专利名称：含有类核苷(酸)与植物提取物的药用组合物及其制备方法、用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类以类核苷(酸)抗病毒药物和植物提取物为活性成分的药用组合物及其制备方法、用途，属于医药技术领域。
背景技术：
全球约有3.5亿人感染乙型肝炎病毒(HBV)。目前抗HBV的主要药物有拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、替诺福韦、恩替卡韦、水飞蓟素、水飞蓟宾、猪苓多糖、苦参素、香菇多糖等，对慢性乙型肝炎都有一定疗效，但单一用药疗效不理想。
拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、替诺福韦、恩替卡韦为核苷(酸)类似物，可通过影响乙肝病毒多聚酶活性抑制其复制，是目前治疗慢性乙型肝炎较为有效的药物，但拉米夫定等核苷(酸)类似物只能阻断细胞内HBV-DNA的逆转录过程，对细胞内游离HBV基因模板——共价闭合环状DNA毫无影响，因而拉米夫定等核苷(酸)类似物只能抑制而不能根除乙肝病毒，虽然具有较高的HBV-DNA阴转率，但HBeAg阴转率不高，一旦停药可有反弹，故需长期服用，而长期服用又易发生耐药性变异。
HBV对抗病毒药物的耐药分为表型耐药和基因型耐药。表型耐药是指在治疗期间病毒水平上升，一般用抗病毒药物浓度(IC50)测定，IC50增加说明药物敏感性下降或耐药程度增加，需要更大的药物剂量才能抑制变异的病毒。基因型耐药是指病毒聚合酶基因突变，形成新的病毒基因序列，一般采用DNA测序、基因芯片等方法测定。发生变异的病毒常可改变其生物学特性，给慢性乙型肝炎防治带来一系列问题。因此加强HBV变异的研究，具有重要的生物学及临床意义 HBV对拉米夫定耐药是HBV DNA聚合酶突变所致。耐药基因位点(YMDD)位于聚合酶的C区(rtM2041或rtM204V)，分别是YMDD中的蛋氨酸(M)被异亮氨酸(I)或缬氨酸(V)所替代，形成YIDD或YVDD变异，这两种变异分别是HBV基因组第739位碱基腺嘌呤被鸟嘌呤取代(A→G)和第741位碱基鸟嘌呤被胸腺嘧啶取代(G→T)。拉米夫定作用靶位为HBV DNA聚合酶C区。有研究表明，拉米夫定与HBV逆转录酶的亲和力与位于第552位氨基酸侧链长度有关，异亮氨酸和缬氨酸取代蛋氨酸，使侧链氨基酸长度缩短，使逆转录酶dNTP结合区增大，不适于拉米夫定结合，从而诱发耐药性。此外，位于逆转录酶B区第528位亮氨酸被蛋氨酸取代(L528M)，可增加HBV的复制能力和耐药性。
拉米夫定所诱导的YMDD变异的比例随着服药时间的延长而增加，第1年、2年、3年、4年的耐药发生率分别为14％、38％、49％和66％。当变异株成为优势株时，就可能出现耐药，病毒重新活跃复制，病毒载量升高。
阿德福韦酯是第一个核苷酸类似物，它的二磷酸结构形式能直接抑制DNA聚合酶，进而抑制HBV复制。它的抗病毒作用位点不同于拉米夫定，这也是HBV对阿德福韦酯与拉米夫定不具有交叉耐药的理论基础。阿德福韦酯的抗病毒疗效与拉米夫定类似，只是在初始阶段病毒负荷下降的速度较慢。在长期接受阿德福韦酯治疗的病例中也发现了耐药变异株(N236T或A181V)，但其发生率很低。对于HBeAg阳性病人，应用阿德福韦酯1年、2年、3年时耐药发生率分别为0、1.6％和3.1％。HBeAg阴性患者1年、2年、3年的耐药发生率分别为0、3.0％和5.9％-11％。所有拉米夫定耐药株对阿德福韦酯均敏感，而阿德福韦酯耐药株对拉米夫定也敏感。到目前为止，还没有发现同时对这两种抗病毒药物都耐药的病毒株。
根据阿德福韦酯初始治疗作用慢、耐药率低的特点，比较适用于肝脏基础稍差的病人，能尽可能减少因病毒变异所造成的病情反复。正是由于阿德福韦酯有这样的特点，不适合用于因病毒复制所致的重症肝炎病人，在替代拉米夫定治疗YMDD变异株时，要与拉米夫定重叠使用1-3个月，根据病毒和肝功能的情况调整治疗。
恩替卡韦是环氧羟碳脱氧鸟苷，三磷酸结构形式的恩替卡韦主要通过抑制病毒聚合酶的引导、从前基因组到负链的逆转录和DNA正链合成。恩替卡韦可抑制耐拉米夫定毒株的复制，但抗病毒活性降低。体外实验表明，拉米夫定耐药株对恩替卡韦的敏感性低于野毒株，HBV变异位点为rt184、rt202、rt250，可能是通过限制恩替卡韦与HBV多聚酶的结合从而导致耐药发生。恩替卡韦对不同变异病毒株抗病毒活性降低程度不同，对M204I变异株要求恩替卡韦浓度增高(约30倍)。III期临床研究结果显示，对发生YMDD变异者将恩替卡韦剂量提高至每日1mg能有效抑制HBV DNA复制。对初治患者治疗1年时对恩替卡韦的耐药发生率为0，但对已发生YMDD变异患者治疗1年时的耐药发生率为5.8％，只有在感染拉米夫定耐药变异株的病人，才会出现恩替卡韦耐药表型。
