专利名称：镇静和催眠剂的口服控释制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含镇静和催眠剂(优选为短效镇静和催眠剂)的改良释放剂型。本发明所述剂型可相对较快地提供治疗有效量的镇静或催眠剂，并在给药后维持治疗水平约四到八个小时。
背景技术：
在当今节奏快速、信息即时的社会，应激紊乱和睡眠障碍情况有所增长。已经开发了许多镇静剂和催眠剂以应对和控制应激紊乱和睡眠障碍。一些较普通的市售镇静剂和催眠剂为VALIUM、XANAX、AMBLEN、SONATA和LUNESTA。这些市售医药产品在给药后可提供活性药物成分的速释，对患者有快速疗效；然而，这些医药产品常常无法对患者维持足够长的疗效以达到推荐的八小时睡眠。
尽管在8到24小时内释放治疗量的活性成分的控释药物剂型在制药工业领域众所周知，但很少控释药物剂型能够控制镇静或催眠剂的释放，可使患者在给药后迅速获得治疗量的镇静或催眠剂，并在给药后维持治疗水平约八个小时以使患者获得足八小时的安静睡眠。
一种尝试在给药后迅速获得治疗量的镇静或催眠剂，并在给药后维持治疗水平约八个小时以使患者获得足八小时的安静睡眠的控释产品为AMBIEN CR。AMBIEN CR是一种双相片剂，其中一层提供速释量的酒石酸唑吡坦，另一层提供酒石酸唑吡坦的缓释或控释。参看AMBIEN CR标签。据信美国专利6,514,531号描述了AMBIEN CR产品。根据美国专利6,514,531号的教示，由美国药典的II型溶出仪在0.01M盐酸缓冲液中于37℃下测定，所述双层片剂在30分钟内释放至少40％的酒石酸唑吡坦。由于双层片剂要求精确测量药物进入压片机的两个不同区域，且要求压缩这些不同区域成为单一片剂，所以如AMBIEN CR的双层片剂难以加工。根据AMBIEN CR的产品标签，所述AMBIEN CR产品的另一弊端是在用餐后30分钟内施用AMBIENCR双层片剂时，该片剂的生物利用度以曲线下面积(AUC)和最大血药浓度(Cmax)表示下降至少20％，且最大血药浓度下的中位时间(Tmax)增加2到4个小时。生物利用度的下降造成较慢或推迟的入睡。
美国公布专利申请2004/0258750号公开了另一种尝试制备镇静和催眠剂的适宜控释剂型。美国公布专利申请2004/0258750号公开了包含速释药丸和缓释药丸的组合的多元剂型。缓释药丸通过以包衣包覆药物核制备，该包衣在与水流接触时对药物不通透，但在一段适当时间后破裂或变为对药物通透。与双层AMBIEN CR片剂类似，美国公布专利申请2004/0258750号所描述的多元剂型难以加工。
发明内容
本发明提供一种新型控释剂型，该控释剂型在给药后迅速释放治疗用量的镇静或催眠剂，并在给药后维持治疗水平约四到八个小时。本发明还涉及加工上述控释剂型的方法。
根据美国药典29使用Apparatus II(桨叶)、900毫升0.01摩尔浓度的盐酸在转速为50rpm和37℃下测定，由本发明制备的剂型在30分钟内释放少于40％，优选不多于35％，最优选不多于30％的镇静或催眠剂。
本发明所述剂型可为片剂或胶囊。片剂可为单相或多相，多相即两层或两层以上。本发明的剂型也可由多个小珠、药丸或小片(所述小珠、药丸或小片以上述方式释放镇静或催眠剂)制得。所述小珠、药丸或小片可为同质总体(即小珠、药丸或小片具有相同成分和组成)或异质总体(即超过一类的小珠、药丸或小片)。可将所述小珠、药丸或小片置入胶囊或与传统片剂辅料混合并压缩成片剂。
提供对镇静或催眠剂的单相控释剂型也是本发明一个具体实施方案的目标。这里所指的单相意为镇静或催眠剂以均匀或单一形式存在。例如，本发明在给药前不采用多层或多组分，其中镇静剂或催眠剂以不同浓度存在或者与不同辅料共存。本发明为单相的事实提供相比于现有技术所描述的方法更为简单的加工方法。
