专利名称：：三唑并嘧啶化合物的冻干组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用作抗癌药物的三唑并嘧咬化合物或其可药用盐的冻干组合物。
背景技术：
：Zhang等人在US2005/00卯508中公开了式(I)的三唑并嘧咬化合物("化合物I")或其可药用盐，其内容整体引入本文用作参考。化合物I具有如下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(I)或(cvc8)环烷基，其任选地被R8所取代；n是2、3或4的整数；X是F、Cl或Br;Y是O、S、CH^NR4;Q选自-NR6r7和-OH;1^和l2各自独立地是H、f、Cl、Br或cf3;R3是CF3或C2F5;R4和R5各自独立地是H或(d-C3)烷基；R6和R7各自独立地是H或(d-C3)烷基；或者R6和R7可以任选地与它们各自所连接的氮原子一起形成包含1-2个氮原子、0-1个氧原子或0-1个石克原子的4-6元饱和杂环，并且所述的4-6元饱和杂环可以任选地^皮一个或多个rs取代；并且R8是(CVC3)烷基。式(I)的三唑并嘧梵化合物结合在P-微管蛋白的长春胺位点上，然而它们具有与紫杉烷类相似而与长春胺位点药物不同的许多特性。具体而言，这些化合物以类似紫杉醇和多西紫杉醇的方式、在GTP存在下以较低的化合物:微管蛋白的摩尔比，提高了富含微管相关蛋白(MAP)的微管蛋白的聚合。作为紫杉烷类的标志的一种活性，在合适的实验条件下，该三唑并嘧"定化合物在不存在GTP的情况下还诱导高度纯化的微管蛋白的聚合。这些化合物对于培养的许多人类癌细胞系，包括过表达膜转运蛋白MDR(P-糖蛋白)、MRP和MXR的细胞系是有效的细胞毒素，因此使其对于抗紫杉醇和长春新碱的细胞系具有活性。具体而言，这类三唑并嘧啶化合物的代表性实例具有高度的水溶性并且可以配制成水溶液。当静脉内或口服给药时，该三唑并嘧突:化合物的代表性实例作为抗肿瘤药物对具有肺癌和结肠癌、黑素瘤以及恶性胶质瘤的人类肿瘤异种移植物的无胸腺小鼠有效。特别的是，具有(Ia)结构的式(I)化合物("化合物Ia，，)已经显示对人类非小细胞型肺癌(NSCLC)、结肠癌、乳腺癌、黑素瘤和恶性胶质瘤的体内异种移植物模型，包括对紫杉烷类或其它有微管活性的化合物的抗药模型具有广泛的抗肿瘤活性。化合物Ia是5-氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(曱基氨基)丙氧基苯基卜N-[(15)-2，2,2-三氟-l-甲基乙基l[l，2，4三唑并l，5-al嘧啶-7-胺，并且具有以下结构、n,、ci(Ia》由于一些机制，化合物1的物理和化学性质导致成功配制口服或液体剂型成为挑战。例如，化合物I可以经过二聚化并与组合物中存在的酸形成加合物。作为特别的实例，化合物Ia发生了如图1中所示的二聚化(所得产物在下文中称为"二聚体")。图1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>此外，化合物I可以与羧酸反应形成加合物。例如，如下所示，化合物Ia通过和琥珀酸结合并失去一分子水而形成酰胺加合物(所得产物在下文中称为"加合物")。(化合物Ia的琥珀酸加合物)已经发现化合物Ia的琥珀酸盐二7jc合物盐具有高度的结晶性、合理的溶解度和稳定性，并且具有如下所示的结构它是具有片状结晶特性的结晶的白色至灰白色粉末，并且在5-100%的相对湿度下是稳定的二水合物，其包含化学计量的(5.83%)两摩尔水。优选的化合物Ia的盐是琥珀酸盐二7K合物盐。本发明提供了化合物I或其水合物、或化合物I的可药用盐或其水合物的冻干组合物，其克服了某些三唑并嗜咬化合物的不期望的理化特性。所得新的组合物提供了较好的稳定性特点并且可以适合用于经胃肠外或口服途径给药。本发明的其它方面和优势将通过下文的详细描述来体现。