专利名称：一种用于高脂血症的药物及其生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有降血脂作用的药物及其制备方法，尤其是涉及一种具有降血脂作用的中药胶囊剂，所述药物具有预防或治疗高脂血症以及动脉粥样硬化症等疾病。属于医药领域。
背景技术：
高脂血症是动脉粥样硬化的首要发病因素，与心脑血管疾病的发生直接相关。本病多见于40岁以上的中老年人，49岁以后发展较快，男性多于女性，脑力劳动者较多。胆固醇和甘油三酯可随年龄而增长，男性至60岁，女性至70岁达最高峰。我国近年来，随着生活水平的提高和饮食结构的改变，高脂血症的发病率亦在逐年提高，呈上升趋势。根据北京监测区1985-1989期间两次心血管危险因素调查结果表明，男性高胆固醇血症由5％增至10.7％，女性由7％增到11.1％，可见对该病的防治，切不可等闲视之。因此，加强对高脂血症的病因病理研究寻求防治该病的有效措施和降低血脂的药物，是当前医学研究中的一大热点。近年来，中医药防治高脂血症的研究取得了较大进展，在验证古方的同时，开发研制出一批新的降脂中成药，如血脂康、绞股兰、血脂清、荷丹片、金水宝等。此类药物虽有较好的治疗效果，然仍难以满足广大患者的需要，需要继续努力研制更好的中药新药。因此，开发临床疗效好的降血脂的中成药具有较好的市场前景。
发明内容
本发明是在中医药理论指导下，在辨证用药的基础上，并通过现代制药工艺，设计并提供一种药物组成简练、药效优异的降血脂中药。
本发明的技术方案如下一种具有降血脂作用的药物，按重量比计算，由如下的原料药制成赤芍∶丹参∶制何首乌∶山楂为1～1.5∶1～1.5∶1∶1。
其中，赤芍为毛莨科植物芍药Paeonia lactiflora Pall或川赤芍PaeoniaVeitchii Lynch的干燥根。药用部位为根，通常主产于内蒙古、河北、吉林等地，川赤芍主产于四川。
其中，丹参为唇形科植物丹参Salvia miltirrhiza Bge.的干燥根及根茎。药用部位为根及根茎，通常主产于四川、山西等地。
其中，制何首乌为何首乌的加工炮制品，为中国药典所收载的品种。何首乌为蓼科植物何首乌Polygonum multiflorum Thund的干燥块根。药用部位为干燥块根，通常主产于河南、广东、广西等地。制何首乌是取何首乌片或块，照炖法(中国药典2005年版附录II D)用黑豆汁拌匀，置非铁质的适宜容器内，炖至汁液吸尽；或照蒸法(中国药典附录II D)，清蒸或用黑豆汁拌匀后蒸，蒸至内外均呈棕褐色，或晒至半干，切片，干燥。通常，每100kg何首乌片(块)，用黑豆10kg。黑豆汁制法为取黑豆10kg，加水适量，煮约4小时，熬汁约15kg，豆渣再加水煮约3小时，熬汁约10kg，合并得黑豆汁约25kg。
其中，山楂为蔷微科植物山里红CrataeguS pinnatifidaBge.var.maiorN.E.Bf.或山楂Crataegus pinnatifida Bge的干燥成熟果实。药用部位为干燥成熟果实，通常主产于河北、山西等地。
作为本发明优选方案之一，上述所述的药物，其中，以重量比计算，赤芍∶丹参∶何首乌∶山楂为11∶11∶9∶9。
本发明上述所述的药物，其通过包含如下步骤的方法制成(1)赤芍用适当浓度乙醇作为溶剂提取；(2)丹参用适当浓度乙醇作为溶剂提取；(3)步骤(2)提取后的丹参药渣与制何首乌、山楂用水提取；(4)合并步骤(1)～(3)所得到的提取物。
其中，赤芍可以用甲醇、乙醇或醇水混合溶剂提取其中的药物活性成分。所述提取可以为热提取(如回流提取等)、浸泡提取、渗漉提取、超声波提取或超临界提取等方法。本发明优选采用合适浓度乙醇作为溶剂进行提取，更优选用40％～70％乙醇、尤其是50％乙醇作为溶剂，进行回流提取，提取液回收乙醇后得到药液。
其中，丹参可以用甲醇、乙醇或醇水混合溶剂提取其中的药物活性成分。所述提取可以为热提取(如回流提取等)、浸泡提取、渗漉提取、超声波提取或超临界提取等方法。本发明优选采用合适浓度乙醇作为溶剂进行提取，更优选用60％～95％乙醇、尤其是70％乙醇作为溶剂，进行回流提取，提取液回收乙醇后得到药液。