本发明的另一目标是提供一种控释剂型，该剂型在进食(非空腹)和空腹情况下给药时不显示在生物利用度上的显著差异。更具体而言，本发明的一个具体实施方案的目标是提供一种剂型，该剂型在用餐30分钟内给药时不显示AUC、Cmax的显著下降和/或Tmax的显著增加。
通过本发明的一个具体实施方案实现前述目标和其他目标，所述具体实施方案包含单一核和任选的包围该单一核的功能性包衣。在本发明的一个具体实施方案中，单一核包含药物可接受的镇静或催眠剂以及骨架形成材料。骨架形成材料可为水凝胶聚合物或与水溶性材料相结合的疏水性材料，用以辅助水凝胶的水合作用或疏水性材料中孔穴的形成。若使用包围单一核的功能性包衣，该包衣可以但非必要地包含pH依赖型材料和/或造孔剂。根据所选包衣的组成，所述pH依赖型材料和造孔剂可具有相同的组分。在本发明的一个具体实施方案中包衣的pH依赖型材料为最终剂型总重量的约10％或更少，优选为最终剂型总重量的约7.5％或更少，最优选为最终剂型总重量的约5％或更少。本发明所述的术语功能性包衣指影响药物从剂型的核(即片芯或小珠或丸芯)释放的包衣。该功能性包衣不包括如上光蜡衣的仅出于审美理知而使用的包衣。
本发明的其他目标、特点和优势在先有技术中未被述及，但从下述说明书结合相应的权利要求，本发明的其他目标、特点和优势对本领域技术人员而言将更加明显。
图1为说明实施例1中描述的制剂和市售AMBIEN CR产品(Lot#WJ22)的释药特性的图，由USP apparatus 2使用900毫升0.01摩尔浓度的盐酸在转速为50rpm和37℃测得。
图2为空腹情况下由实施例1制备的片剂对47个对象的平均血药浓度的图。
图3为非空腹情况下由实施例1制备的片剂对48个对象的平均血药浓度的图。
图4为空腹情况下由实施例2制备的片剂对12个对象的平均血药浓度的图。
图5为非空腹情况下由实施例2制备的片剂对12个对象的平均血药浓度的图。
图6为空腹情况下由实施例3和4制备的片剂对12个对象的平均血药浓度的图。
具体实施例方式 本发明的一个具体实施方案为镇静剂和催眠剂的口服控释制剂，该制剂包含单一核和任选的包围该单一核的包衣。所述核可包含有效量的镇静或催眠剂以及控释骨架形成材料。任选的包衣优选包含pH依赖型材料和/或造孔剂。
一些本发明所用的镇静剂的例子包括如甲苯巴比妥、戊巴比妥和司可巴比妥的巴比妥酸盐和如氟胺安定、三唑氮、安定、阿普唑仑、三唑仑、羟基安定和溴替唑仑的苯二氮卓。一些本发明所用的催眠剂的例子包括如扎来普隆的吡唑并嘧啶、如佐匹克隆的环吡咯酮及其对映体(如依匹克隆)、如阿利马嗪的吩噻嗪和如唑吡坦的咪唑并吡啶。在Remington，The Science and Practice of Pharmacy第20版第1408-1420页和The Merck Index第13版第Ther-28-29页中描述了其他镇静剂和催眠剂，这里以引文的方式并入。本发明优选的具体实施方案使用选自吡唑并嘧啶、环吡咯酮、吩噻嗪、咪唑并吡啶或上述组合的催眠剂。本发明更优选的具体实施方案使用选自扎来普隆、佐匹克隆、依匹克隆、阿利马嗪、唑吡坦或上述组合的催眠剂。最优选的催眠剂为唑吡坦。
应了解在前描述的镇静剂和催眠剂也包括镇静和催眠剂的所有药物可接受的盐和异构体。
核也可包含骨架形成材料。所述骨架形成材料可为如石蜡或不溶性塑料的疏水性材料。可用作骨架材料的一些疏水性材料的例子为巴西棕榈蜡、蜂蜡、甘油山嵛酸酯、氢化蓖麻油和如单硬脂酸甘油酯的硬脂酸甘油酯。骨架形成材料也可为如乙基纤维素、丙烯酸聚合物的亲水性材料和如Eudragit RS、RL NE30、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、聚环氧乙烷的共聚物。对于小珠、药丸或小片，核可以由如下方式制得将镇静或催眠剂铺在如糖球或微晶纤维素的惰性载体上，将镇静或催眠剂与粘结剂一起挤出和滚圆，或者将镇静或催眠剂与传统辅料一起进行传统混合和/或切粒。
