专利名称：前列地尔和穿琥宁/炎琥宁脂质体组合药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及前列地尔和穿琥宁/炎琥宁脂质体组合药物及其制备方法。
背景技术：
穿琥宁/炎琥宁是临床上成人及小孩首选的抗肺炎腺病毒及流感病毒药物，穿琥宁/炎琥宁在体内活性代谢物为同一物质，因为炎琥宁为植物穿心莲的提取物-穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐精制而成的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾、钠盐，而穿琥宁则为穿心莲内酯半酯单钾盐。现有的穿琥宁、炎琥宁药物存在肝功能损害及过敏反应，还有热原样反应。消除或改善其不良反应后，两者均具有广阔的临床应用前景。
发明内容
为了克服上述现有穿琥宁/炎琥宁药物在临床应用上的缺陷和不足，本发明提供一种前列地尔与穿琥宁/炎琥宁的复方纳米脂质体药物。
本发明的技术方案如下本发明提供一种纳米脂质体药物，包含前列地尔和穿琥宁/炎琥宁，包含如下重量份数的原料前列地尔和穿琥宁/炎琥宁重量比0.1-1.0∶50-300的混合物10.1-80.2；大豆磷脂和蛋黄卵磷脂重量比4∶1混合物 88-440；胆固醇和β-谷甾醇重量比9∶1混合物40-200；聚乙二醇4000 15-40；葡萄糖醛酸钠 100-280；
维生素C 160-800。
所述的穿琥宁/炎琥宁是指穿琥宁与炎琥宁的任意比混合物。
本发明还提供上述药物的制备方法，步骤如下(1)取所述量的前列地尔和穿琥宁/炎琥宁重量比0.1-1.0∶50-300的混合物、大豆磷脂和卵磷脂混合物、胆固醇和β-谷甾醇重量比9∶1混合物及维生素E溶解在乙醇或者乙醚中，制成溶液；(2)取步骤(1)制备的溶液在旋转蒸发仪中室温减压蒸干，制成磷脂膜；(3)用0.01M、pH6.0-7.0的磷酸盐缓冲液水化步骤(2)制得的磷脂膜，制得磷脂膜悬液，磷脂浓度最优选择为0.02M；(4)用0.01M、pH6.0-7.0的磷酸盐缓冲液溶解聚乙二醇4000、葡萄糖醛酸钠、维生素C，用截留分子量5000道尔顿的超滤膜超滤，取滤液，去除细菌内毒素；(5)将步骤(3)制备的磷脂膜悬液用mini-extruder微型挤压器制成平均粒径100nm的脂质体药物载体，并加入到步骤(4)制得的滤液中，水浴中4-50W/L的超声波处理5-10分钟后220nm的滤膜过滤，取滤液；(6)将步骤(5)制得的滤液制成药剂学上可以接收的剂型。
具体讲，所述药剂学上可以接收的剂型为冻干粉针剂、肠溶胶囊、肠溶片剂、喷雾剂、滴鼻剂。
本发明所实现的技术效果如下1.本发明最突出的优越性在于实施多靶点、多层次的科学治疗病毒感染疾病。前列地尔在体内可以清除血液中的病毒进入而产生的抗体复合物，使病毒难以达到危害人体浓度，加入抗病毒药物直接抑制病毒繁殖，使疗效得到显著提高。本发明药物中由于前列地尔与抗病毒药物合用，协同作用，提高了疗效，降低了抗病毒药物的使用剂量，从而降低了其毒副作用，对肝肾的损害大大降低，同时避免了停药后病情返重的情况发生。首先是穿琥宁/炎琥宁抑制病毒作用。其次，前列地尔是高效抑制血小板凝集的药物，由于病毒在聚集的血小板中可以逃避抗病毒药物接触而可大量繁殖，所以治疗病毒感染必须治疗好血液。