专利名称：：一种硝苯地平控释制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种降压药物硝苯地平的控释制剂及其制备方法。(二)
背景技术：
硝苯地平作为一种钙拮抗剂，在临床上常用于治疗高血压、心绞痛、肥厚性心肌病和周围血管性疾病等。尤其用它治疗高血压、心绞痛疗效卓著。它口服吸收完全，血浆蛋白结合率90%，代谢较快，通过阻断血管平滑肌依赖性钙通道降低C^+内流，从而起到治疗作用。在诸多的钙通道阻滞药中，硝苯地平以其临床使用研究多、毒副作用小为特点久经考验，被认为是安全有效的药物。人体的血压在24小时呈现节律性变化清晨醒后数小时内血压迅速升至峰值，半夜至凌晨降至谷值。晨峰现象血压的两个重要特征之一。血压受神经体液中的多种因素调控，交感神经系统活性、肾素、血管紧张素II、醛固酮等水平同样呈节律性变化，这些物质的活性在清晨明显增高是导致血压晨峰现象的主要原因。与其相一致，多项临床研究和荟萃分析显示，心肌梗死、心肌缺血、猝死、卒中等心脑血管事件均好发于清晨，即清晨为发病高峰，高血压病人血压水平的高低、昼夜节律的消失及血压变异性的改变均与靶器官的受损密切相关。因此选择有效地控制血压，并控制24小时血压异常变化的降压药是十分必要的。认识血压的节律性变化规律及其与心脑血管事件的关系，对临床上进行高血压的治疗具有重要的指导意义。理想的降压药物，除具有良好的顺应性外，应能在24小时内平稳降压，显著降低患者清晨血压，使高血压患者安全度过心脑血管事件高发时段；能够恢复患者"正常"的血压模式，降低血压变异性，有效保护靶器官功能。这就是高血压的"时间治疗学"。"时间治疗学"是一个较新的治疗概念。"时间治疗学"针对人体的时间生物学特点，选择合适的药物制剂及合理的给药时间或通过特定的给药技术，使药物作用与疾病发生的节律相一致，从而达到优化治疗效果、降低药物不良反应的目的。目前国内外的科研人员依据高血压的时间治疗学原理正积极进行降压药物的开发。目前硝苯地平有普通片剂和缓释剂型。对于硝苯地平的普通制剂来说，口服后10分钟即可从血中检出，U収约30min(舌下含药5min开始起效)，最大作用在2030mm，作用持续约68h，应1日数次用药才能达到较好降压效果。而硝苯地平缓释片作用时间达14h以上，减少了服用次数，但不能针对高血压的"晨峰现象"控制其延迟释放。总之，目前的硝苯地平制剂，很难使高血压患者避开清晨危险时刻，而凌晨起床服药又给患者生活带来了诸多不便。所以有必要设计一种硝苯地平控释制剂，临睡前(晚上9:0010:00)服用，次日凌晨3:00开始并持续释放有效剂量药物，使药物作用与疾病发生的节律一致，使高血压患者安全度过心脑血管事件高发时段。由此，所设计剂型应延迟一段时间释放，然后持续释放来延缓药物释放时间，并增加药物持续时间。
发明内容为解决现有硝苯地平制剂服药后在体内迅速释放，患者必须凌晨起床服药来避开"晨峰现象"，本发明提供了一种能延迟释放的硝苯地平控释制剂及其制备方法，临睡前(晚上9:0010:00)服用，次日凌晨3:00开始并持续释放有效剂量药物，使药物作用与疾病发生的节律一致，使高血压患者安全度过心脑血管事件高发时段。本发明为解决现有技术问题所采用的技术方案是一种硝苯地平控释制剂，其特征在于所述的控释制剂由片芯和包裹在片芯外的衣层组成，所述的片芯含有重量组成为100份硝苯地平，50250份凝胶材料羟丙基甲基纤维素(HPMC);所述的衣层含有重量组成为230460份凝胶材料羟丙基甲基纤维素(HPMC)，690920份稀释剂。上述的硝苯地平控释制剂，其特征在于所述的片芯含有重量组成为硝苯地平100份，凝胶材料HPMC50250份，助流剂3.5份，润湿剂39.75142份；所述的衣层重量组成为凝胶材料HPMC230460份，稀释剂690920份，润滑剂5.75份，助流剂11.5份，润湿剂220.8699.2份。上述的硝苯地平控释制剂，所述的片芯还可加入12.5125重量份的稀释剂。