苦参素有直接抗乙型肝炎病毒活性，在乙型肝炎病毒基因转染的人肝癌细胞系2.2.15细胞中，苦参素对HBV DNA转染的细胞株2.2.15细胞分泌的HBsAg和HBeAg有抑制作用，在一定范围内随着药物浓度增加而作用时间延长，抑制率逐渐增高，在同一浓度和同一作用时间下，都表现为对HBeAg的抑制率对HBsAg的抑制率。苦参素不仅通过抗病毒来治疗病毒性肝炎，而且能调节免疫，诱生内源性干扰素来抑制病毒。苦参素能非常显著地降低DHBV感染鸭血清DHBV-DNA水平；保护四氯化碳或D-半乳糖胺盐酸盐所致小鼠肝损伤，明显降低其血清ALT、AST水平，保护肝细胞，改善肝功能。苦参素能提高肝微粒体细胞色素P450含量，并增强乙基吗啡N-脱甲基酶对硝基茴香醚O-脱甲基酶和苯丙芘羟化酶的活性，形态上使肝细胞滑面内质网增生，表明苦参素是细胞色素P450诱导剂。苦参素还能抑制TNF释放，降低血清TNF(肿瘤坏死因子)。苦参素能抑制肝成纤维细胞增殖及III型原胶原mRNA表达，直接抗肝纤维化。降低血清透明质酸、IV型胶原、肿瘤坏死因子及肝组织羟脯氨酸含量以及肝组织内肝细胞变性、坏死、炎症活动度，间接抗纤维化。
香菇多糖香菇多糖是从香菇子实体中提取的有效活性成分，具有抗血脂、调节免疫、抗血小板凝集、护肝、等作用。香菇多糖能促进人体对免疫功能的调节作用，可以诱导干扰素的发生，减轻肝脏损伤，促进肝脏再生。香菇菌多糖能够明显的提高巨噬细胞的吞噬功能，促进T-淋巴细胞、E玫瑰花形成及转化，并可控制肝脏细胞变性、坏死的发展。我国为病毒性肝炎的高发区，仅乙型肝炎标记物监测，乙型肝炎病毒(HBV)感染率高达58.4％，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)携带率为10％左右，而人体的免疫机制功能性障碍，可导致肝组织埙伤和持续性炎症。乙肝发病机理颇为复杂。目前多数学者认为H B V本身不能单独引起病理变化，其致病过程必须有宿主免疫机制参予反应，与人体免疫状态有关。乙肝发病的中心环节是T-淋巴细胞功能低下，导致免疫损伤加重，因此清除病毒、调节免疫功能是治疗乙肝的两大环节，而香菇菌多糖则可通过激活机体的细胞免疫功能，调节体液免疫，增加机体抗病毒能力，可使低下的被抑制的T-淋巴细胞活性提高，达到清除或减少HBV的目的。
水飞蓟素可限制某些肝毒性物质(如α-鹅膏菌素)穿透进入细胞内部。有保护肝细胞膜作用，对三硝基甲苯、四氯化碳、α-鹅膏宁和鬼笔碱所致小鼠肝中毒有保护作用。水飞蓟素刺激细胞核中RNA聚合酶I的活性，帮助肝细胞中核酸糖小体RNA的合成，同时导致结构和功能蛋白质(酶)的大量合成，增强肝细胞的修复能力和再生能力。水飞蓟宾的特点为低毒性，并可以按治疗剂量长期服用。
水飞蓟宾有明显的保护和稳定肝细胞的作用，用于治疗急慢性肝炎、肝硬化、肝中毒等病。对肝炎患者症状、肝功能均有明显的改善。具有稳定细胞及细胞内生物膜的作用。脂类化合物过氧化的病理生理学过程(造成细胞膜的损坏)，可被水飞蓟宾打断或阻止。并且在已经遭受损伤的肝细胞内，水飞蓟宾刺激蛋白质的合成并使磷脂代谢正常化。
鉴于抗病毒核苷(酸)类似物与天然抗乙肝药物的各自优势与不足，我公司将抗病毒核苷(酸)类似物结合天然抗乙肝药物进行研究发现核苷(酸)类似物与天然抗乙肝药物合用能显著增强抗病毒核苷(酸)类似物抗乙肝病毒活性，预防核苷(酸)类似物耐药性的形成，联合免疫调节治疗，增强或激活机体的免疫，提高HbeAg的阴转率。
发明内容
本发明的目的是提供了一类以类核苷(酸)抗病毒药物和植物提取物为活性成分的药用组合物，其特征在于，它是由一种或多种类核苷(酸)抗病毒药物与另一种或多种植物提取物形成的组合物。
以上所述的类核苷(酸)抗病毒药物，包括但不限于拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、替诺福韦、恩替卡韦。以上所述的植物提取物，包括但不限于水飞蓟素、水飞蓟宾、猪苓多糖、苦参素、香菇多糖。