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(化合物Ia的琥珀酸盐二7jC合物盐)发明简述发明详述定义:术语化合物i,除非另外注明，是指具有下式的化合物，其中:R，是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(i)或CCVQ)环烷基，其任选地被R8所取代；W是下述基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>n是2、3或4的整数；X是F、Cl或Br;Y是O、S、CH2或NR4;Q逸自-NR6r7和-OH;1^和L2各自独立地是H、F、Cl、Br或CfV，R3是CF3或C2Fs;R4和R5各自独立地是H或(d-C3)烷基；R6和R7各自独立地是H或(d-C3)烷基；或者R6和R7可以任选地与它们所连接的氮原子一起形成包含1-2个氮原子、0-1个氧原子或0-1个硫原子的4-6元饱和杂环，并且所述的4-6元饱和杂环可以l壬选地,皮一个或多个RS取代；且RS是(d-C3)烷基。术语化合物Ia是指5_氯-6-{2，6-二氟-4-[3-(甲基氨基)丙氧基苯基〉-N-[(15)-2，2，2-三氟-l-曱基乙基l[l，2，4三唑并[l，5-a嘧啶-7-胺，并且具有以下结构Cl(Ia),术语烷基是指1-3个碳原子的直链或支链烷基基团。(d-C3)烷基包括曱基、乙基、丙基和异丙基。术语碱金属氢氧化物包括氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠。术语碱金属碳酸盐包括碳酸锂、碳酸钾或碳酸钠。术语碱金属氢化物包括氢化锂、氢化钾或氢化钠。术语强碱是指碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐和碱金属氢化物(如氢化钠)。如本文所用的苯基是指6元碳芳香环。如本文所用的环烷基是指具有6-8个碳原子、任选地被一个或多个(d-C3)烷基取代的饱和碳环单环。非限定性的代表性实例包括环己基、环庚基和环辛基。如本文所用的饱和杂环是包含1-2个氮原子、0-1个氧原子或0-1个硫原子的4-6元环，并且所述环可以任选地被一个或多个(d-C3)烷基取代。非限定性的代表性实例包括吗啉、哌啶、吡咯烷、旅、秦、氮杂环丁烷和N画甲基画哌溱。如本文所用的术语"给药，，或"施用"是指直接向动物施用化合物或该化合物的可药用盐或组合物，或者向动物施用该化合物的前药个汴生物或类似物或该化合物的可药用盐或组合物，其可以在动物体内形成等量的活性化合物。如本文所用的术语"动物"包括但不限于人类、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪、猴、猩猩、狒狒或猕猴。在一项实施方案中，所述动物是哺乳动物。在另一项实施方案中，所述动物是人类。如本文所用的术语"有效量，，是指当向动物给药时，对于预防、至少部分改善或者治愈动物罹患或者怀疑罹患的病症有效的化合物或化合物的可药用盐的量。如本文所用的术语"载体"包括载体、赋形剂和稀释剂。如本文所用的术语"可药用盐"是指酸与本发明化合物的碱性氮原子的盐。术语"可药用盐"还可以包含本发明化合物或其可药用盐的水合物。举例的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、草酸盐、氯化物、盐酸化物、溴化物、氢溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸性杵檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐(glucaronate)、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、萘磺酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、苹果酸盐、棕榈酸盐、天冬氨酸盐、邻笨二曱酸盐和朴酸盐。优选的化合物Ia的可药用盐包括琥珀酸盐、醋酸盐、曱磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、笨璜酸盐、L-天冬氨酸盐、R-(-)-扁桃酸盐、硫酸盐或棕榈酸盐；并且上文提到的每种盐可以是无水的或水合物。化合物la的特别优选的可药用盐是琥珀酸盐二7jc合物。如本文所用的术语"可药用盐"还指具有酸性官能团例如羧酸官能团的本发明的化合物与碱形成的盐。