上述的硝苯地平控释制剂，所述的片芯还可加入37.5125重量份的渗透剂。上述的硝苯地平控释制剂，所述的片芯还可加入12.550重量份的崩解剂。上述的硝苯地平控释制剂，所述的凝胶材料HPMC可为下列之一或两种的组合:①HPMCK100M，②HPMCK100LV;上述的硝苯地平控释制剂，所述的稀释剂为下列之一①淀粉②糊精③山梨醇甘露醇⑤乳糖葡聚糖⑦黄原胶；上述的硝苯地平控释制剂，所述的渗透剂为下列之一①氯化钠②蔗糖③硝酸钾硫酸钠⑤氯化钾⑥硫酸钾；上述的硝苯地平控释制剂，所述的崩解剂为下列之一①交联聚维酮②羧甲基淀粉钠③交联羧甲基纤维素钠④低取代羟丙基纤维素钠；上述的硝苯地平控释制剂，所述的助流剂为下列之一①二氧化硅②微晶纤维素；上述的硝苯地平控释制剂，所述的润滑剂为下列之一①滑石粉②硬脂酸镁③硬脂酸④氧化镁；上述的硝苯地平控释制剂，所述的润湿剂为下列之一①药用乙醇②纯水。上述的硝苯地平控释制剂，所述控释制剂每单位片剂所述的片芯重量组成为硝苯地平100份，HPMCK100LV50100份，HPMCK100M050份，乳糖12.5125份，氯化钠37.5125份，交联聚维酮12.550份，二氧化硅3.5份，药用乙醇91.5142份；所述衣层重量组成为HPMCK100LV230460份，乳糖690920份，硬脂酸镁5.75份，二氧化硅11.5份，药用乙醇622.15699.2份。在具体制备时，可根据以上配方制成所需片重的硝苯地平控释制剂，如通常制备成片重为300mg左右的片剂，每1000片剂所述的片芯重量组成为硝苯地平20g，HPMCKlOOLV15g，HPMCK100M5g，乳糖5g，氯化钠20g，交联聚维酮5g，二氧化硅0.7g，药用乙醇23g;每IOOO片剂所述的衣层重量组成为HPMCK100LV69g，乳糖161g，硬脂酸镁1.15g，二氧化硅2.3g，药用乙醇130.64g。一种制备如上所述的硝苯地平控释制剂的方法，所述的控释制剂由片芯和包裹在片芯外的衣层组成，所述的片芯含有重量组成为IOO份硝苯地平，50250份凝胶材料HPMC;所述的衣层含有重量组成为230460份凝胶材料HPMC，690920份稀释剂。所述的制备方法按如下步骤进行(1)片芯单独制粒，压片(d)5.5mm浅凹冲)；(2)衣层单独制粒；(3)压制包芯片(4>9mm浅凹冲)先于模孔中填部分衣层颗粒，再将片芯置模孔中央，然后添加剩余衣层颗粒，然后压成包芯片。如上所述的硝苯地平控释制剂，按如下方法进行体外释放度测定按美国药典USP29硝苯地平缓释片释放度测定法，采用篮法装置，以10%十二垸基硫酸钠-磷酸二氢钠枸橼酸缓冲溶液900ml为溶剂，转速为50rpm，每隔1小时取溶液5ml滤过，并即时在操作容器中补充相同溶液5ml，取续滤液采用高效液相法进行测定。本发明所述的硝苯地平控释制剂及其制备方法的有益效果主要体现在(l)本发明的缓释制剂延迟一段时间释放，患者可在临睡前服用，凌晨开始并持续释放有效剂量药物，使药物作用与疾病发生的节律一致，使高血压患者安全度过清晨危险时刻，克服了以往需凌晨服药的不便；(2)持续时间可达1619小时。图1为实施例1所得硝苯地平控释制剂体外释放度数据；图2为实施例2所得硝苯地平控释制剂体外释放度数据；图3为实施例3所得硝苯地平控释制剂体外释放度数据；图4为实施例4所得硝苯地平控释制剂体外释放度数据；图5为实施例5所得硝苯地平控释制剂体外释放度数据；图6为实施例6所得硝苯地平控释制剂体外释放度数据；图7为实施例7所得硝苯地平控释制剂体外释放度数据；图8为实施例8所得硝苯地平控释制剂体外释放度数据；图9为实施例9所得硝苯地平控释制剂体外释放度数据；图10为实施例10所得硝苯地平控释制剂体外释放度数据；图11为实施例11所得硝苯地平控释制剂体外释放度数据；图12为实施例12所得硝苯地平控释制剂体外释放度数据；图13为实施例13所得硝苯地平控释制剂体外释放度数据。