上述的药用组合物，其活性成分的组成可以是阿德福韦酯+水飞蓟素、阿德福韦酯+水飞蓟宾、阿德福韦酯+苦参素、阿德福韦酯+猪苓多糖、阿德福韦酯+香菇多糖、拉米夫定+水飞蓟素、拉米夫定+水飞蓟宾、拉米夫定+猪苓多糖、拉米夫定+苦参素、拉米夫定+香菇多糖、替比夫定+水飞蓟素、替比夫定+水飞蓟宾、替比夫定+猪苓多糖、替比夫定+苦参素、替比夫定+香菇多糖、替诺福韦+水飞蓟素、替诺福韦+水飞蓟宾、替诺福韦+猪苓多糖、替诺福韦+苦参素、替诺福韦+香菇多糖、恩替卡韦+水飞蓟素、恩替卡韦+水飞蓟宾、恩替卡韦+猪苓多糖、恩替卡韦+苦参素、恩替卡韦+香菇多糖、阿德福韦酯+拉米夫定+水飞蓟素、阿德福韦酯+拉米夫定+水飞蓟宾、阿德福韦酯+拉米夫定+猪苓多糖、阿德福韦酯+拉米夫定+苦参素、阿德福韦酯+拉米夫定+香菇多糖、阿德福韦酯+替比夫定+水飞蓟素、阿德福韦酯+替比夫定+水飞蓟宾、阿德福韦酯+替比夫定+猪苓多糖、阿德福韦酯+替比夫定+苦参素、阿德福韦酯+替比夫定+香菇多糖、阿德福韦酯+替诺福韦+水飞蓟素、阿德福韦酯+替诺福韦+水飞蓟宾、阿德福韦酯+替诺福韦+猪苓多糖、阿德福韦酯+替诺福韦+苦参素、阿德福韦酯+替诺福韦+香菇多糖、阿德福韦酯+恩替卡韦+水飞蓟素、阿德福韦酯+恩替卡韦+水飞蓟宾、阿德福韦酯+恩替卡韦+猪苓多糖、阿德福韦酯+恩替卡韦+苦参素、阿德福韦酯+恩替卡韦+香菇多糖。
上述复方组合物中，阿德福韦酯的单位药用剂量为2mg～80mg。优选为5mg～40mg。特别优选为10mg、20mg。拉米夫定的单位药用剂量为25mg～400mg。优选为50mg～200mg。特别优选为100mg。替比夫定的单位药用剂量为150mg～1200mg。优选为300mg～800mg。特别优选为600mg。恩替卡韦的单位药用剂量为0.125mg～2mg。优选为0.25mg～1mg。特别优选为0.5mg。中水飞蓟素的单位药用剂量为23mg～1150mg。优选为77mg～460mg。特别优选为230mg。水飞蓟宾的单位药用剂量为21mg～1050mg。优选为70mg～420mg。特别优选为210mg。猪苓多糖的单位药用剂量为50mg～1500mg。优选为200mg～500mg。特别优选为250mg。苦参素的单位药用剂量为20mg～1200mg。优选为100mg～800mg。特别优选为600mg。香菇多糖的单位药用剂量为0.5mg～500mg。优选为5mg～50mg。特别优选为30mg。
上述任意一种药用组合物均可以与药学上可接受的辅料制成制成复方口服制剂。其口服制剂可以是片剂、胶囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、滴丸、软胶囊剂等。
通过以下实验进一步说明本复方在用于乙肝病毒的作用 1.新组方的药效学试验 细胞株及实验设计所用细胞为HBV DNA转染的Hep G22.2.15细胞株。该细胞含有整合的HBV DNA，在培养过程中，能持续、稳定地向培养液中分泌HBsAg及HBV DNA。Hep G22.2.15细胞在含10％的胎牛血清培养液中生长到70％培养瓶面积(约3×106细胞，25crn2培养瓶)时，改用含2％的胎牛血清培养液，并开始给予新组方治疗 实验A组 A-0组恩替卡韦0.4ugml-1 A-1组恩替卡韦0.4ugml-1+苦参素480ugml-1 A-2组恩替卡韦0.4ugml-1+猪苓多糖200ugml-1 A-3组恩替卡韦0.4ugml-1+香菇多糖24ugml-1 A-4组恩替卡韦0.4ugml-1+水飞蓟素184ugml-1 A-5组恩替卡韦0.4ugml-1+水飞蓟宾168ugml-1 实验B组 B-0组替比夫定24ugml-1 B-1组替比夫定24ugml-1+苦参素480ugml-1 B-2组替比夫定24ugml-1+猪苓多糖200ugml-1 B-3组替比夫定24ugml-1+香菇多糖24ugml-1 B-4组替比夫定24ugml-1+水飞蓟素184ugml-1 B-5组替比夫定24ugml-1+水飞蓟宾168ugml-1 实验C组 C-0组替诺福韦24ugml-1 C-1组替诺福韦24ugml-1+苦参素480ugml-1 C-2组替诺福韦24ugml-1+猪苓多糖200ugml-1 C-3组替诺福韦24ugml-1+香菇多糖24ugml-1 C-4组替诺福韦24ugml-1+水飞蓟素184ugml-1 C-5组替诺福韦24ugml-1+水飞蓟宾168ugml-1 实验D组 D-0组拉米夫定80ugml-1 D-1组拉米夫定80ugml-1+苦参素480ugml-1 D-2组拉米夫定80ugml-1+猪苓多糖200ugml-1 D-3组拉米夫定80ugml-1+香菇多糖24ugml-1 D-4组拉米夫定80ugml-1+水飞蓟素184ugml-1 D-5组拉米夫定80ugml-1+水飞蓟宾168ugml-1 实验E组 E-0组阿德夫韦8ugml-1 E-1组阿德夫韦8ugml-1+苦参素480ugml-1 E-2组阿德夫韦8ugml-1+猪苓多糖200ugml-1 E-3组阿德夫韦8ugml-1+香菇多糖24ugml-1 E-4组阿德夫韦8ugml-1+水飞蓟素184ugml-1 E-5组阿德夫韦8ugml-1+水飞蓟宾168ugml-1 总培养液量5ml/25cm2并应用相同的细胞不含药物同期培养作对照(对照组)，每2d换培养液一次。