(2國氟乙基誦lH-咪唑國4-基)画乙胺三氟曱磺酸盐向{2-[1-(2-氟乙基)-111-咪唑-4-基-乙基}-氨基曱酸叔丁酯(0.1g，0.389mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟醋酸(lml)并搅拌2h。挥去溶剂，加入乙醚研磨固体。该粗品用于下一步。权利要求1.游离或盐形式的式I化合物，其中R1为C1-C6烷基氨基羰基，其中烷基任选被一个或多个卤素、羟基或C1-C6烷氧基基团取代，或R1是具有一个或多个选自氧、氮和硫的环杂原子的5-或6-元杂芳环，所述环任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基基团取代，其中所述烷基和烷氧基任选进一步被一个或多个卤素、羟基或C1-C6烷氧基基团取代；R2为C1-C3烷基；R3为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-NR5R6或-OR7，其中所述的烷基和环烷基基团任选被一个或或多个卤素、羟基或C1-C6烷氧基基团取代，且所述环烷基基团任选进一步被C1-C6烷基取代；R4为一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基、羟基或C1-C6烷氧基的任选的苯基取代基，其中所述烷基和烷氧基基团任选进一步被一个或多个卤素、羟基和C1-C6烷氧基基团取代；或R3和R4共同形成稠合的5-7元环烷酮环；R5和R6独立地表示氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、羟基或C1-C6烷氧基，其中所述烷基、烷氧基和环烷基基团任选被一个或多个卤素、羟基或C1-C6烷氧基取代，且所述环烷基基团任选进一步被C1-C6烷基取代；R7为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中所述烷基和环烷基基团任选被一个或多个卤素、羟基或C1-C6烷氧基基团取代，且所述环烷基基团任选进一步地被C1-C6烷基取代；X为-CH2-C(R8)R9；R8和R9独立地选自氢、卤素、羟基和C1-C6烷基，其中所述烷基基团任选被一个或多个卤素、羟基或C1-C6烷氧基基团取代；且基团C(O)R3位于苯环的3或4位。2.根据权利要求1的化合物，其中基团C(0)I^位于苯环的4位。3.根据权利要求1或2的化合物，其中Ri为任选被一至三个氟取代的CrC6烷基氨基羰基。4.根据权利要求1或2的化合物，其中W任选被咪唑-4-基、2H-四唑-5-基或？悉唑-2-基取代。5.根据权利要求1-4中任意一项的化合物，其中W为甲基。6.根据权利要求1-5中任意一项的化合物，其中W为曱基、乙基、环丙基、曱基氨基、乙基氨基、环丙基氨基、羟基或曱氧基。7.根据权利要求l-6中任意一项的化合物，其中X为亚乙基。8.式(I)的化合物，其选自3-{3-[5-(4-乙酰基苯基)-4-甲基噻唑-2-基1-脲基}-N-叔丁基丙酰胺；3-{3-[5-(4-乙酰基苯基)-4-甲基噻唑-2-基-脲基}-]\-(2-氟乙基)-丙酰胺；3—{3-[5-(4-乙酰基苯基)-4-曱基噻唑-2-基-脲基)-N-(2，2-二氟乙基)-丙酰胺；3-{3-[5-(4-乙酰基苯基)-4-甲基噻唑-2-基]-脲基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-丙酰胺；l画[5-(4誦乙酰基苯基)-4-甲基噢唑-2画基〗國3画(2画[l誦(2-氟乙基)-lH誦咪唑画4画基]画乙基}-脲；l画[5-(4画乙酰基苯基)画4-甲基蓉唑-2-基]-3-[2-(l-异丙基誦lH-咪唑-4-基)陽乙基卜脲；]\-叔丁基-3-{3-[4-甲基-5-(4-丙酰基苯基)-噻唑-2-基-脲基}-丙酰胺；N-(2，2-二氟乙基)-3-{3-[4-甲基-5-(4-丙酰基苯基)-噻唑-2-基]-脲基}-丙酰胺;l-(2-[l-(2-氟乙基)-lH-咪唑-4-基]-乙基卜3-[4-甲基-5-(4-丙酰基苯基)-噻唑-2-基]-脲；3-{3-[5-(4-乙酰基-3-氟苯基)-4-甲基噻唑-2-基-脲基卜]>-叔丁基-丙酰胺；3-{3-[5-(4-乙酰基-3-氟苯基)-4-甲基噻唑-2-基]-脲基)-N-(2,2-二氟乙基)-丙酰胺j1-[5-(4-乙酰基-3-氟苯基)-4-曱基噻唑-2-基-3-[2-(1-异丙基-111-咪唑-4-基)-乙基-脲；N-(2，2-二氟乙基)-3-{3-[4-甲基-5-(l-氧代-茚满-5-基)-噻唑-2-基1-脲基}-丙酰胺；1-{2-[1-(2-氟乙基)-lH-咪唑-4-基-乙基}-3-[4-甲基-5-(1-氧代-茚满-5-基)-噻唑-2-基-脲；l一[2-(l-异丙基-111-咪唑-4-基)-乙基-3-[4-甲基-5-(l-氧代-茚满-5-基)-噢唑-2-基-脲；N-叔丁基-3-(3-[5-(4-环丙烷羰基苯基)-4