专利名称：一种奈拉滨的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种2-氨基-9-13 -D-阿拉伯呋喃核糖基_6-甲氧基-嘌呤(奈拉
滨)的制备方法
(I)
背景技术：
奈拉滨是一种优良的抗肿瘤药物，主要用于白血病的治疗，具有很有价值的药理 性质。 关于奈拉滨的制备，EP0294114A2报道了一种利用生物酶法制备奈拉滨的路线，具
体如下
该路线以尿嘧啶阿拉伯核糖为原料，以嘌呤核苷磷酸化酶和尿嘧啶核苷磷酸化酶 为转化酶经过26天的发酵，得到粗品采用离子交换树脂分离得到纯品，总收率可达15%。 但该路线不仅用到的转化酶价格昂贵且不易购得，同时反应周期长、纯化困难，都不利于工 业化生产。 而CN 200710119140公开了一种制备奈拉滨的新方法，其制备路线如下
上述路线反应步骤较多，后处理也比较繁琐，总收率较低，不利于工艺化生产。
基于奈拉滨的药学价值及良好的市场前景，寻找一种能以良好收率且可控性强的 合成式(I)化合物的有效方法是势在必行的。
发明内容
本发明提供一种奈拉滨的制备方法，以式(II)化合物和式(in)化合物为起始原
料、以优异的收率的得到奈拉滨。 更具体的讲本发明提供一种奈拉滨的制备方法，采用式(II)化合物和式(III)化
合物，其中R代表酰基保护基如乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基以及对氯苯甲酰基，经对 接反应得到式(IV)化合物
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其中R如上定义，该化合物在碱催化下，得到式(V)化合物<formula>formula see original document page 5</formula> 该化合物经氢化反应，过滤除去催化剂并分离后得到奈拉滨。 式(II)化合物和式(III)化合物对接反应的催化剂可以是不同孔径的分子筛，优 先4A分子筛。式(II)化合物和式(III)化合物对接反应温度为40-10(TC，优选60-8(TC。
式(II)化合物和式(III)化合物对接反应优选在烷烃类溶剂中完成的，优选1， 2- 二氯乙烷、氯仿和二氯甲烷做溶剂，更优选重蒸后的1 ， 2- 二氯乙烷。 式(IV)化合物向式(V)化合物转化的碱性催化剂可以为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇 钾以及氨气，优选甲醇钠。 式(IV)化合物向式(V)化合物转化的反应温度为40-100°C ，优选60-80°C 。
式(V)化合物的氢化反应的催化剂中，可以是钯、钼、镍、铑及他们的化合物，特备 是负载的形式或氧化物形式，优选为钯炭。 式(II)化合物氢化反应的压力为l-10atm，优选常压。
式(II)化合物氢化反应的温度为20-100°C ，优选60-80°C 。 在根据本发明的方法中，其中使用式(III)化合物和式(IV)化合物的特例，其中
的R代表酰基保护基如乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基以及对氯苯甲酰基。 式(III)化合物和式(IV)化合物的特例，其中的R代表酰基保护基如乙酰基、甲
氧基乙酰基、苯甲酰基以及对氯苯甲酰基，它们在化学或制药工业中，特别是奈拉滨的合成
中，可用做中间体，由此他们构成了本发明的组成部分。 按照本发明制备的式(I)奈拉滨与一种或多种药学上可接受的惰性无毒载体，在 抗白血病及抗淋巴瘤的药物中用途。 本发明的方法收率较高，可控性强，产品的纯度高且成本较低。
具体实施例方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1 :2-乙酰氨基_6-甲氧基嘌呤的合成 于2L三中瓶中，依次加入2-氨基-6-甲氧基嘌呤100g，吡啶1L，搅拌不溶。体系 降温至(TC以下，缓慢滴加144g乙酰氯，控温0 -l(TC。滴加完毕，自然升至室温搅拌2h。 抽滤，滤饼用无水乙醇和水的混合液搅拌0. 5h，抽滤。得白色固体91. 4g，收率72. 1 % 。
实施例2 :1-氯-2， 3， 5-三苄氧基_ P 阿拉伯呋喃核糖的合成
于2L三口瓶中，依次加入2， 3， 5-三苄氧基_1_0-对硝基苯甲酰基_D_阿拉伯呋 喃核糖100.0g，l，2-二氯乙烷lL，搅拌溶解.降温至ot:以下，通入氯化氢气体反应4h.反 应过程中有白色固体析出.反应完毕，停止通气.保持ot:左右抽滤，i，2-二氯乙烷淋洗滤饼.滤液旋蒸，得到浅黄色油状物116. lg，不经纯化处理，直接用于下一步反应。 实施例3 :2-乙酰氨基_6-甲氧基-9-(2，3，5-三-0-苄基-!3-D-阿拉伯呋喃核