治疗组补充新的相同浓度的新组方，并治疗10d。细胞上清液收集后，进行HBV病毒学指标的检测。HBsAg的ELISA定量监测应用美国Abbott公司提供的试剂盒定量检测细胞培养液中HBsAg的量。HBVDNA定量检测应用美国Chiron公司提供的试剂盒，应用分支链DNA法(bDNA)，定量检测细胞培养液中HBV DNA含量。
细胞生长及毒性监测在治疗期间及治疗结束时，每日观察细胞形态。在收集细胞时.先用胰蛋白酶处理，并用Trypan蓝染色计数。细胞毒性应用荧光分光光度法测定总细胞DNA量来反映。统计学处理定量检测的HBsAg、HBV DNA结果，在对照组及治疗组应用t检验进行统计学处理。结果 实验A组新组方对细胞培养液中HBsAg的抑制作用结果见图1。
图1表明，在各治疗组，细胞培养液中的HBsAg，在治疗的第2天起，开始下降，至治疗结束时(第10天)，HBsAg明显降低。而在对照组，Hep G22.2.15细胞培养液中的HBsAg随着培养时间的进展，稳定、持续地分泌，经统计学处理，新组方与对照组及A-0组之间在治疗第6天开始，差异有显著性(P＜0.05.n＝6)。
新组方对细胞外HBVDNA的抑制作用结果见图2。
图2表明，在新组方治疗第2天起，细胞外HBVDNA即开始下降，在治疗过程中及治疗结束时，细胞外HBV DNA明显下降。而在对照组，细胞外HBV DNA，随着培养时间的进展，持续、稳定地分泌表达。经统计学处理，从治疗第4天起，新组方与对照组及A-0组差异有显著性(P＜0.05，n＝6)。
实验B组新组方对细胞培养液中HBsAg的抑制作用结果见图3。
图3表明，在各治疗组，细胞培养液中的HBsAg，在治疗的第2天起，开始下降，至治疗结束时(第10天)，HBsAg明显降低。而在对照组，Hep G22.2.15细胞培养液中的HBsAg随着培养时间的进展，稳定、持续地分泌，经统计学处理，新组方与对照组及B-0组之间在治疗第6天开始，差异有显著性(P＜005.n＝6)。
实验B组新组方对细胞外HBVDNA的抑制作用结果见图4。
图4表明，在新组方治疗第2天起，细胞外HBVDNA即开始下降，在治疗过程中及治疗结束时，细胞外HBV DNA明显下降。而在对照组，细胞外HBV DNA，随着培养时间的进展，持续、稳定地分泌表达。经统计学处理，从治疗第4天起，新组方与对照组及B-0组差异有显著性(P＜0.05，n＝6)。
实验C组新组方对细胞培养液中HBsAg的抑制作用结果见图5。
图5表明，在各治疗组，细胞培养液中的HBsAg，在治疗的第2天起，开始下降，至治疗结束时(第10天)，HBsAg明显降低。而在对照组，Hep G22.2.15细胞培养液中的HBsAg随着培养时间的进展，稳定、持续地分泌，经统计学处理，新组方与对照组及C-0组在治疗第6天开始，差异有显著性(P＜0.05.n＝6)。
实验C组新组方对细胞外HBVDNA的抑制作用结果见图6。
图6表明，在新组方治疗第2天起，细胞外HBVDNA即开始下降，在治疗过程中及治疗结束时，细胞外HBV DNA明显下降。而在对照组，细胞外HBV DNA，随着培养时间的进展，持续、稳定地分泌表达。经统计学处理，新组方与对照组及C-0组从治疗第4天起，差异有显著性(P＜0.05，n＝6)。
实验D组新组方对细胞培养液中HBsAg的抑制作用结果见图7。
图7表明，在各治疗组，细胞培养液中的HBsAg，在治疗的第2天起，开始下降，至治疗结束时(第10天)，HBsAg明显降低。而在对照组，Hep G22.2.15细胞培养液中的HBsAg随着培养时间的进展，稳定、持续地分泌，经统计学处理，新组方与对照组及D-0组之间在治疗第6天开始，差异有显著性(P＜005.n＝6)。
实验D组新组方对细胞外HBVDNA的抑制作用结果见图8。
图8表明，在新组方治疗第2天起，细胞外HBVDNA即开始下降，在治疗过程中及治疗结束时，细胞外HBV DNA明显下降。而在对照组，细胞外HBV DNA，随着培养时间的进展，持续、稳定地分泌表达。经统计学处理，新组方与对照组及D-0组从治疗第4天起，差异有显著性.(P＜0.05，n＝6)。
