专利名称：双重透皮分析物传感器组件及其使用方法
器组件及其使用方法发明领域10001本发明一般地涉及透皮检验传感器组件。更具体地，本发明涉及适合于帮助测定至少一种分析物的浓度的双重透皮检验传感器組 件，其中检验传感器组件具有至少两个透皮传感器。发明背景0002]体液中分析物的定量测定在某些生理学异常的诊断和保持中 有重要作用。例如，在某些个体中应该监控乳酸盐、胆固醇、和胆红 素。特别地，测定体液中的葡萄糖对于必须经常检查体液的葡萄糖水 平以调节饮食中葡萄糖摄入的糖尿病个体是重要的。这种检验的结果 可用于决定需要给予什么胰岛素(如果有的话)或其它药物。在一个类 型的检验系统中，检验传感器用于检验流体例如血液样品。0003根据一些已有技术，刺血针可用于刺穿使用者的皮肤，以便 从使用者取得流体(例如，血液)。然后将这个流体用于装置或计量器， 以测定分析物(例如，葡萄糖)浓度。每次期望取得分析物浓度时都要 刺穿使用者皮肤是麻烦的和侵入性的操作。此外，由于使用者经常经 历产生的疼痛和不适，该操作是不受欢迎的。0004]用于获得测定分析物浓度的样品的一个非侵入性方法涉及使用在例如间质液(I SF)中发现的 一种或多种分析物的透皮样品。在这种方法中，将透皮检验传感器置于使用者的皮肤上。透皮传感器典型地 包括水凝胶以促进从使用者的皮肤提取分析物到分析物-检验装置或 计量器中。水凝胶必须是充分地机械稳定的和热稳定的，以提供在真 皮取样位置和分析物-检验装置之间的相对静态的、反应性的、和含水的传导。
使用用于分析物检验的透皮传感器的一个在先尝试包括使用离子电渗检验传感器，例如在Conn等人的美国专利6， 393， 318中公开 的。离子电渗检验传感器的一个问题在于使用者的皮肤可能受到在离 子电渗检验传感器所需要的两个电极之间流动的电流的刺激。
因此，期望有助于解决一种或多种上述缺点的透皮检验传感器。发明内容
在图la、 lb的实施方案中，根据本发明的一个实施方案，举 例说明透皮检验传感器组件10。尽管在这个实施方案中检验传感器为 电化学传感器，但是考虑到本发明也可使用其它传感器(例如，光学检 验传感器)。电化学传感器的实例包括标准的三电极设计，其利用催化 性的含铂的工作电极、平衡电极、和参考电极。考虑到可使用其它电 化学传感器，包括更少电极的那些，例如包括平衡电极和工作电极的 二电极的电化学传感器。100191检验传感器组件10包括传感器支持物12和检验传感器14。 检验传感器14通常定位为与传感器支持物12平行并且邻接。图la、 lb的传感器支持物12形成凹陷区域16，其尺寸通常与检验传感器14 的尺寸相似，以抑制检验传感器14相对于传感器支持物12的移动。 考虑到本发明的检验传感器组件可包括进一步抑制检验传感器14相 对于传感器支持物12移动的机构。期望凹陷区域16具有与检验传感 器14的尺寸基本上相似的尺寸，以抑制检验传感器14相对于传感器 支持物12的移动。例如，图la、 b的检验传感器14包括挠性元件18a， 其适合于与传感器支持物12的相应的弯曲元件18b连接。考虑到还可 以使用适合于抑制检验传感器14相对于传感器支持物12移动的其它 机构，例如在传感器14和传感器支持物12之间布置粘合剂。或者， 传感器支持物12可以包括从凹陷区域16通过检验传感器14中形成的 相应孔伸出的小塑料模销钉。销钉可为例如热定位的或声焊接的，以 保持传感器在适当的位置。0020!检验传感器14的外向表面20包括水凝胶组合物22。尽管在 举例说明的实施方案中水凝胶22通常是圆形的，但是考虑到水凝胶 22可为任何形状。水凝胶22通常具有约0. 05 mm到约5 mm的厚度， 更具体地，具有约O.l mm到约l mm的厚度。