举例的碱包括但不限于碱金属包括钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属例如钙和镁的氢氧化物；其它金属例如铝和锌的氢氧化物；氨、有机胺例如未取代的或羟基取代的单-、二-或三烷基胺、二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基、N-乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；单-、二-或三-(2-011-((:1-(:6)-烷基胺)，例如N,N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或三-(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；吗啉；硫吗啉；哌啶；吡咯烷；和氨基酸如本文所用的术语"可药用酸"是指任何根据毒理学前景能够在药物应用中可接受使用的并且没有与活性成分的不良相互作用的有机或无机酸。举例的酸包括但不限于硫酸、柠檬酸、肉硅酸、醋酸、草酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、油酸、鞣酸、泛酸、二酒石酸、抗坏血酸、龙胆酸、幾乙酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、甲酸、苯曱酸、谷氨酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、萘磺酸、丙酸、天冬氨酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、棕榈酸、1，2-苯二甲酸、葡糖二酸、朴酸和类似的已知可接受的酸。优选的可药用酸包括醋酸、曱磺酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯磺酸、L-天冬氨酸、R-(-)扁桃酸、硫酸或棕榈酸。本发明的进一步说明本发明提供了预冻干的组合物，其提供了具有改进的效能保留期和在贮存条件下的稳定性的包含化合物I的冷冻干燥组合物。具体而言，使用预冻干的本发明的组合物，发现包含化合物Ia的冷冻干燥组合物在25€或在40C下贮存176天后保留了超过95%的最初效能。本发明还提供了适于胃肠外递送或其它途径递送的化合物I或其可药用盐的重构组合物。化合物I(包括化合物Ia)或其可药用盐的合成在美国公开号2005/0090508中公开。所述化合物的申请内容及其合成方法引入本文作为参考。化合物I或其可药用盐如化合物Ia的琥珀酸盐二7jC合物盐的预冻干溶液，是通过将化合物I或其可药用盐溶解在选自有机溶剂、水性溶剂或其混合物的合适溶剂中来配制的。所迷溶剂具有充分的挥发性，以使其在商购的冷冻干燥器所用的常规温度和压力条件下被除去。此外，化合物在合适的溶剂中具有足够高的溶解度，以产生浓缩到足够允许药物实际应用的物质。通常，化合物I或其可药用盐在预冻干溶液中的浓度范围为约lmg/mL至约100mg/mL或直至溶解度极限(无论哪个浓度较低)，优选2mg/mL到50mg/mL，更加优选5mg/mL到20mg/mL，以提供化合物I或其可药用盐的冻干形式，其适合于制备约l-200mg的化合物I的剂量。举例的溶剂包括水、乙腈、乙醇、异丙醇、叔丁醇、DMSO或它们的混合物。优选的用于溶解化合物Ia的琥珀酸盐二7jC合物盐的溶剂包括水。这些溶剂或其混合物以约30%至约49%、至约50%、至约60%、至约70%、至约80%、至约卯％、至约95%、至约99%的重量/体积的量存在，但是可以选择较低的单个溶剂的量，以提供所得总溶剂量在给出范围内的溶剂混合物。在某些实施方案中，预冻干溶液中还包含填充剂(bulkingagent)。考虑到所选择的溶剂或其混合物，本领域技术人员可以容易地选择这些试剂。具体而言，通常的水溶性填充剂如糖类或多元醇的溶解度由于存在有机溶剂而降低。在这些实施方案中，使用了有机溶剂和水的混合物，并且调整该组合物以使药物的足够浓度与所添加物质的有效浓度平衡。合适的填充剂包括碳水化合物，例如甘露醇、葡萄糖、葡聚糖或蔑糖。任选地，除上面所述的碳水化合物外，还可以使用填充剂例如聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、乳糖、海藻糖或羟乙基淀粉。还可以使用两种或多种填充剂的组合。在预冻干的溶液中，可以在约0.5%至约10。/。的重量/体积的范围内^f吏用填充剂，例如约1%、约2%、约4%、约6%、约8%的重量/体积。