实验E组新组方对细胞培养液中HBsAg的抑制作用结果见图9。
图9表明，在各治疗组，细胞培养液中的HBsAg，在治疗的第2天起，开始下降，至治疗结束时(第10天)，HBsAg明显降低。而在对照组，Hep G22.2.15细胞培养液中的HBsAg随着培养时间的进展，稳定、持续地分泌，经统计学处理，新组方与对照组及E-0组之间在治疗第8天开始，差异有显著性(P＜005.n＝6)。
实验E组新组方对细胞外HBVDNA的抑制作用结果见图10。
图10表明，在新组方治疗第2天起，细胞外HBVDNA即开始下降，在治疗过程中及治疗结束时，细胞外HBV DNA明显下降。而在对照组，细胞外HBV DNA，随着培养时间的进展，持续、稳定地分泌表达。经统计学处理，新组方与对照组及E-0组从治疗第4天起，差异有显著性(P＜0.05，n＝6)。2)新组方的细胞毒性评价。
在治疗过程中，对照组及治疗组的细胞形态，每日用相差显微镜观察，未发现明显的变化。治疗完成时，应用Trypan蓝染色计数，各组的细胞总数，各组之间差异无显著性(P＞005，n＝6)应用荧光分光光度法，测定细胞总DNA。在对照组及治疗组之间，细胞总DNA量，差异无显著性(P＞0.05，n＝6)。结果表明在新组方治疗过程及治疗完成时，与对照组相比，新组方对Hep G22.2.15细胞的形态、分裂与生长及细胞DNA的合成无明显的影响，在该实验药物浓度下，新组方细胞毒性作用不明显。
具体实施例方式 通过以下实例来对本发明的类核苷(酸)抗病毒药物和植物提取物组成的复方制剂做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。
实施例1复方阿德福韦酯水飞蓟素片 处方
制备方法 将阿德福韦酯、水飞蓟素分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例2复方阿德福韦酯水飞蓟宾片 处方
制备方法 将阿德福韦酯、水飞蓟宾分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例3复方阿德福韦酯猪苓多糖片 处方
制备方法 将阿德福韦酯、猪苓多糖分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例4复方阿德福韦酯苦参素片 处方
制备方法 将阿德福韦酯、苦参素分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例5复方阿德福韦酯香菇多糖片 处方
制备方法 将阿德福韦酯、香菇多糖分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例6复方拉米夫定水飞蓟素片 处方
制备方法 将拉米夫定、水飞蓟素分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例7复方拉米夫定水飞蓟宾片 处方
制备方法 将拉米夫定、水飞蓟宾分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例8复方拉米夫定猪苓多糖片 处方
制备方法 将拉米夫定、猪苓多糖分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例9复方拉米夫定苦参素片 处方
制备方法 将拉米夫定、苦参素分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例10复方拉米夫定香菇多糖片 处方
制备方法 将拉米夫定、香菇多糖分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例11复方替比夫定水飞蓟素片 处方
制备方法 将替比夫定、水飞蓟素分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例12复方替比夫定水飞蓟宾片 处方
制备方法 将替比夫定、水飞蓟宾分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例13复方替比夫定猪苓多糖片 处方
制备方法 将替比夫定、猪苓多糖分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例14复方替比夫定苦参素片 处方
制备方法 将替比夫定、苦参素分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例15复方替比夫定香菇多糖片 处方