在一个实施方案中，由 水凝胶22覆盖的检验传感器14的表面积为约0. 1 cm2至约100 cm2。 水凝胶22通常定位在多个电极24上。多个电极24包括平衡电极、参 考电极、和工作电极。考虑到可以使用其它电极结构。0021检验传感器14为双重检验传感器，其中每个传感器26a、 26b 与另一个无关。考虑到可以使用超过两个的检验传感器。本发明的检 验传感器组件可与分析物-检验装置、或计量器联接，如图2的实施方 案所示。参考图2，计量器组件100包括与计量器111联接的检验传 感器组件110。图2的检验传感器组件110与上述图la、 lb的检验传 感器组件IO基本上相似。在举例说明的实施方案中，计量器111与传 感器支持物112的与双重检验传感器114相对的表面联接。考虑到计 量器111可与双重检验传感器组件110的其它部分联接。考虑到可以 使用适合于保持双重检验传感器组件IIO和计量器111在基本上固定 的位置上的任何机构，包括但不限于揿钮接头、螺丝固定、或其它紧 固件。计量器111适合于测定从流体样品例如ISF样品提取的期望分 析物的浓度。
为了检验ISF样品中分析物(例如，葡萄糖)浓度，将检验传 感器114上的水凝胶组合物122相对于使用者的皮肤放置，从而使皮 肤和检验传感器114联接。检验传感器组件110另外具有用于每个检 验传感器的多个电极124。检验传感器组件110可以应用于皮肤位置 例如腕和肘之间的掌侧前臂，使得水凝胶122通常定位在皮肤位置和 检验传感器114之间。考虑到检验传感器组件IIO可以应用于其它皮 肤位置例如腹部。考虑到计量器111和检验传感器组件110可用于连 续的葡萄糖监控或用于非连续的葡萄糖监控。0023期望在应用检验传感器组件110之前将皮肤进行预处理，以 提高皮肤渗透性。预处理的一个实例是使用超声能量破坏角质层的脂 双分子层以便提高皮肤渗透性。通过提高皮肤渗透性，用于透皮取样 的ISF的量增加。这使得对ISF中的感兴趣的分析物取样得到改善。
水凝胶还可以由包含电解质的液体组成，所述电解质刚好足 以保证分析方法的功能性，但是与体液例如ISF相比为低渗的。其引起使许多溶质进入低渗空间的扩散驱动力。该驱动力增强葡萄糖向传 感器表面的转运。水凝胶中的液体可为组合物，所述组合物使得分析 方法所涉及的反应效率最大化。 一个实例为具有对于凝胶中葡萄糖的G0x转化为最佳pH的緩沖剂。00281水凝胶组合物可以另外包括酶，以帮助确定分析物浓度。取决于分析物，酶可有助于将分析物转化为容易检测例如电化学检测的 物质。可以用于测定葡萄糖的酶的一个实例是葡萄糖氧化酶。考虑到 可以使用其它酶，例如葡糖脱氢酶。如果需要分析其它分析物，适当 选择的酶可以有助于测定该分析物的浓度。0029正如以上的讨论，检验传感器組件IO具有双重的检验传感器 14,其包含两个独立的检验传感器26a、 26b。具有两个独立的检验传 感器26a、 26b允许检验传感器组件10同时进行两种检验。因此，根据一个实施方案，第一传感器26a进行分析物的第一检验，而第二检 验传感器26b进行相同分析物的第二检验。照这样，在第一传感器26a 发生故障引起第一传感器26a停止运行或者给出错误结果的情况中， 第二传感器26b可以作为第一传感器26a的故障保险。0030j根据本发明的另一个实施方案，双重检验传感器具有适合于 检验单一分析物的第一检验传感器和第二检验传感器，但是每个检验 传感器包含不同的试剂。例如，根据葡萄糖监控的一个非限制性实例， 第一检验传感器可以包含葡萄糖氧化酶作为试剂，而第二检验传感器 包含葡糖脱氢酶作为试剂。因此，在每个检验传感器内使用不同的试 剂允许第二检验传感器起到校对的作用，用于验证第 一检验传感器的 结果。