图14为普通硝苯地平缓释片(商品名纳欣同，规格20mg/片，批号060202，生产厂家浙江泰利森药业有限公司)体外释放度数据。图1图14的横坐标为释放时间，单位为小时(h);纵坐标为累积释放百分率。体外释放度测定方法按美国药典USP29硝苯地平缓释片释放度测定法，采用篮法装置，以10。/。十二烷基硫酸钠-磷酸二氢钠枸橼酸缓冲溶液900ml为溶剂，转速为50rpm，每隔1小时取溶液5ml滤过，并即时在操作容器中补充相同溶液5ml，取续滤液采用高效液相法进行测定。具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明作进一步的描述实施例l:硝苯地平控释制剂的制备处方(每1000片量):片芯硝苯地平20g，HPMCK100LV15g，HPMCK100M5g，乳糖5g，氯化钠20g，交联聚维酮5g，二氧化硅0.7g，药用乙醇23g;衣层HPMCK100LV69g,乳糖161g，硬脂酸镁1.15g，二氧化硅2.3g，药用乙醇130.64g。制备方法(1)片芯单独制粒，压片(4)5.5mm浅凹冲)；(2)衣层单独制粒；(3)压制包芯片(4)9mm浅凹冲)先于模孔中填部分衣层颗粒，再将片芯置模孔中央，然后添加剩余衣层颗粒，然后压成包芯片。体外释放度测定按美国药典USP29硝苯地平缓释片释放度测定法，采用篮法装置，以10Q/。十二烷基硫酸钠-磷酸二氢钠枸橼酸缓冲溶液900ml为溶剂，转速为50rpm，每隔1小时取溶液5ml滤过，并即时在操作容器中补充相同溶液5ml，取续滤液采用高效液相法进行测定。(实验数据见表l和附图l)结果表明药物隔56小时开始释放，持续释放时间达17小时。实施例2:硝苯地平控释制剂的制备处方(每1000片量)片芯硝苯地平20g，HPMCK100LV17.5g，乳糖10g，氯化钠17.5g，交联聚维酮5g，二氧化硅0.7g，药用乙醇18.3g;衣层HPMCK100LV69g，乳糖161g，硬脂酸镁1.15g，二氧化硅2.3g，药用乙醇130.64g。制备方法如实施例l项下所述。体外释放度测定如实施例l项下所述。(实验数据见表2和附图2)结果表明药物隔56小时开始释放，持续释放时间达14小时。实施例3:硝苯地平控释制剂的制备处方(每1000片量)片芯硝苯地平20g，HPMCK100LV35g，乳糖2.5g，氯化钠10g，交联聚维酮2.5g，二氧化硅0.7g，药用乙醇22.6g;衣层HPMCK100LV69g，乳糖161g，硬脂酸镁1.15g，二氧化硅2.3g，药用乙醇130.64g。制备方法如实施例l项下所述。体外释放度测定如实施例l项下所述。(实验数据见表3和附图3)结果表明药物隔67小时开始释放，持续释放时间达16小时。实施例4:硝苯地平控释制剂的制备处方(每1000片量)片芯硝苯地平20g，HPMCK100LV50g，二氧化硅0.7g，药用乙醇28.4g;衣层HPMCK100LV69g，乳糖161g，硬脂酸镁1.15g，二氧化硅2.3g，药用乙醇130.64g。制备方法如实施例l项下所述。体外释放度测定如实施例l项下所述。(实验数据见表4和附图4)结果表明药物隔67小时开始释放，持续释放时间达17小时。实施例5:硝苯地平控释制剂的制备处方(每1000片量)片芯硝苯地平20g，HPMCK100M10g，乳糖10g，氯化钠20g，交联聚维酮10g，二氧化硅0.7g，药用乙醇26.2g;衣层HPMCK100LV69g，乳糖161g，硬脂酸镁U5g，二氧化硅2.3g，药用乙醇130.64g。制备方法如实施例l项下所述。体外释放度测定如实施例1项下所述。(实验数据见表5和附图5)结果表明药物隔67小时开始释放，持续释放时间达18小时。实施例6:硝苯地平控释制剂的制备处方(每1000片量)片芯硝苯地平20g，HPMCK100LV10g，HPMCK100M5g，乳糖25g，氯化钠7.5g，交联聚维酮2.5g，二氧化硅0.7g,药用乙醇19.8g;衣层HPMCK100LV69g，乳糖161g，硬脂酸镁1.15g，二氧化硅2.3g，药用乙醇130.64g。