在某些实施方案中，预冻干溶液中还包含用于增强本发明冻干的化合物I或化合物Ia的稳定性的可药用酸。已经发现，可药用酸的加入可以抑制和/或将杂质的形成最小化，所述杂质例如上文所讨论的二聚体和加合物。期望的是，本发明的冻干的化合物I或化合物Ia在多种贮存条件下长时间内保留超过95%的效能。例如，将可药用酸加入预冻干溶液以调整其pH值低于约8.5,例如约7.0、约6.5、约6.0、约5.5、约5.0、约4.5、约4.0、约3.5、约3.0、约2.5、约2.0、约1.5或约1.0是有利的。该溶液的pH值范围优选从约2.0至约6.0,更加优选从2.5至约4.0。最优选的pH范围是使化合物Ia的琥珀酸盐二水合物盐的稳定性最强，其中降解物(例如二聚体和酸加合物)的形成最小化。根据需要，可以使用任何合适的无机酸(如HCI)或有机酸(如醋酸、甲磺酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、笨璜酸、L-天冬氨酸、R-(-)扁桃酸、硫酸或棕榈酸)或碱来调节溶液的pH。此后，将预冻千溶液冷冻千燥。可以使用例如从多种来源可获得的商品冷冻干燥器，使用制造商推荐的设置来进行冷冻干燥。期望的是，将产品冷冻干燥以使冻干产品包含低于约2%(重量/重量)的溶剂或稀释剂。在一个实施例中，所迷产品在约20'C下上样，在约-35'C到约-30'C下冷冻；在-30lC或低于-30'C下保持至少1小时，随后将冷凝器(condenser)冷冻并降低腔内真空至约150mTorr。通过升高搁板(shelf)温度至约25'C将该冷冻溶液加热处理，并保持约6到约19小时，或直至产品温度达OX:或更高。或者，可以通过将温度在-40。C至-5。C循环、并退回至-20'C来对该冷冻溶液加热处理。此后，启动冷凝器并调节真空(例如调节至lOOmTorr),并将搁板温度升至+10。C。任选地，当产品温度达到+10。C时，将该产品进行二次千燥。当搁板温度达到约40°C时可以开始二次干燥。在压力例如约lOOmTorr下进行二次干燥过夜(例如约12-18小时)或直至约24小时。或者，该步骤可以进行更短或更长的时间。适宜地是，冷冻干燥得到残余溶剂量小于冻干的化合物I或其可药用盐的固体最终重量的2%的产物。此外或可选择的第二步，可以使用其它加工工艺进一步减少所得冻干物质中的残余溶剂。这类加工工艺包括氮气吹扫。有利地是，本发明冻干的化合物I在多种贮存条件下较长时间内保留了超过95%的效能。该冻干组合物适于制备向个体递送的多种剂型，并且特别有利地是用于配制液体和口服剂型。在制备用于重构的冷冻干燥的化合物I或其可药用盐时，选择了合适的溶剂。用于重构的有效溶剂是生物可相容的、在相对小的体积内溶解了足够量的药物并防止药物在注射入体液或稀释为静脉内输注的溶液剂的过程中沉淀。在一个实施方案中，胃肠外可接受的两亲化合物与水、有机溶剂或其混合物结合。合适的两亲化合物的例子包括聚山梨醇酯20、60或80，乙氧化的油类，如PEG-35蓖麻油(例如CremophorEL)，月旨肪酸-PEG酯类如SolutolHS，维生素E生育酚丙二醇琥珀酸酯(维生素ETPGS)，蔗糖-脂肪酸酯，胆汁酸盐，磷脂以及胆汁酸盐和磷脂的组合产品。在重构溶剂中的两亲化合物的浓度可以是2%-100%(w/v)。或者，在某些实施方案中，所述两亲化合物可以与化合物I或其可药用盐在预冻干的制剂中混合。在这类实施方案中，可以使用水或水和有机溶剂的组合来完成重构。当化合物I或其可药用盐按照本发明所述进行重构时，重构后的制剂可以包含浓度约0.05mg/mL、约2.5mg/mL、约5mg/mL或约10mg/mL到最多约50mg/mL的化合物I。该浓缩物可以与稀释剂以最多约1:1的浓缩物:稀释剂比例混合，得到含有化合物I浓度为约lmg/mL、约5mg/mL、约10mg/mL、约20mg/mL到最多约25mg/mL的组合物。本发明还涵盖了在共溶剂浓缩物中含有较低浓度的化合物I的组合物，以及其中浓缩物与超过一倍体积的稀释剂混合的组合物，例如浓缩物:稀释剂的比例为约1:1.5、1:2、1:3、1:4或1:5(v/v)等，直至化合物I的组合物含有最低检测水平的化合物I的浓度。本领域技术人员可以根据递送途径容易地选择合适的稀释剂。例如，所述稀释剂可以是水性的、基本上水性的，例如葡萄糖溶液、盐水、緩冲盐水、0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、乳酸盐调节的注射液(lactatedringersinjection),或非水性的。