利用不同试剂的实施方案对于其中可能随时间积累干扰作用的 长期测定例如连续的葡萄糖监控系统(CGMS)特别有用。0031根据本发明的另一个实施方案，双重检验传感器可用于鉴定 和监控感兴趣的分析物通过使用者皮肤的流量改变。如前所述，使用 者的皮肤可进行预处理以增强渗透性。感兴趣的分析物通过扩散通过 使用者的皮肤的流量可以随时间发生减少。另外，双重检验传感器的 每个检验传感器位置的流量可能不同。然而，通过比较每个传感器随 时间的比率，双重检验传感器允许流量变化是由于每个检验传感器位 置的流量变化。0032根据本发明另外的实施方案，双重检验传感器可通过使低能 级电流通过皮肤从第一传感器流到第二传感器用于检验皮肤孔隙度、 水化、和在检验过程中双重传感器与皮肤接触的任何改变。通过监控 皮肤孔隙度、水化和接触改变，可以校正检验结果中分析物扩散改变。 另夕卜，检验传感器之间测量的传导性可用于测定皮肤孔隙度发生改变、 和决定传感器组件需要更换。监控皮肤孔隙度在双重检验传感器组件 用作闭合环路人工胰腺系统的一部分时特别有利。
根据本发明的又一个实施方案，双重检验传感器组件具有适合于检验感兴趣的分析物例如葡萄糖的第一检验传感器，而第二检验 传感器适合于监控双重检验传感器组件的运行，以检测故障。0034根据本发明的又一个实施方案，双重检验传感器包括第一检 验传感器和第二检验传感器，第一检验传感器包含适合于检验第一分 析物的第 一试剂，第二检验传感器包含适合于检验笫二分析物的第二 试剂。提供能够检验两种分析物的双重检验传感器允许使用者同时进 行两种透皮检验，使得使用者的检验过程变容易。另外，由第一传感 器提供的结果可与第二传感器提供的结果相比较，以校正第一分析物 流量的改变。比较第一和第二传感器的结果在第一分析物水平不影响 第二分析物水平时特别有用。根据一个非限制性实例，第一分析物可为葡萄糖，第二分析物可为肌酐。如果肌酐的水平没有改变，则肌酐 的流量没有变化，因此发生的任何葡萄糖水平改变都是基于葡萄糖水 平的变化，而不是葡萄糖流量的变化。00351根据本发明的又一个实施方案，双重检验传感器组件包括第 一检验传感器和第二检验传感器，第一检验传感器有适合于检验第一 分析物的第 一试剂，第二检验传感器有适合于检验笫二分析物的第二 试剂，其可以用于纠正可以影响第一分析物检验结果的干扰。根据一 个非限制性实例，第一检验传感器可以包含葡萄糖氧化酶作为第一试 剂，而第二检验传感器包含葡糖氢化酶作为第二试剂。[0036根据本发明的又一个实施方案，双重检验传感器组件包括具 有第一膜的第一检验传感器和具有第二膜的第二检验传感器。第一和 第二膜适合于除去干扰物质。例如，可以使用抗体，其使干扰物结合 于膜。 一旦第一和第二膜除去干扰物质，可以将第一和第二检验传感 器的结果进行比较，并且可以基于两个传感器之间的比较校正分析物 水平，以给予使用者精确的检验结果。0037替4戈实施方案A适合于帮助测定流体样品中至少 一种分析物浓度的透皮检验传感器组件，检验传感器组件包括 传感器支持物；与传感器支持物联接的第一检验传感器； 与传感器支持物联接的第二检验传感器；定位在第一检验传感器上的第一水凝胶组合物；和 定位在第二检验传感器上的第二水凝胶组合物。 [0038替代实施方案B替代实施方案A的组件，其中第一检验传感器和第二检验传感器 适合于测定相同分析物的浓度。 f00391替代实施方案C替代实施方案B的组件，其中第一检验传感器包含适合于与葡萄 糖反应的试剂。M)0401替代实施方案D替代实施方案A的组件，其中第一检验传感器适合于测定第一分 析物的浓度，第二检验传感器适合于测定第二分析物的浓度。00411替代实施方案E替代实施方案D的组件，其中第一检验传感器包含适合于与葡萄 糖反应的第一试剂。