制备方法如实施例l项下所述。体外释放度测定如实施例l项下所述。(实验数据见表6和附图6)结果表明药物隔5~6小时开始释放，持续释放时间达16小时。实施例7:硝苯地平控释制剂的制备处方(每1000片量)片芯硝苯地平20g，HPMCK100LV20g，HPMCK100M5g，氯化钠25g，二氧化硅0.7g，药用乙醇25.1g;衣层HPMCK100LV69g，乳糖161g，硬脂酸镁1.15g，二氧化硅2.3g，药用乙醇130.64g。制备方法如实施例l项下所述。体外释放度测定如实施例l项下所述。(实验数据见表7和附图7)结果表明药物隔67小时开始释放，持续释放时间达19小时。实施例8:硝苯地平控释制剂的制备处方(每1000片量)片芯硝苯地平20g，HPMCK100LV15g，HPMCK100M5g，乳糖5g，氯化钠20g，交联聚维酮5g，二氧化硅0.7g，药用乙醇23g;衣层HPMCK100LV46g，乳糖184g，硬脂酸镁U5g，二氧化硅2.3g，药用乙醇124.43g。制备方法如实施例l项下所述。体外释放度测定如实施例1项下所述。(实验数据见表8和附图8)结果表明药物隔45小时开始释放，持续释放时间达16小时。实施例9:硝苯地平控释制剂的制备处方(每1000片量)片芯硝苯地平20g，HPMCK100LV15g，HPMCK100M5g，乳糖5g，氯化钠20g，交联聚维酮5g，二氧化硅0.7g，药用乙醇23g;衣层HPMCK100LV92g，乳糖138g，硬脂酸镁U5g，二氧化硅2.3g，药用乙醇139.84g。制备方法如实施例l项下所述。体外释放度测定如实施例l项下所述。(实验数据见表9和附图9)结果表明药物隔89小时开始释放，持续释放时间达19小时。实施例10:硝苯地平控释制剂的制备处方(每1000片量):片芯硝苯地平20g,HPMCK100LV15g，HPMCK100M5g，糊精5g，氯化钾20g，交联聚维酮5g，二氧化硅0.7g，药用乙醇28.2g;衣层HPMCK100LV69g,淀粉161g，硬脂酸镁U5g，二氧化硅2.3g，药用乙醇138.35g。制备方法如实施例l项下所述。体外释放度测定如实施例l项下所述。(实验数据见表10和附图10)结果表明药物隔67小时开始释放，持续释放时间达17小时。实施例ll:硝苯地平控释制剂的制备处方(每1000片量)片芯硝苯地平20g，HPMCK100LV15g，HPMCK100M5g，山梨醇5g，蔗糖20g，羧甲基淀粉钠5g，二氧化硅0.7g，药用乙醇21.5g;衣层HPMCK100LV69g，糊精161g，硬脂酸镁1.15g，二氧化硅2.3g，纯水47.38g。制备方法如实施例1项下所述。体外释放度测定如实施例l项下所述。(实验数据见表ll和附图11)结果表明药物隔6~7小时开始释放，持续释放时间达17小时。实施例12:硝苯地平控释制剂的制备处方(每1000片量)片芯硝苯地平20g，HPMCK100LV15g，HPMCK100M5g，淀粉5g，硫酸钠20g，低取代羟丙基纤维素钠5g，二氧化硅0.7g，纯水7.95g;衣层:HPMCK100LV69g，甘露醇161g，硬脂酸镁U5g，二氧化硅2.3g，药用乙醇128.8g。制备方法如实施例l项下所述。体外释放度测定如实施例l项下所述。(实验数据见表12和附图12)结果表明药物隔56小时开始释放，持续释放时间达17小时。实施例13:硝苯地平控释制剂的制备处方(每1000片量):片芯硝苯地平20g，HPMCK100LV15g，HPMCK100M5g，乳糖5g，氯化钠20g，交联羧甲基纤维素钠5g，二氧化硅0.7g，纯水8.6g;衣层HPMCK100LV69g，甘露醇161g，硬脂酸镁1.15g,二氧化硅2.3g，纯水3.84g。制备方法如实施例l项下所述。体外释放度测定如实施例l项下所述。