制备方法 将替比夫定、香菇多糖分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例16复方恩替卡韦水飞蓟素片 处方
制备方法 将恩替卡韦、水飞蓟素分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例17复方恩替卡韦水飞蓟宾片 处方
制备方法 将恩替卡韦、水飞蓟宾分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例18复方恩替卡韦猪苓多糖片 处方
制备方法 将恩替卡韦、猪苓多糖分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例19复方恩替卡韦苦参素片 处方
制备方法 将恩替卡韦、苦参素分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例20复方恩替卡韦香菇多糖片 处方
制备方法 将恩替卡韦、香菇多糖分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例21复方阿德福韦酯拉米夫定水飞蓟素片 处方
制备方法 将阿德福韦酯、拉米夫定、水飞蓟素分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例22复方阿德福韦酯拉米夫定水飞蓟宾片 处方
制备方法 将阿德福韦酯、拉米夫定、水飞蓟宾分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例23复方阿德福韦酯拉米夫定猪苓多糖片 处方
制备方法 将阿德福韦酯、拉米夫定、猪苓多糖分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例24复方阿德福韦酯拉米夫定苦参素片 处方
制备方法 将阿德福韦酯、拉米夫定、苦参素分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例25复方阿德福韦酯拉米夫定香菇多糖片 处方
制备方法 将阿德福韦酯、拉米夫定、香菇多糖分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例26复方阿德福韦酯替比夫定水飞蓟素片 处方
制备方法 将阿德福韦酯、替比夫定、水飞蓟素分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例27复方阿德福韦酯替比夫定水飞蓟宾片 处方
制备方法 将阿德福韦酯、替比夫定、水飞蓟宾分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例28复方阿德福韦酯替比夫定猪苓多糖片 处方
制备方法 将阿德福韦酯、替比夫定、猪苓多糖分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例29复方阿德福韦酯替比夫定苦参素片 处方
制备方法 将阿德福韦酯、替比夫定、苦参素分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例30复方阿德福韦酯替比夫定香菇多糖片 处方
制备方法 将阿德福韦酯、替比夫定、香菇多糖分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例31复方阿德福韦酯替诺福韦水飞蓟素片 处方
制备方法 将阿德福韦酯、替诺福韦、水飞蓟素分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例32复方阿德福韦酯替诺福韦水飞蓟宾片 处方
制备方法 将阿德福韦酯、替诺福韦、水飞蓟宾分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例33复方阿德福韦酯替诺福韦猪苓多糖片 处方
制备方法 将阿德福韦酯、替诺福韦、猪苓多糖分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例34复方阿德福韦酯替诺福韦苦参素片 处方
制备方法 将阿德福韦酯、替诺福韦、苦参素分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例35复方阿德福韦酯替诺福韦香菇多糖片 处方