其中，上述丹参经提取之后的药渣，用水作为溶剂提取其中的活性成分。本发明优选将所述的丹参药渣与制何首乌和山楂用水进行煎煮提取，得到水提取药液。
因此，作为本发明优选实施方案，本发明上述所述的药物，其通过包含如下步骤的方法制成(1)赤芍用40％～70％乙醇作为溶剂进行回流提取，提取液回收乙醇；(2)丹参用60％～85％乙醇作为溶剂进行回流提取，提取液回收乙醇；(3)步骤(2)提取后的丹参药渣与制何首乌、山楂用水煎煮提取；(4)合并步骤(1)～(3)所得到的药液，并除去其中的溶剂。
本发明上述所述的药物，如果需要的话，例如，为了药物制剂目的，或者为了药物有效成分的含量等目的，其中还可以包含进一步精制或纯化的步骤。本领域技术人员，可以根据不同需要，采用常规的精制或纯化方法，而达到目的。
本发明另一目的是提供一种固体制剂，其特征在于包含上述所述的药物作为活性成分。所述的固体制剂，例如可以为胶囊剂、片剂、颗粒剂等。如果需要，上述所述的固体制剂还可以含有药学上可接受的辅料。
其中，作为一优选实施方案，上述所述的固体制剂，为胶囊剂，其特征在于赤芍550克，丹参550克，制何首乌450克，山楂450克，且通过下述方法制成1000粒胶囊(1)赤芍用50％乙醇回流提取，提取液回收乙醇；(2)丹参用70％乙醇回流提取，提取液回收乙醇；(3)步骤(2)提取后的丹参药渣与制何首乌、山楂用水煎煮提取，得到提取液；(4)合并步骤(1)～(3)所得到的药液，浓缩，干燥，粉碎成细粉，装胶囊，即得。
通过药效学研究，本发明上述所述的药物，能明显降低兔血清TC、TG和LDL含量(P＜0.05-0.01)和降低兔主动脉总胆固醇含量(P＜0.05)，明显减少血管脂斑沉积面积(P＜0.05)。降低血液粘度(P＜0.05)和血浆纤维蛋白原含量(P＜0.05)以及降低血小板粘附性，改善血液流变性，具有活血化瘀和抗动脉粥样硬化的作用。对实验性高脂血症大鼠的TC、TG和LDL升高均有明显的降低作用(P＜0.05-0.01-0.001)，能显著地减少动物体内脂肪积蓄(P＜0.05)，减轻动脉粥样硬化指数。
通过急性和长期毒性实验研究，本发明上述所述的药物小鼠口服最大耐受量为240g(生药)/kg，相当于成人日用量18g(生药)的800倍。大鼠口服本发明所述药物11.25、22.5和45.0g(生药)/kg(分别为60kg体重成人日用量18g的37.5、75.0和150.0倍，连续给药91天。结果表明试药对大鼠摄食、体重、血象、肝肾功能等十项生化指标及心电图等均无明显影响，各脏器大体及镜下检查均未见病理性中毒改变。
因此，本发明上述所述药物，具有预防或治疗高脂血症以及动脉粥样硬化症等疾病的作用。并且，本发明的药物毒副作用微弱，临床应用安全。
本发明上述所述药物，其组方简练，君臣佐药，各所其职，由常用中药赤芍、丹参、山楂和制何首乌四味药组成，其组成非繁不独，药味数适中，四药伍用，共奏活血化瘀，止痛、通脉之功。此外，山楂健脾，制何首乌益肝肾，可调理脏腑功能起到治本作用。
而且，本发明药物组合有理，相得益彰，根据现代已报道的药理学试验和临床应用证明药物中赤芍、丹参、山楂和制何首乌均有降血脂(胆固醇和甘油三酯)、减轻动脉粥样硬化作用和活血化瘀作用，其中赤芍、丹参活血化瘀作用强于降脂，山楂两者兼有，制何首乌的降脂作用(其有效成分-二苯乙烯甙，蒽醌类和卵磷脂均有降脂作用)强于活血化瘀。本发明将上述药物有机特定地组合在一起，既有活血化瘀作用又有降血脂作用，真乃相辅相成，相得益彰，取得令人意想不到的效果。经检索，在现有技术中未发现与本发明药物组成完全相同的药物或制剂。
本发明药物生产工艺简单，成品质量检测易于控制，制造成本低，且服用、携带、保存等甚为方便，同样也是本发明取得的效果之一。
具体实施例方式
以下通过实施例来进一步阐述本发明内容，其不应被理解为对本发明权利要求保护范围构成限制。
实施例1赤芍550g，丹参550g，制何首乌450g，山楂450g将丹参加70％乙醇，回流提取两次，每次溶剂量为6倍，每次1小时，滤过，滤液合并，回收乙醇后得到药液A1；滤渣与制何首乌、山楂，加水煎煮两次，每次用水量为4倍，第一次1.5小时，第二次1小时，滤过，煎液合并得到药液B1；赤芍加50％乙醇，回流提取两次，每次溶剂量为6倍，每次1小时，滤过，滤液合并，回收乙醇后得到药液C1。