使病毒不可以在血液中藏逸，不会造成停药后肝炎反而恶化的病例出现。前列地尔具有双向调节人体免疫力的作用，在人体被病毒感染后，可以提高免疫力，不会继续感染或被细菌、病原微生物交叉感染。前列地尔可以降低血脂，提高血红细胞载氧量，提高血液质量，改善血液循环及微循环，这对病毒感染病人提高治疗指数是非常重要的条件。前列地尔有直接的保肝和护肾，以及促进肝细胞再生的作用，可以消除抗病毒药物对肝脏和肾脏的损害。由于前列地尔与穿琥宁/炎琥宁协同作用，次发明药物既可以预防病毒感染，有可以治疗病毒感染。
2.本发明的纳米脂质体药物具有靶向性，并进入靶细胞内发挥作用，有效提高了靶位点的药物浓度，提高了疗效，降低了药物的用量，从而降低了不良反应的发生。本发明的脂质体药物在体内实现了长循环，大大提高了药物的作用时间。
3.本发明药物中含有抗氧剂，避免了药物因为体外体内的氧化而造成了毒副作用，降低了不良反应。
4.本发明的脂质体药物的配方中的赋形剂配方的选择是独特的，在作赋形剂的同时，还作为冷冻干燥时脂质体的保护剂。在药物重新溶解时，可以保护药物脂质体不聚集和分层。
5.本发明药物采用超滤工艺，除去细菌内毒素，使本发明药物炙热原样反应大大改善。
6.前列地尔又可以做抗氧剂，消除体内过氧化物自由基，从而消除和改善穿琥宁/炎琥宁在体内过氧化物产生的热原样反应。
具体实施例方式
实施例1本实施例提供一种纳米脂质体药物，包含前列地尔和穿琥宁/炎琥宁，包含如下重量份数的原料
前列地尔和穿琥宁/炎琥宁重量比0.1∶300的混合物80.2；大豆磷脂和蛋黄卵磷脂重量比4∶1混合物 440；胆固醇和β-谷甾醇重量比9∶1混合物 200；聚乙二醇4000 40；葡萄糖醛酸钠 280；维生素C 800。
所述的穿琥宁/炎琥宁是指穿琥宁与炎琥宁重量比3∶1比混合物或单用穿琥宁。
上述药物的制备方法，步骤如下(1)取所述量的前列地尔和穿琥宁/炎琥宁重量比0.1∶300的混合物、大豆磷脂和蛋黄卵磷脂混合物、胆固醇和β-谷甾醇重量比9∶1混合物溶解在乙醇或者乙醚中，制成溶液；(2)取步骤(1)制备的溶液在旋转蒸发仪中蒸干，制成磷脂膜；(3)用0.01M、pH6.0-7.0的磷酸盐缓冲液水化步骤(2)制得的磷脂膜，制得磷脂膜悬液，磷脂浓度最优选择为0.02M；(4)用0.01M、pH6.0-7.0的磷酸盐缓冲液溶解聚乙二醇4000、葡萄糖醛酸钠、维生素C，用截留分子量5000道尔顿的超滤膜超滤，取滤液，去除细菌内毒素；(5)将步骤(3)制备的磷脂膜悬液用mini-extruder微型挤压器制成平均粒径100nm的脂质体药物载体，并加入到步骤(4)制得的滤液中，水浴中4-50W/L的超声波处理5-10分钟后220nm的滤膜过滤，取滤液；(6)将步骤(5)制得的滤液制成药剂学上可以接收的剂型。
具体讲，所述药剂学上可以接收的剂型为冻干粉针剂、肠溶胶囊、肠溶片剂、喷雾剂、滴鼻剂。
本实施例所制备药物疗效验证如下以A1型流感病毒引发肺炎模型小鼠，18-20克重，以25μg/kg前列地尔/80mg/kg炎琥宁/穿琥宁(治疗组1)或25μg/kg前列地尔/80mg/kg穿琥宁(治疗组2)剂量尾静脉注射给药，每日一次，给药7天，治疗组50只。第一阳性对照组和第二阳性对照组药物分别单独用炎琥宁和穿琥宁，剂量为80mg/kg，其他同治疗组。