W042I替代实施方案F替代实施方案A的组件，其中第一检验传感器包含第一试剂，第二检验传感器包含第二试剂。r00431替代实施方案G替代实施方案F的組件，其中第一试剂为葡萄糖氧化酶，并且其中第二试剂为葡糖脱氢酶。f00441替代实施方案H替代实施方案F的组件，其中第 一试剂和第二试剂为相同的。00451替代实施方案I替代实施方案F的组件，其中第一试剂和第二试剂是不同的。M)0461替代实施方案J适合于测定样品中至少一种分析物浓度的透皮分析物-检验组件，该分析物-检验组件包括 传感器支持物；与传感器支持物联接的第一检验传感器；与传感器支持物联接的第二检验传感器； 定位在第 一检验传感器上的第 一 水凝胶组合物； 定位在第二检验传感器上的第二水凝胶組合物；和 与传感器支持物联接的分析物-检验装置，分析物-检验装置适合 于测定样品的至少一种分析物的浓度。00471替代实施方案K替代实施方案J的组件，其中第一检验传感器和第二检验传感器适合于测定相同分析物的浓度。0048潜代方法L测定体液中至少一种分析物浓度的非侵入性方法，该方法包括以下步骤提供双重透皮检验传感器组件，其包括传感器支持物、第一检验 传感器、第一水凝胶组合物、第二检验传感器、和第二水凝胶组合物， 第一个检验传感器和第二检验传感器与传感器支持物联接；透皮传感器组件接触皮肤的区域，使得第一水凝胶组合物和第二 水凝胶组合物定位在皮肤和检验传感器之间；使分析物-检验装置与双重透皮检验传感器组件联接；和使用分析物-检验装置测定至少一种分析物的浓度。0049潜代方法M替代方法L的方法，其中皮肤的区域经过预处理。 M)0501替代方法N替代方法L的方法，其中使用分析物-检验装置测定至少一种分析 物浓度的步骤以预定的时间间隔重复进行。0051潜代方法0替代方法L的方法，其另外包括以下步骤将得自第一检验传感器的检验结果与得自第二检验传感器的检验 结果进行比较；和使用分析物检验装置从比较结果的步骤计算至少 一种分析物的流 量改变。00521替 方法P替代方法L的方法，其另外包括以下步骤 使电流从第一检验传感器流到第二检验传感器；和 基于电流流过的步骤计算皮肤孔隙度。f00531替4戈方法Q替代方法L的方法，其另外包括使用分析物-检验装置测定至少第 二分析物浓度的步骤。f00541替4戈方法R替代方法L的方法，其中第二检验传感器适合于监控双重透皮检 验传感器组件的运行。,5潜代方法S替代方法L的方法，其中第一检验传感器包含适合于测定第一分 析物的第 一浓度的第一试剂，第二检验传感器包含适合于测定第二分 析物的第二浓度的第二试剂。f0056I替代方法T替代方法S的方法，其中第一试剂和第二试剂相同。f00571替4戈方法U替代方法s的方法，其中第一试剂和第二试剂不同。[0058潜代方法V替代方法U的方法，其中第一试剂为葡萄糖氧化酶，第二试剂为 葡糖脱氢酶。[0059替代方法W替代方法S的方法，其中第一分析物为葡萄糖，第二分析物不是葡 萄糖。尽管本发明可以有各种修饰和替代形式，但是其特定的实施方案 和方法已经在附图
中举例表示，并且在本文中详细描述。然而，应该 理解，其不是意在将本发明限制在公开的特定的形式或方法，而是相 反，其意在涵盖落入随后的权利要求限定的本发明精神实质和范围内 的所有的修饰、等价物和备选方案。
权利要求
1.适合于帮助测定流体样品中至少一种分析物浓度的透皮检验传感器组件，该检验传感器组件包括传感器支持物；与传感器支持物联接的第一检验传感器；与传感器支持物联接的第二检验传感器；定位在第一检验传感器上的第一水凝胶组合物；和定位在第二检验传感器上的第二水凝胶组合物。
2. 权利要求1的组件，其中第一检验传感器和第二检验传感器适 合于测定相同分析物的浓度。