将以上三种药液A1、B1和C1合并，减压浓缩(60-70℃)至浸膏相对密度为1.2-1.25(60℃)。
实施例2赤芍110g，丹参110g，制何首乌90g，山楂90g将丹参加90％乙醇，回流提取两次，每次溶剂量为4倍，第一次2小时，第二次1小时，滤过，滤液合并，回收乙醇后得到药液A2；滤渣与制何首乌、山楂，加水煎煮两次，每次用水量为6倍，每次1.5小时，滤过，煎液合并后得到药液B2；赤芍加60％乙醇，回流提取两次，第1次溶剂量为8倍，时间为1.5小时，第2次溶剂量为5倍，时间为1小时，滤过，滤液合并，回收乙醇后得到药液C2。
将以上三种药液A2、B2和C2合并，减压浓缩(60-70℃)至浸膏相对密度为1.2-1.25(60℃)。
实施例3胶囊剂的制备实施例1所得到的浸膏，进行减压干燥(温度50-55℃)，真空度小于-0.08Mpa，得干燥提取物。将干燥提取物粉碎，过5号筛，得药粉，装成胶囊，制成1000粒，即得。
上述所得到的药粉，为棕褐色；气微，味微苦，微酸。采用固定漏斗法，测定其休止角，结果休止角测定值在32.97°至37.25°，均小于45°。结果说明药粉的流动性较好。
上述所制得的药物胶囊，经稳定性研究证明稳定性符合要求。
实施例4中试放大实验按照实施例3相同方法，增加投料量，进行中试放大试验。
采用高效液相色谱法(中国药典1995年版一部附录VI D)测定所述药物中芍药苷的含量，方法如下
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合相硅胶为填充剂，乙腈-水-冰醋酸(15∶85∶1.0)为流动相，检测波长为230nm。理论板数按芍药甙峰计算，应不低于3000。
对照品溶液的制备精密称80℃干燥至恒重的芍药甙对照品2.5mg，置25ml容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml中含芍药甙0.1mg)。
供试品溶液的制备 取符合装量差异项下的内容物约0.5g，精密称定，置100ml量瓶中，加入甲醇约70ml，超声处理40分钟，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，取续滤液，用0.45μm的微孔滤膜，滤过，滤液作为供试品溶液。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入高效液相色谱仪，测定，即得。
结果见表1、2。
表1工艺稳定性研究
表2中试产品检验结果
中试3批经工艺稳定性研究和检验结果表明，所得制备工艺合理，可行。
实施例5对实验性高脂血症大鼠的预防治疗作用一、实验方法1、分组给药SD大鼠60只，随机分为6组，每组10只。即正常对照组、模型组，阳性药组和本发明药物(实施例3)大、中、小剂量组。阳性药组灌胃给予血脂康胶囊0.1g/kg，本发明药物大、中、小剂量组分别灌胃给予实施例3的药物6.4g生药/kg、3.2g生药/kg、1.6g生药/kg，给药容积为10ml/kg，正常对照组和模型组灌胃给予等容积蒸馏水，连续给药28日。
2、实验方案各组大鼠灌胃给予高脂乳剂，方法依照文献刘明，董超仁，苏静怡.一种简便实用的大鼠高脂血症模型中国药理学通报，1989，5(2)119～121。给药容积为10ml/kg，每日上午一次，共28日，同时灌胃给予受试药物，每日下午一次，共28日。最后一天灌胃给药后1h，10％水合氯醛(350mg/kg)腹腔注射麻醉，颈动脉取血2ml，分离血清，待测血脂各项指标；摘取脂肪，计算脂肪系数。
脂肪系数＝(脂肪净重/体重)×1003、观察指标实验28天后，取血分离血清测定血脂指标，包括TG、TC、LDL-C、HDL-C，比较各组间的差异。处死前称取体重，处死后破腹摘取腹部脂肪称重并计算脂肪系数。
4、实验动物SD大鼠60只，♀♂各半，体重150～200g，由南京军区南京总医院提供，生产许可证SCXK(苏)2003-0004。