统计成活率及致热原样反应率及呕吐、腹泻率。
试验结果如下
实施例2本实施例提供一种纳米脂质体药物，包含前列地尔和穿琥宁/炎琥宁，包含如下重量份数的原料前列地尔和穿琥宁/炎琥宁重量比0.1∶500的混合物10.1；大豆磷脂和蛋黄卵磷脂重量比4∶1混合物 88；胆固醇和β-谷甾醇重量比9∶1混合物 40；聚乙二醇4000 15；葡萄糖醛酸钠 100；维生素C 160。
所述的穿琥宁/炎琥宁是指穿琥宁与炎琥宁重量比2∶1比混合物或单用穿琥宁。
上述药物的制备方法参照实施例1。
本实施例所制备药物疗效验证如下以A1型流感病毒引发肺炎模型小鼠，18-20克重，以20μg/kg前列地尔/10mg/kg炎琥宁/穿琥宁(治疗组1)或20μg/kg前列地尔/10mg/kg穿琥宁(治疗组2)剂量尾静脉注射给药，每日一次，给药7天，治疗组50只。第一阳性对照组和第二阳性对照组药物分别用炎琥宁和穿琥宁，剂量为10mg/kg，其他同治疗组。
统计成活率及致热原样反应率及呕吐、腹泻率。
试验结果如下
实施例3本实施例提供一种纳米脂质体药物，包含前列地尔和穿琥宁/炎琥宁，包含如下重量份数的原料前列地尔和穿琥宁/炎琥宁重量比1.0∶266的混合物 80.2；大豆磷脂和蛋黄卵磷脂重量比4∶1混合物88；胆固醇和β-谷甾醇重量比9∶1混合物200；聚乙二醇4000 15；葡萄糖醛酸钠 100；维生素C 800。
所述的穿琥宁/炎琥宁是指穿琥宁与炎琥宁重量比3∶1比混合物或单用炎琥宁。
上述药物的制备方法参照实施例1。
本实施例所制备药物疗效验证如下以A1型流感病毒引发肺炎模型小鼠，18-20克重，以300μg/kg前列地尔80mg/kg炎琥宁/穿琥宁(治疗组1)或300μg/kg前列地尔80mg/kg炎琥宁(治疗组2)剂量尾静脉注射给药，每日一次，给药7天，治疗组50只。第一阳性对照组和第二阳性对照组药物分别用炎琥宁和穿琥宁，剂量为80mg/kg，其他同治疗组。
统计成活率及致热原样反应率及呕吐、腹泻率。
试验结果如下
实施例4本实施例提供一种纳米脂质体药物，包含前列地尔和穿琥宁/炎琥宁，包含如下重量份数的原料前列地尔和穿琥宁/炎琥宁重量比0.8∶172的混合物 10.1；大豆磷脂和蛋黄卵磷脂重量比4∶1混合物 440；胆固醇和β-谷甾醇重量比9∶1混合物40；聚乙二醇4000 40；葡萄糖醛酸钠 100；维生素C 800。
所述的穿琥宁/炎琥宁是指穿琥宁与炎琥宁重量比1∶1比混合物或单用穿琥宁。
上述药物的制备方法参照实施例1。
本实施例所制备药物疗效验证如下以A1型流感病毒引发肺炎模型小鼠，18-20克重，以45μg/kg前列地尔10mg/kg炎琥宁/穿琥宁(治疗组1)或45μg/kg前列地尔10mg/kg穿琥宁(治疗组2)剂量尾静脉注射给药，每日一次，给药7天，治疗组50只。第一阳性对照组和第二阳性对照组药物分别用炎琥宁和穿琥宁，剂量为10mg/kg，其他同治疗组。
统计成活率及致热原样反应率及呕吐、腹泻率。
试验结果如下
实施例5本实施例提供一种纳米脂质体药物，包含前列地尔和穿琥宁/炎琥宁，包含如下重量份数的原料前列地尔和穿琥宁/炎琥宁重量比0.6∶213的混合物 57.3；大豆磷脂和蛋黄卵磷脂重量比4∶1混合物196；胆固醇和β-谷甾醇重量比9∶1混合物 132；聚乙二醇400035；葡萄糖醛酸钠247；维生素C 532。