-甲基噻唑-2-基]-脲基}-丙酰胺；3画{3画[5陽(4-环丙烷絲苯基)誦4陽曱基瘗唑誦2國基]誦脲基)國N-(2，2画二氟乙基)-丙酰胺；l一[5-(4-环丙烷羰基苯基)-4-甲基噻唑-2-基卜3-[2-(l-异丙基-lH-咪唑-4-基)-乙基-脲；1_[5-(4-环丙烷羰基苯基)-4-甲基噻唑-2-基]-3-[2-(1-乙基-lH-咪唑-4-基)-乙基画脲；l-[5-(4-环丙烷羰基苯基)-4-甲基噻唑-2-基]-3-{2-1-(2-氟乙基)-lH-咪唑-4-基-乙基}-脲；1画[5-(4-环丙烷羰基苯基)画4画甲基瘗哇誦2-基]-3-[2-(2-乙基-2H画四哇-5-基)画乙基]-脲；1_[5-(4-环丙烷羰基苯基)-4-甲基噻唑-2-基-3-[2-(5-乙基噁唑-2-基)-乙基]-脲；4-{2-[3-(2-叔丁基氨基甲酰基乙基)-脲基-4-甲基瘗唑-5-基)-N-异丙基-苯甲酰胺j4-(2-{3-2-(2-氟乙基氨基曱酰基)-乙基]-脲基}-4-甲基瘗唑-5-基)-N-异丙基-苯甲酰胺；4-(2-{3-[2-(2，2-二氟乙基氨基甲酰基+乙基]-脲基卜4-甲基瘗唑-5-基)-N-异丙基-苯甲酰胺；N-异丙基-4-(4-曱基-2-{3-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基曱酰基)-乙基]-脲基卜噻唑-5-基-苯甲酰胺；4-{2-[3-(2-叔丁基氨基曱酰基乙基)-脲基]-4-甲基蓉唑-5-基}-]\-环丙基-苯甲酰胺；N-环丙基-4-(2-{3-2-(2，2-二氟乙基氨基曱酰基)-乙基-脲基]-4-曱基噻唑-5-基}-苯甲酰胺；]\-环丙基-4-(2-{3-[2-(2-氟乙基氨基甲酰基)-乙基-脲基}-4-曱基噻唑-5-基)-苯甲酰胺；N-环丙基-4-(4-甲基-2-{3-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基甲酰基)-乙基]-脲基}-噻唑-5-基)-苯甲酰胺；4誦{2-[3-(2-叔丁基氨基曱酰基乙基)-脲基-4國甲基蓬唑-5-基}-1\-甲基-苯甲酰胺；4-(2-(3-[2-(2,2-二氟乙基絲甲酰基)-乙基-脲基)-4-甲基瘗唑-5-基)-N-甲基-苯甲酰胺；N-环丙基-3-(2-{3-[2-(2，2-二氟乙基氨基曱酰基)-乙基-脲基}-4-甲基噻唑-5-基)-苯甲酰胺；N—环丙基_3-[2-(3-{2-[1-(2-氟乙基)-lH-咪唑并-4-基卜乙基}-脲基)-4-甲基嚷唑-5-基-苯甲酰胺；4-(2-{3-[2-(2，2-二氟乙基氨基甲酰基)-乙基]-脲基}-4-曱基瘗唑-5-基)-苯甲酸曱酯；4-(2-{3-2-(1-异丙基-lH-咪唑-4-基》乙基-脲基}-4-甲基噻唑-5-基)-苯甲酸甲酯；4-[2-(3-{2-[1-(2-氟乙基)-lH-咪唑-4-基卜乙基}-脲基)-4-甲基噻唑-5-基-苯曱酸甲酯；4-(2-{3画[2-(2,2-二氟乙基絲甲酰基)画乙基-脲基}-4-甲基瘗唑画5誦基)画苯曱酸乙酯；4-[2-(3-{2-[1-(2-氟乙基)-111-咪唑-4-基-乙基}-脲基)-4-甲基瘗唑-5-基]-苯曱酸乙酯；4-(2-{3-2-(2，2-二氟乙基氨基甲酰基)-乙基-脲基}-4-曱基噻唑-5-基)-苯曱酸；4-(2-{3-2-(1-异丙基-lH-咪唑-4-基)-乙基]-脲基}-4-曱基瘗唑-5-基)-苯甲酸;4-[2-(3-{2-[1-(2-氟乙基)-沮-咪唑-4-基]-乙基}-脲基)-4-曱基噻唑-5-基-苯甲4-{2-[3-(2-叔丁基#^曱酰基乙基)-脲基-4-曱基噻唑-5-基卜N-甲氧基-N-甲基-苯曱酰胺；4-(2-{3-[2-(1-异丙基-111-咪唑-4-基)-乙基-脲基}-4-甲基噻唑-5-基)-N-甲氧基—N-曱基-苯甲酰胺；和4-[2-(3-{2-[1-(2-氟乙基)-111-咪唑-4-基-乙基}-脲基)-4-甲基漆唑-5-基]-N-曱氧基-N-甲基-苯甲酰胺。9.药物组合物，其包含根据权利要求1-8中任意一项的化合物和适宜的可药用赋形剂。10.包含根据权利要求1-8中任意一项的化合物用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的用途。全文摘要游离或盐形式的式(I)化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴和X具有本说明书中所指出的含义，其可用于治疗通过磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病。还描述了含有所述化合物的药物组合物和制备所述化合物的方法。文档编号A61K31/427GK101374823SQ200680046959公开日2009年2月25日申请日期2006年12月13日优先权日2005年12月16日发明者B·瓦拉德,D·M·莱格兰德,E·巴德,J·D·I·哈多,J·F·海勒申请人:诺瓦提斯公司