(实验数据见表13和附图13)结果表明药物隔56小时开始释放，持续释放时间达17小时。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>权利要求1.一种硝苯地平控释制剂，其特征在于所述控释制剂由片芯和包裹在片芯外的衣层组成，所述的片芯含有重量组成为100份硝苯地平，50250份凝胶材料羟丙基甲基纤维素(HPMC);所述的衣层含有重量组成为230460份凝胶材料羟丙基甲基纤维素(HPMC)，690920份稀释剂。2.如权利要求l所述的硝苯地平控释制剂，其特征在于所述的片芯含有重量组成为硝苯地平100份，凝胶材料HPMC50250份，助流剂3.5份，润湿剂39.75142份；所述的衣层重量组成为凝胶材料HPMC230460份，稀释剂690920份，润滑剂5.75份，助流剂11.5份，润湿剂220.8699.2份。3.如权利要求2所述的硝苯地平控释制剂，其特征在于所述的片芯还可加入12.5125重量份的稀释剂。4.如权利要求3所述的硝苯地平控释制剂，其特征在于所述的片芯还可加入37.5125重量份的渗透剂。5.如权利要求4所述的硝苯地平控释制剂，其特征在于所述的片芯还可加入12.550重量份的崩解剂。6.如权利要求1-5所述的任一硝苯地平控释制剂，其特征在于所述凝胶材料HPMC可为下列之一或两种的组合①HPMCK100M②HPMCK100LV;稀释剂为下列之一①淀粉②糊精③山梨醇甘露醇乳糖⑥葡聚糖⑦黄原胶；渗透剂为下列之一①氯化钠②蔗糖③硝酸钾④硫酸钠⑤氯化钾⑥硫酸钾；崩解剂为下列之一①交联聚维酮②羧甲基淀粉钠③交联羧甲基纤维素钠④低取代羟丙基纤维素钠；助流剂为下列之一①二氧化硅②微晶纤维素；润滑剂为下列之一①滑石粉②硬脂酸镁③硬脂酸④氧化镁；润湿剂为下列之一①药用乙醇②纯水。7.如权利要求6所述的硝苯地平控释制剂，其特征在于所述控释制剂每单位片剂所述的片芯重量组成为硝苯地平100份，HPMCK100LV50100份，HPMCK100M050份，乳糖12.5125份，氯化钠37.5125份，交联聚维酮12.550份，二氧化硅3.5份，药用乙醇91.5142份；所述衣层重量组成为HPMCK100LV230460份，乳糖690920份，硬脂酸镁5.75份，二氧化硅11.5份，药用乙醇622.15699.2份。8.如权利要求7所述的硝苯地平控释制剂，其特征在于所述控释制剂每1000片剂所述的片芯重量组成为硝苯地平20g，HPMCK100LV15g，HPMCK100M5g，乳糖5g，氯化钠20g，交联聚维酮5g，二氧化硅0.7g，药用乙醇23g;每1000片剂所述的衣层重量组成为HPMCK100LV69g，乳糖161g，硬脂酸镁1.15g，二氧化硅2.3g，药用乙醇130.64g。9、一种制备如权利要求1所述的硝苯地平控释制剂的方法，其特征在于所述控释制剂由片芯和包裹在片芯外的衣层组成，所述的片芯含有重量组成为100份硝苯地平，50250份凝胶材料HPMC;所述的衣层含有重量组成为230460份凝胶材料HPMC，690920份稀释剂，所述的制备方法按如下步骤进行(1)片芯单独制粒，压片；(2)衣层单独制粒；(3)压制包芯片先于模孔中填部分衣层颗粒，再将片芯置模孔中央，再添加衣层颗粒，然后压成包芯片。全文摘要本发明提供了一种能延迟释放的硝苯地平控释制剂及其制备方法。本发明控释制剂能延迟一段时间释放，然后持续释放来增加药物持续时间。患者可在临睡前服用，次日凌晨开始并持续释放有效剂量药物，使药物作用与疾病发生的节律一致，使高血压患者安全度过心脑血管事件高发时段，克服了常规制剂针对高血压“晨峰现象”需凌晨服药的不便。文档编号A61K47/10GK101310712SQ200710068880公开日2008年11月26日申请日期2007年5月23日优先权日2007年5月23日发明者洋刘,徐伟良,郭殿武,骆快燕申请人:杭州民生药业集团有限公司