糖基)-嘌呤的合成 N2保护下于2L三口瓶中，依次加入1-氯-2， 3， 5-三苄氧基_ P _D_阿拉伯呋喃核 糖77. lg，2-乙酰氨基-6-甲氧基嘌呤36. 4g，l，2-二氯乙烷770mL和4A分子筛144g，升温 回流反应72小时。自然冷却至室温，抽滤，用50mL氯仿淋洗滤饼，旋蒸滤液，得到的棕色油 状物经柱层析得到棕色油状物25. Og，收率为35. 6% 。 实施例4 :2-氨基-6-甲氧基-9- (2 ， 3 ， 5-三-0-苄基-13 -D-阿拉伯呋喃核糖 基)-嘌呤的合成 于500mL单口瓶中，依次加入2-乙酰氨基_6-甲氧基_9_ (2， 3， 5_三_0_苄 基-p-D-阿拉伯呋喃核糖基)-嘌呤13.2g，甲醇钠2.9g和甲醇135mL，升温回流 反应3h。自然冷却至室温，抽滤，用30mL甲醇淋洗滤饼，旋蒸滤液，旋蒸剩余物加入 66mL氯仿打浆，抽滤，滤液旋蒸得到棕色油状物11. 5g，收率为92. 1 % ，力-NMR (CDC13， 400MHz) ， S 3. 65—3. 66(d，2H) ，4. 01—4. 09(t，3H) ，4. 11—4. 17(m，2H) ，4. 21—4. 24(q，3H)， 4. 53-4. 60 (m， 4H) ， 4. 88 (s， 2H) ， 6. 34—6. 35 (d， 1H) ， 6. 97—6. 99 (q， 4H) ， 7. 21—7. 27 (m， 13H)， 7. 97(s， 1H)。 实施例5 :奈拉滨的合成 于100mL三口瓶中，依次加入2_氨基_6_甲氧基_9_ (2， 3， 5_三_0_苄基-P _D_阿 拉伯呋喃核糖基)-嘌呤5. Og，甲醇50mL以及10% Pd/C 1. Og，维持40°C持续通H224h。 抽滤，用10mL甲醇淋洗滤饼，旋蒸滤液，残余物乙酸乙酯打浆，抽滤，滤饼用水和甲醇重结 晶得到1. 8g白色固体，收率53. 7%， m. p. 128. 3°C， [a]20D = +55. 3° (c = 0. 27， DMF)， 工H-NMR(DMSO， 400MHz) ， S 3. 58-3. 64(m，2H) ，3. 73-3. 74(d， 1H) ，3. 94(s，3H) ，4. 03-4. 07(q， 2H) ，5. 01-5. 04(t， 1H) ，5. 46—5. 47(d， 1H) ， 5. 58—5. 59(d， 1H) ， 5. 73(s， 1H) ，6. 09—6. 11 (d， 1H) ， 6. 40-6. 41 (d， 2H) ， 7. 90 (s， 1H)。
权利要求
一种制备奈拉滨的新方法，其特征在于以式(II)化合物和式(III)化合物经对接反应得到式(IV)化合物，在碱催化下，得到式(V)化合物，再经氢化反应，过滤除去催化剂并分离后得到奈拉滨，其中R代表酰基保护基如乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基以及对氯苯甲酰基。F2008102465493C0000011.tif
2. 根据权利要求l的制备方法，其中式(II)化合物和式(III)化合物对接反应制备式 (IV)化合物的催化剂为分子筛。
3. 根据权利要求l的制备方法，其中式(II)化合物和式(III)化合物对接反应温度为 40-100°C。
4. 根据权利要求1的制备方法，其中不分离纯化式(IV)化合物。
5. 根据权利要求l的制备方法，其中式(IV)化合物向式(V)化合物转化的碱性催化剂 为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或氨气。
6. 根据权利要求l的制备方法，其中式(IV)化合物向式(V)化合物转化的反应温度为 40-100°C。
7. 根据权利要求l的制备方法，其中式(V)化合物的氢化反应的催化剂为钯炭。
8. 根据权利要求1的制备方法，其中式(II)化合物氢化反应的压力为l-10atm。
9. 根据权利要求1的制备方法，其中式(II)化合物氢化反应的温度为20-100°C。
10. 根据权利要求1的制备方法，其中式(III)化合物和式(IV)化合物的R代表酰基 保护基如乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基以及对氯苯甲酰基。
全文摘要
本发明公开了一种制备奈拉滨式(I)化合物的一种方法，以式(II)化合物和式(III)化合物为起始原料、以优异的收率得到奈拉滨。
文档编号C07H19/19GK101768197SQ200810246549
公开日2010年7月7日 申请日期2008年12月29日 优先权日2008年12月29日
发明者卢文, 张庆瑞, 张志强 申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司