制备方法 将阿德福韦酯、替诺福韦、香菇多糖分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例36复方阿德福韦酯恩替卡韦水飞蓟素片 处方
制备方法 将阿德福韦酯、恩替卡韦、水飞蓟素分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例37复方阿德福韦酯恩替卡韦水飞蓟宾片 处方
制备方法 将阿德福韦酯、恩替卡韦、水飞蓟宾分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例38复方阿德福韦酯恩替卡韦猪苓多糖片 处方
制备方法 将阿德福韦酯、恩替卡韦、猪苓多糖分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例39复方阿德福韦酯恩替卡韦苦参素片 处方
制备方法 将阿德福韦酯、恩替卡韦、苦参素分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例40复方阿德福韦酯恩替卡韦香菇多糖片 处方
制备方法 将阿德福韦酯、恩替卡韦、香菇多糖分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；将微晶纤维素、CMS-Na、硬脂酸镁加入其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。
实施例41复方阿德福韦酯拉米夫定香菇多糖胶囊剂 处方
制备方法 将阿德福韦酯、预胶化淀粉、香菇多糖分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；加入到已过80目筛的拉米夫定中，充分混合均匀，最后加入滑石粉，分装，即得。
实施例42复方阿德福韦酯替比夫定苦参素咀嚼片剂 处方
制备方法 将阿德福韦酯等原辅料分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；加入2％PVP-k 30乙醇溶液，制软材，16目筛制粒，干燥，20目筛整粒，加入其他的矫味剂、甜味剂、助流剂混合均匀，压片，即得。
实施例43复方阿德福韦酯替诺福韦香菇多糖分散片剂 处方
制备方法 将阿德福韦酯、替诺福韦、香菇多糖等原辅料分别过80目筛，采用等量递增法混合均匀，备用；加入75％乙醇溶液，制软材，16目筛制粒，干燥，20目筛整粒，加入其他的矫味剂、甜味剂、助流剂、 崩解剂等混合均匀，压片，即得。
实施例44复方阿德福韦酯恩替卡韦香菇多糖口腔崩解片 处方
制备方法 取以上各原辅料，均过100目筛，备用。取恩替卡韦，按照等量递加法与微粉硅胶、部分预胶化淀粉、阿德福韦酯、香菇多糖混合均匀后，再加入等量其他辅料混合均匀，采用粉末直接压片法进行压片，即得。
实施例45复方阿德福韦酯恩替卡韦香菇多糖滴丸剂 处方
制备方法 将阿德福韦酯、香菇多糖和恩替卡韦过80目筛，备用；另将PEG6000、Ploxamer 188混合后加热至约60℃使熔融；将阿德福韦酯和恩替卡韦加至熔融液中搅拌均匀，移至滴斗中，保温约60℃，调节滴头大小，以-25℃的二甲基硅油为冷却相，进行滴制，过滤，洗涤、选丸，即可。
实施例46复方阿德福韦酯恩替卡韦香菇多糖软胶囊剂 处方
制备方法 先将约80％PEG400加热至40-60℃，加入阿德福韦酯、恩替卡韦、香菇多糖，搅拌使溶解，再加入处方量的丙二醇、甘油、吐温-80，搅拌均匀后，续加余量PEG400，得到澄明溶液，调配好胶皮成分，使之称胶态，压制软胶囊，即可。
图1是A组新组方对细胞培养液中HBsAg的抑制作用结果示意图； 图2是A组新组方对细胞外HBVDNA的抑制作用结果示意图； 图3是B组新组方对细胞培养液中HBsAg的抑制作用结果示意图； 图4是B组新组方对细胞外HBVDNA的抑制作用结果示意图； 图5是C组新组方对细胞培养液中HBsAg的抑制作用结果示意图； 图6是C组新组方对细胞外HBVDNA的抑制作用结果示意图； 图7是D组新组方对细胞培养液中HBsAg的抑制作用结果示意图； 图8是D组新组方对细胞外HBVDNA的抑制作用结果示意图； 图9是E组新组方对细胞培养液中HBsAg的抑制作用结果示意图； 图10是E组新组方对细胞外HBVDNA的抑制作用结果示意图。
权利要求
1.本发明为一类以类核苷(酸)抗病毒药物和植物提取物为活性成分的药用组合物，其特征在于，它是由一种或多种类核苷(酸)抗病毒药物与另一种或多种植物提取物形成的组合物。