本发明重构后的组合物可用于制备胃肠外剂型。这类剂型可以适用于直接注射给药或者通过加入无菌的输注液用于静脉输注给药。本发明组合物可以制备为具有几部分的药盒形式。这类药盒适于制备水性药物组合物。因此，该药盒通常包含含有本发明的冻干化合物I或其可药用盐组合物的至少第一个容器以及任选的含有生理学可接受的溶剂的第二个容器。其它组件可以包括小瓶、搅拌器、盖子，和对于重构、混合、贮存和/或使用的说明书。任选地，还可以提供在治疗方案中与冻干的或重构的化合物I或其可药用盐一起给药的其它活性成分。本发明还包括包含用于一个哺乳动物个体疗程的药物包装，其中该包装包含化合物I或其可药用盐以及一种或多种如上所述的药盒组件。以下实施例是对本发明的例证。本发明不限于本文所述的百分比、组分和工艺。实施例实施例1-4提供了示例性的本发明的冻干组合物。实施例1从使用化合物Ia的琥珀酸盐二7jc合物盐的2mg/mL填充溶液中冻干5mg强度的小瓶。由于活性成分单独的浓度不足以制备强的两亲性的饼，使用40mg/mL的甘露醇作为填充剂并且该填充溶液的pH约4.9。所述的两亲物具有良好的物理特性。当与2.46mL的水重构为2mg/mL时，pH约4.9，与冷冻干燥前的pH相同。重构后的溶液在室温下贮存，在0、18、24、42和66小时的时间进行检验，显示出至少66小时是稳定的，强度没有损失并且没有降解物，说明重构后有3天的使用期。但是，两亲物小瓶的胁迫条件下的稳定性研究显示，在40'C下10周后形成了二聚体(5.7%)和琥珀酸盐加成物(2.5%)。实施例2通过将化合物Ia的琥珀酸盐二水合物盐的20mg/mL水溶液与8%(w/v)的甘露醇，使用适当量的盐酸将pH调节至约3.1，冻千制备lOOmg强度的小瓶。使用带有20mm瓶塞的10mL的小瓶，填充体积为每小瓶5.25mL(过量5%)。发现冷冻干燥的物质在25。C下贮存76天后和在40'C下贮存140天后保留了超过95%的最初效能。实施例3预冻干的溶液为20mg/mL的化合物Ia、0.4mg/mL的加合物和3,4%的甘露醇。选择甘露醇的量以提供几乎等渗的溶液。用盐酸将填充溶液的pH调节至约3。每小瓶填充体积为5.3mL，以达到比标签所陈述的100mg化合物Ia和2mg加合物过量6%的量。每小瓶各成分的量和总的批次的量概述于表l。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>a.如果药物的效能低于100%,用量必须调节达到所陈述的效能。b.按5.3mL装填至10mL的玻璃(flint)小瓶。每个两亲物小瓶用5,lmL的WFI(注射用水)进行重构，以提供含有20mg/mL化合物Ia和0.4mg/mL加合物的5mL的可递送体积。冻干过程如下A.将装满的托盘置于冷冻干燥器的搁板上。将热电偶插入小瓶，持续冷却冻干器的搁板至-35匸；B.使产品温度达到-30。C;C.将产品保持在<=-30°C的温度下至少1小时；D.冷冻冷凝器；E.将腔内抽真空至150mTorr;F.在l小时内将搁板温度緩慢升至+25X:，在该温度下保持19小时，或直至产品达到0"C或更高；G.在1小时内将搁板温度緩慢升至+40TC，并在该温度下保持12小时；H.在l小时内将搁板温度緩慢降至25匸；和I.用氮气破坏真空，塞住小瓶。发现冷冻千燥的物质在25'C/60。/oRH(相对湿度)下6个月后和在/75%RH下3个月后保留了超过95%的最初效能。实施例4从10mg/mL的化合物Ia的溶液制备20mg/小瓶的制剂强度，所述化合物溶液含有4%甘露醇和用于调节pH(所得溶液的pH为约3.0)的0.2%盐酸，NF。装填体积为每小瓶2.12mL,以达到过量6%的量。在过滤后，将溶液装入用于冻干的5mL玻璃小瓶中。成分和单位装入量如表2所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>a.如果药物的效能低于100%，用量必须调节达到所陈述的效能。b.在冻干过程中除去水分。冻干方法如下1.称取活性组分到适宜的容器中；2.将甘露醇加入步骤#1的容器中;3.将80%的所需WFI在35-45t:下加入到步骤船的容器中；4.向步骤#3的容器中加入HC1;5.用适量的WFI加至最终重量；6.