5、实验仪器AR2140型电子分析天平，奥赛斯国际贸易(上海)有限公司6、药物及试剂本发明药物为根据实施例3进行自制；血脂康胶囊，0.3g×12粒/盒，北京北大维信生物科技有限公司生产；1，2-丙二醇AR，500ml/瓶，上海凌峰化学试剂有限公司；吐温-80CP，500g/瓶，国药集团化学试剂有限公司；胆固醇AR，25g/瓶，中国上海惠兴生化试剂有限公司，进口分装；胆酸钠100g/瓶，意大利产；水合氯醛AR，250g/瓶，国药集团化学试剂有限公司。
7、高脂乳剂配制方法取猪油25g，加热至100℃，加入胆固醇10g，丙基硫氧嘧啶0.5g，充分搅拌使完全溶解，加入25ml吐温-80，搅拌均匀使成油相。取蒸馏水30ml，加入1，2-丙二醇20ml，加热至60℃，加入胆酸钠2g，搅拌均匀，使成水相。水相加入油相，充分搅拌均匀，即可。
二、实验结果模型组和正常对照组相比，血清TC、TG、LDL-C显著升高、HDL-C显著降低(p＜0.05，p＜0.01)，表明造模成功。本发明药物各剂量组均可以降低大鼠血清TC、LDL-C(p＜0.01)，其中高剂量组还可以降低血清TG，升高血清HDL-C(p＜0.05)。
本发明药物大剂量组的疗效优于阳性药血脂康。表明本发明药物可以改善高脂模型大鼠的血脂水平。
本发明药物各剂量组均能显著地减少大鼠体内的脂肪净重(p＜0.05，0.01)，本发明药物大剂量能减轻大鼠的体重增加(p＜0.05)，本发明药物大、中剂量可以降低大鼠的脂肪系数(p＜0.05，p＜0.01)。表明本发明药物可以抑制高脂模型大鼠的体重增加及脂肪堆积。结果见表3、4。
表3对实验性高血脂症大鼠血脂的影响
n＝10，单位mmol/L)
注与模型对照组比，*p＜0.05**p＜0.01。
表4对实验性高血脂症大鼠体重、体内脂肪的影响
n＝10)
注与模型对照组比，*p＜0.05**p＜0.01。
已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种具有降血脂作用的药物，按重量比计算，由如下的原料药制成赤芍∶丹参∶制何首乌∶山楂为1～1.5∶1～1.5∶1∶1。
2.权利要求1所述的药物，其中，以重量比计算，赤芍∶丹参∶制何首乌∶山楂为11∶11∶9∶9。
3.权利要求1-2所述的药物，其通过包含如下步骤的方法制成(1)赤芍用适当浓度乙醇作为溶剂提取；(2)丹参用适当浓度乙醇作为溶剂提取；(3)步骤(2)提取后的丹参药渣与制何首乌、山楂用水提取；(4)合并步骤(1)～(3)所得到的提取物。
4.权利要求1-3所述的药物，其通过包含如下步骤的方法制成(1)赤芍用40％～70％乙醇作为溶剂进行回流提取，提取液回收乙醇；(2)丹参用60％～95％乙醇作为溶剂进行回流提取，提取液回收乙醇；(3)步骤(2)提取后的丹参药渣与制何首乌、山楂用水煎煮提取；(4)合并步骤(1)～(3)所得到的药液，并除去其中的溶剂。
5.一种固体制剂，其特征在于包含权利要求1-4任一项所述的药物作为活性成分，如果需要，还含有药学上可接受的辅料。
6.权利要求5所述的固体制剂，其为胶囊剂，其特征在于赤芍550克，丹参550克，制何首乌450克，山楂450克，且通过下述方法制成1000粒胶囊(1)赤芍用50％乙醇回流提取，提取液回收乙醇；(2)丹参用70％乙醇回流提取，提取液回收乙醇；(3)步骤(2)提取后的丹参药渣与制制何首乌、山楂用水煎煮提取，得到提取液；(4)合并步骤(1)～(3)所得到的药液，浓缩，干燥，粉碎成细粉，装胶囊，即得。
7.权利要求1-6任一项所述药物在制备预防或治疗高脂血症药物中的应用。
8.权利要求1-6任一项所述药物在制备预防或治疗动脉粥样硬化症药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种具有降血脂作用的药物及其制备方法，尤其是涉及一种具有降血脂作用的中药胶囊剂，按重量比计算，由如下的原料药制成∶赤芍∶丹参∶制何首乌∶山楂1～1.5∶1～1.5∶1∶1。所述药物具有预防或治疗高脂血症以及动脉粥样硬化症等疾病。本发明将上述药物有机特定地组合在一起，既有活血化瘀作用又有降血脂作用，相辅相成，相得益彰，取得令人意想不到的效果。
文档编号A61P9/00GK1985909SQ20071000013
公开日2007年6月27日 申请日期2007年1月8日 优先权日2007年1月8日
发明者曹龙祥, 李昌龙, 田刚 申请人:江苏济川制药有限公司