3. 权利要求2的组件，其中第一检验传感器包含适合于与葡萄糖 反应的试剂。
4. 权利要求1的组件，其中第一检验传感器适合于测定第一分析 物的浓度，第二检验传感器适合于测定第二分析物的浓度。
5. 权利要求4的组件，其中第一检验传感器包含适合于与葡萄糖 反应的第一试剂。
6. 权利要求l的组件，其中第一检验传感器包含第一试剂，第二 检验传感器包含第二试剂。
7. 权利要求6的组件，其中第一试剂为葡萄糖氧化酶，并且其中 第二试剂为葡糖脱氢酶。
8. 权利要求6的组件，其中第一试剂和第二试剂是相同的。
9. 权利要求6的组件，其中第一试剂和第二试剂是不同的。
10. 适合于测定样品中至少 一种分析物浓度的透皮分析物-检验组 件，该分析物-检验组件包括传感器支持物；与传感器支持物联接的第一检验传感器；与传感器支持物联接的第二检验传感器； 定位在第 一检验传感器上的第 一 水凝胶组合物；定位在第二检验传感器上的第二水凝胶组合物；和 与传感器支持物联接的分析物-检验装置，分析物-检验装置适合 于测定样品的至少 一种分析物的浓度。
11. 权利要求10的组件，其中第一检验传感器和第二检验传感器 适合于测定相同分析物的浓度。
12. 测定体液中至少一种分析物浓度的非侵入性方法，该方法包括 以下步骤提供双重透皮检验传感器组件，其包括传感器支持物、第一检验 传感器、第一水凝胶组合物、第二检验传感器、和第二水凝胶组合物， 第 一个检验传感器和第二检验传感器与传感器支持物联接；透皮传感器组件接触皮肤的区域，使得第一水凝胶组合物和第二 水凝胶组合物定位在皮肤和检验传感器之间；使分析物-检验装置与双重透皮检验传感器组件联接；和使用分析物-检验装置测定至少一种分析物的浓度。
13. 权利要求12的方法，其中皮肤的区域经过预处理。
14. 权利要求12的方法，其中使用分析物-检验装置测定至少一种分析物浓度的步骤以预定的时间间隔重复。
15. 权利要求12的方法，其另外包括以下步骤将得自第一检验传感器的检验结果与得自第二检验传感器的检验 结果进行比较；和使用分析物检验装置从比较结果的步骤计算至少一种分析物的流 量改变。
16. 权利要求12的方法，其另外包括以下步骤 使电流从第一检验传感器流到第二检验传感器；和 基于电流流过的步骤计算皮肤孔隙度。
17. 权利要求12的方法，另外包括使用分析物-检验装置测定至少 第二分析物浓度的步骤。
18. 权利要求12的方法，其中第二检验传感器适合于监控双重透 皮检验传感器组件的运行。
19. 权利要求12的方法，其中第一检验传感器包含适合于测定第 一分析物的第 一浓度的第 一试剂，第二检验传感器包含适合于测定第二 分析物的第二浓度的第二试剂。
20. 权利要求19的方法，其中第一试剂和第二试剂相同。
21. 权利要求19的方法，其中第一试剂和第二试剂不同。
22. 权利要求21的方法，其中第一试剂为葡萄糖氧化酶，第二试 剂为葡糖脱氬酶。
23. 权利要求19的方法，其中第一分析物为葡萄糖，第二分析物不 是葡萄糖。
全文摘要
提供了适合于帮助测定流体样品中至少一种分析物浓度的透皮检验传感器组件。该检验传感器组件包括传感器支持物、第一检验传感器、第二检验传感器、第一水凝胶组合物、和第二水凝胶组合物。第一检验传感器与传感器支持物联接。第二检验传感器与传感器支持物联接。第一水凝胶组合物定位在第一检验传感器上。第二水凝胶组合物定位在第二检验传感器上。
文档编号A61B5/00GK101331393SQ200680047414
公开日2008年12月24日 申请日期2006年12月14日 优先权日2005年12月16日
发明者A·J·布雷尼曼, M·V·雷贝克 申请人:拜尔保健有限公司