混合直到形成溶液；7.将溶液冷却到25°C+/-5。C，检查重量，如果需要的话加入适量的水；8.测定并记录pH;9.取生物可负荷的样品；10.通过0.45^i的滤器预过滤；11.通过0.2<1)的无菌滤器对其进4于无菌过滤；12.向每个预灭菌的5mL小瓶中装入2.12mL，并半插入一个冷冻千燥塞；13.取加工过程中的效能样品；14.开始冻干操作；A.将装满的托盘在20"C下置于冷冻干燥器的搁板上。将热电偶插入小瓶，将冷冻干燥器的搁板冷却至-35'C或更低；B.使产品温度历经240分钟达到-30匸；C.将产品在<=-30匸下保持至少1小时；D.冷冻冷凝器到-50。C;E.将腔内抽真空到200iuBar;F.在1小时内将搁板温度緩慢升至+25。C，并保持在该温度直至产品达到15°C,在15。C下保持1小时；G.在1小时内将搁板温度緩慢升至+40X:,并在该温度下保持16小时；H.在1小时内将搁板温度緩慢降至25r;和I.用氮气将真空恢复至500mBar,塞住小瓶；和15.用铝帽封住小瓶。每个冻干小瓶用5.2mL无菌水进行重构以得到5.3mL的体积，其中5.0mL可以吸出用于注射或以用于输注的静脉注射混合物进一步稀释。发现冷冻干燥的物质在25X:/60%RH下18个月后和在40X:/75%RH下6个月后保留了超过95%的最初效能。权利要求1.一种适合于制备冷冻干燥的化合物I或其水合物、或化合物I的可药用盐或其水合物的组合物，所述的组合物包含:(a)化合物I或其水合物、或化合物I的可药用盐或其水合物，其具有以下结构:其中:R1是R2是下述基团n是2、3或4的整数；X是F、Cl或Br；Y是O、S、CH2或NR4；Q选自-NR6R7和-OH；L1和L2各自独立地是H、F、Cl、Br或CF3；R3是CF3或C2F5；R4和R5各自独立地是H或(C1-C3)烷基；R6和R7各自独立地是H或(C1-C3)烷基；或者R6和R7可以任选地与它们所连接的氮原子一起形成包含1-2个氮原子、0-1个氧原子或0-1个硫原子的4-6元饱和杂环，并且所述的4-6元饱和杂环可以任选地被一个或多个R8取代；并且R8是(C1-C3)烷基。(b)填充剂；(c)用于增强所述冷冻干燥的化合物I或其水合物、或化合物I的可药用盐或其水合物稳定性的有效量的可药用酸；和(d)溶剂。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述的化合物I是具有以下结构的化合物Ia:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>3.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物具有约2.0至约6.0的pH。4.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物具有约2.5至约5.0的pH。5.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物具有约2.7至约4.0的pH。6.如权利要求1-5中任意一项所述的组合物，其中所述组合物包含约lmg/mL至约100mg/mL的化合物I、化合物Ia或其可药用盐。7.如权利要求1-6中任意一项所述的组合物，其中所述组合物包含约1%至约10%的重量/体积的所述填充剂。8.如权利要求7所述的组合物，其中所述的填充剂是碳水化合物。9.如权利要求8所迷的组合物，其中所迷的碳水化合物是甘露醇、葡萄糖、葡聚糖或蔗糖。10.如权利要求8所述的组合物，其中所述的碳水化合物是甘露醇。11.如权利要求10所述的组合物，其中所述的可药用盐是琥珀酸盐二水合物。12.如权利要求1-11中任意一项所述的组合物，其中在(c)中所述的可药用酸是盐酸、醋酸、甲磺酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯磺酸、L-天冬氨酸、R-(-)扁桃酸、硫酸或棕榈酸。13.如权利要求1-11中任意一项所述的组合物，其中在(a)中所述的可药用盐是琥珀酸盐、醋酸盐、曱磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、L-天冬氨酸盐、R-(-)-扁桃酸盐、硫酸盐或棕榈酸盐。14.