所述的穿琥宁/炎琥宁是指穿琥宁与炎琥宁重量比1∶1比混合物或单用炎琥宁。
上述药物的制备方法参照实施例1。
本实施例所制备药物疗效验证如下以A1型流感病毒引发肺炎模型小鼠，18-20克重，以16μg/kg前列地尔57mg/kg炎琥宁/穿琥宁(治疗组1)或16μg/kg前列地尔57mg/kg炎琥宁(治疗组2)剂量尾静脉注射给药，每日一次，给药7天，治疗组50只。第一阳性对照组和第二阳性对照组药物分别用炎琥宁和穿琥宁，剂量为57mg/kg，其他同治疗组。
统计成活率及致热原样反应率及呕吐、腹泻率。
试验结果如下
以上实施例证明，本发明所提供的药物与现有技术相比，具备良好的疗效，并且不良反应发生率大大降低。
权利要求
1.一种纳米脂质体药物，包含前列地尔和穿琥宁/炎琥宁，包含如下重量份数的原料前列地尔和穿琥宁/炎琥宁重量比0.1-1.0∶50-300的混合物10.1-80.2；大豆磷脂和蛋黄卵磷脂重量比4∶1混合物 88-440；胆固醇和β-谷甾醇重量比9∶1混合物40-200；聚乙二醇4000 15-40；葡萄糖醛酸钠 100-280；维生素C 160-800。
2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述的穿琥宁/炎琥宁是指穿琥宁与炎琥宁的任意比混合物。
3.制备权利要求1或2任意一项所述药物的方法，步骤如下(1)取所述量的前列地尔和穿琥宁/炎琥宁重量比0.1-1.0∶50-300的混合物、大豆磷脂和卵磷脂混合物、胆固醇和β-谷甾醇重量比9∶1混合物溶解在乙醇或者乙醚中，制成溶液；(2)取步骤(1)制备的溶液在旋转蒸发仪中室温减压蒸干，制成磷脂膜；(3)用0.01M、pH6.0-7.0的磷酸盐缓冲液水化步骤(2)制得的磷脂膜，制得磷脂膜悬液，磷脂浓度最优选择为0.02M；(4)用0.01M、pH6.0-7.0的磷酸盐缓冲液溶解聚乙二醇4000、葡萄糖醛酸钠、维生素C，用截留分子量5000道尔顿的超滤膜超滤，取滤液，去除细菌内毒素；(5)将步骤(3)制备的磷脂膜悬液用mini-extruder微型挤压器制成平均粒径100nm的脂质体药物载体，并加入到步骤(4)制得的滤液中，水浴中4-50W/L的超声波处理5-10分钟后220nm的滤膜过滤，取滤液；(6)将步骤(5)制得的滤液制成药剂学上可以接收的剂型。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述药剂学上可以接收的剂型为冻干粉针剂、肠溶胶囊、肠溶片剂、喷雾剂、滴鼻剂。
全文摘要
本发明涉及前列地尔和穿琥宁/炎琥宁脂质体组合药物及其制备方法。本发明提供一种纳米脂质体药物，包含前列地尔和穿琥宁/炎琥宁，包含如下重量份数的原料前列地尔和穿琥宁/炎琥宁重量比0.1－1.0∶50－300的混合物10.1－80.2；大豆磷脂和蛋黄卵磷脂重量比4∶1混合物88－440；胆固醇和β－谷甾醇重量比9∶1混合物40－200；聚乙二醇4000 15－40；葡萄糖醛酸钠100－280；维生素C 160－800。本发明提供的药物可用于抗肺炎腺病毒及流感病毒药物。
文档编号A61K9/72GK101019869SQ200710079768
公开日2007年8月22日 申请日期2007年3月9日 优先权日2007年3月9日
发明者蔡海德 申请人:蔡海德