2.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，其类核苷(酸)抗病毒药物包括但不限于拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、替诺福韦、恩替卡韦。
3.权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，其植物提取物包括但不限于水飞蓟素、水飞蓟宾、苦参素、猪苓多糖、香菇多糖。
4.权利要求1-3所述的药用组合物，其特征在于，其活性成分的组成可以是阿德福韦酯+水飞蓟素、阿德福韦酯+水飞蓟宾、阿德福韦酯+苦参素、阿德福韦酯+猪苓多糖、阿德福韦酯+香菇多糖、拉米夫定+水飞蓟素、拉米夫定+水飞蓟宾、拉米夫定+猪苓多糖、拉米夫定+苦参素、拉米夫定+香菇多糖、替比夫定+水飞蓟素、替比夫定+水飞蓟宾、替比夫定+猪苓多糖、替比夫定+苦参素、替比夫定+香菇多糖、替诺福韦+水飞蓟素、替诺福韦+水飞蓟宾、替诺福韦+猪苓多糖、替诺福韦+苦参素、替诺福韦+香菇多糖、恩替卡韦+水飞蓟素、恩替卡韦+水飞蓟宾、恩替卡韦+猪苓多糖、恩替卡韦+苦参素、恩替卡韦+香菇多糖、阿德福韦酯+拉米夫定+水飞蓟素、阿德福韦酯+拉米夫定+水飞蓟宾、阿德福韦酯+拉米夫定+猪苓多糖、阿德福韦酯+拉米夫定+苦参素、阿德福韦酯+拉米夫定+香菇多糖、阿德福韦酯+替比夫定+水飞蓟素、阿德福韦酯+替比夫定+水飞蓟宾、阿德福韦酯+替比夫定+猪苓多糖、阿德福韦酯+替比夫定+苦参素、阿德福韦酯+替比夫定+香菇多糖、阿德福韦酯+替诺福韦+水飞蓟素、阿德福韦酯+替诺福韦+水飞蓟宾、阿德福韦酯+替诺福韦+猪苓多糖、阿德福韦酯+替诺福韦+苦参素、阿德福韦酯+替诺福韦+香菇多糖、阿德福韦酯+恩替卡韦+水飞蓟素、阿德福韦酯+恩替卡韦+水飞蓟宾、阿德福韦酯+恩替卡韦+猪苓多糖、阿德福韦酯+恩替卡韦+苦参素、阿德福韦酯+恩替卡韦+香菇多糖。
5.权利要求1～4所述的药用组合物，其特征在于，所述任意组方中类核苷(酸)抗病毒药物的单位剂量为0.125mg～1200mg，其中阿德福韦酯的单位药用剂量为2mg～80mg。优选为5mg～40mg。特别优选为10mg、20mg。拉米夫定的单位药用剂量为25mg～400mg。优选为50mg～200mg。特别优选为100mg。替比夫定的单位药用剂量为150mg～1200mg。优选为300mg～800mg。特别优选为600mg。恩替卡韦的单位药用剂量为0.125mg～2mg。优选为0.25mg～1mg。特别优选为0.5mg。
6.权利要求1～4所述的药用组合物，其特征在于，所述任意组方中植物提取物的单位剂量为0.5mg～1200mg，其中水飞蓟素的单位药用剂量为23mg～1150mg。优选为77mg～460mg。特别优选为230mg。水飞蓟宾的单位药用剂量为21mg～1050mg。优选为70mg～420mg。特别优选为210mg。猪苓多糖的单位药用剂量为50mg～1500mg。优选为200mg～500mg。特别优选为250mg。苦参素的单位药用剂量为20mg～1200mg。优选为100mg～800mg。特别优选为600mg。香菇多糖的单位药用剂量为0.5mg～500mg。优选为5mg～50mg。特别优选为30mg。
7.权利要求1～6所述的药用组合物，其特征在于，任意一种药用组合物均可以与药学上可接受的辅料制成制成复方口服制剂。
8.权利要求7所述的药用组合物，其特征在于，所述的口服制剂为片剂、胶囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、滴丸、软胶囊剂中任意一种。
9.权利要求1～8所述的药用组合物，其特征在于，可用于乙型病毒肝炎的治疗。
全文摘要
本发明涉及一类含有类核苷(酸)与植物提取物的药用组合物及其制备方法、用途。它是由一种或多种类核苷(酸)抗病毒药物与另一种或多种植物提取物形成的药用组合物，可与药学上可接受的辅料混合制成复方口服制剂，主要用于乙型病毒肝炎的治疗。本发明以类核苷(酸)抗病毒药物和植物提取物为原料，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照本发明所说明的技术手段可制备开发成片剂、胶囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、滴丸、软胶囊剂等各种口服制剂。
文档编号A61K45/06GK101199849SQ20071017897
公开日2008年6月18日 申请日期2007年12月7日 优先权日2007年12月7日
发明者陈瑞晶 申请人:北京润德康医药技术有限公司