如权利要求1-11中任意一项所述的组合物，其中在(a)中所述的可药用盐是琥珀酸盐、富马酸盐或R-(-)扁桃酸盐。15.如权利要求1-11中任意一项所迷的组合物，其中在(a)中所述的可药用盐是琥珀酸盐二水合物。16.—种制备化合物I或其水合物、或化合物I的可药用盐或其水合物的冻千制剂的方法，所述方法包括冷冻干燥如权利要求1-15中任意一项所述的组合物的步骤。17.—种制备化合物Ia或其水合物、或化合物Ia的可药用盐或其水合物的冻干组合物的方法，所迷方法包括下迷步骤(a)制备具有pH为约2.0至约5.0并包含约lmg/mL至约50mg/mL的化合物Ia或其水合物或化合物Ia的可药用盐或其水合物、约1%至约10%的甘露醇和水的药物组合物；和(b)将所述组合物冷冻干燥以形成所述的冻干组合物。18.通过冷冻干燥如权利要求1所述的溶液可得到的化合物I或其水合物、或化合物I的可药用盐或其水合物的冻干组合物。19.如权利要求18所述的冻干组合物，其中所述的化合物I是化合物Ia，并且所述的可药用盐是琥珀酸盐二水合物。20.—种制备用于以液体形式递送的化合物I或其水合物、或化合物I的可药用盐或其水合物的方法，所述方法包括用胃肠外可接受的溶剂重构如权利要求18或19所述的化合物I或其可药用盐的冷干组合物以形成化合物I或其可药用盐的液体剂型的步21.如权利要求20所述的方法，其中所述的胃肠外可接受的溶剂包括水。22.如权利要求20所述的方法，其中所述的化合物I是化合物Ia，并且所述的可药用盐是琥珀酸盐二水合物。23.根据权利要求20-22中任意一项所述的方法可得到的化合物I或其水合物、或化合物I的可药用盐或其水合物的液体剂型。24.如权利要求23所述的液体剂型，其中所述的化合物I是化合物Ia，并且所述的可药用盐是琥珀酸盐二水合物。25.—种增强化合物I或其水合物、或化合物I的可药用盐或其水合物的贮存稳定性的方法，所述方法包括将具有约2.0至约5.0的pH并且包含约lmg/mL至约50mg/mL的化合物I或其水合物或化合物I的可药用盐或其水合物、约1%至约10%的甘露醇和水的组合物冻干的步骤。26.如权利要求25所述的方法，其中所述的化合物I是化合物Ia，并且所述的可药用盐是琥珀酸盐二水合物。27.—种药盒，其包括装有如权利要求18所述的冻干的化合物I或其水合物或化合物I的可药用盐或其水合物的容器。28.—种药盒，其包括装有如权利要求19所述的冻干的化合物Ia或其水合物或化合物Ia的可药用盐或其水合物的容器。29.如权利要求27或28所述的药盒，所述药盒还包括用于其重构的胃肠外可接受的溶剂。30.—种在需要这类治疗的哺乳动物中治疗或抑制癌肿瘤细胞生长或相关疾病的方法，所述方法是施用有效量的如权利要求23或24中所定义的化合物I或化合物Ia或其水合物、或者化合物I或化合物Ia的可药用盐或其水合物的液体剂型。31.—种在包含微管蛋白的系统中促进微管蛋白聚合的方法，其包括将所述的包含微管蛋白的系统与有效量的如权利要求23或24中所定义的化合物I或化合物Ia或其水合物、或者化合物I或化合物Ia的可药用盐或其水合物的液体剂型接触。32.—种在包含微管蛋白的系统中稳定微管的方法，其包括将所述的包含微管蛋白的系统与有效量的如权利要求23或24中所定义的化合物I或化合物Ia或其水合物、或者化合物I或化合物Ia的可药用盐或其水合物的液体剂型接触。33.—种在需要这类治疗的哺乳动物中治疗或预防表达多重抗药性(MDR)或由于MDR而抗药的肿瘤的方法，该方法包括向所述的哺乳动物施用有效量的如权利要求23或24中所定义的化合物I或化合物Ia或其水合物、或者化合物I或化合物Ia的可药用盐或其水合物的液体剂型。34.—种在需要这类治疗的哺乳动物中治疗或抑制癌肿瘤细胞生长或相关疾病的方法，所述方法是施用有效量的如权利要求23或24中所定义的化合物I或化合物Ia或其水合物、或者化合物I或化合物Ia的可药用盐或其水合物的液体剂型。全文摘要本发明涉及三唑并嘧啶化合物或其水合物、或者化合物I的可药用盐或其水合物的冻干组合物；用于制备所述冻干组合物的溶液；用于制备这类组合物的方法；重构所述组合物的方法；包含这类组合物的药盒；以及这类组合物在治疗癌症中的用途。文档编号A61K35/04GK101378759SQ200680047334公开日2009年3月4日申请日期2006年12月15日优先权日2005年12月16日发明者M·S·库,W·J·黄申请人:惠氏公司