在优选具体实施方案中，骨架形成材料为水凝胶或为在水或胃肠液存在条件下膨胀和/或成凝胶的材料。美国专利5,082,668、4,783,337、4,612,0008和4,327,725号提供了水凝胶材料的例子，这里以引文的方式并入。一些优选的水凝胶材料为聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚环氧乙烷聚合物、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和上述混合物。优选的骨架形成材料为水溶性聚合物，该聚合物在水或胃肠液存在条件下膨胀，并具有介于5,000至1,000,000的分子量。所述骨架形成材料也优选地在2％水溶液中显示约1,000cps至约120,000cps的粘度，优选显示约2,000cps至约50,000cps的粘度，最优选显示约3,000cps至约15,000cps的粘度。骨架形成材料的含量取决于药物、分子量和存在于单一核中的其他辅料的含量。在本发明的一个具体实施方案中，骨架形成材料为单一核总重量的约1至约50％，优选为单一核总重量的约2至约25％，最优选为单一核总重量的约3至约15％。
核可任选地包含稀释剂或吸收剂。若在核中使用稀释剂，则该稀释剂可以为如糖、淀粉或植物油的本领域通常已知的任何类型的稀释剂。一些优选的稀释剂例子为乳糖、碳酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、磷酸钙、糊精、葡萄糖、麦芽糖醇、麦芽糖、淀粉、蔗糖或滑石。若核用疏水骨架材料制得，则必须使用水溶性稀释剂以使骨架中产生辅助镇静或催眠剂释放的孔穴或通道。在本发明的一个优选具体实施方案中，用于片剂的核中的稀释剂为水溶性材料和如微晶纤维素和乳糖的水不溶性材料的组合。若在核中使用稀释剂，稀释剂的总含量介于核的总重量的约1％至95％，优选介于核的总重量的25％至90％，最优选介于核的总重量的约40％至约85％。若在单一核中使用水溶性和水不溶性稀释剂的组合，则水溶性与水不溶性稀释剂的比例应介于5:1至1:5，优选介于3:1至1:3，最优选介于约1:2至约2:1。
单一核也可任选地包含润滑剂和助流剂。润滑剂和助流剂用于方便制剂的加工，一些合适的润滑剂和助流剂的例子包括滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇和微粉硅胶。所述润滑剂和助流剂优选为核总重量的约0.05％至约15％，更优选为核总重量的约0.1％至约10％，最优选为核总重量的约0.5％至约5％。
核中也可使用如稳定剂、消泡剂、着色剂和分散助剂的其他传统辅料。
本发明一个具体实施方案中的单一核优选由混合核成分直至得到均匀混合物并用本领域普遍所知的技术将该混合物压片形成。所述单一核也可由将一些或所有的核成分切粒并在添加或不添加润滑剂情况下将这些颗粒压缩成片剂形成。压片可在旋转压片机上进行。
核形成后，可以利用如压包衣、锅包衣或流化床包衣的传统包衣技术涂上包衣。优选具体实施方案通过最先形成聚合材料在水中或适当有机溶剂中的溶液、悬浮液或分散液将包衣涂在核上。所述包衣含有pH依赖型材料和/或造孔剂。pH依赖型材料和造孔剂可以为相同化合物。所述包衣也可包含水不溶性聚合物。
本申请所述的术语“pH依赖”指仅在特定pH值范围内而非整个pH值范围溶解的材料。例如许多普遍所知的肠道聚合物在酸性胃环境中不能溶解。其他如Eudragit E的pH依赖型聚合物用于在低pH值(即pH值低于5)时溶解。选用pH依赖型材料是由于当其掺入包衣时可促进药物活性成分从单元中释放。包衣为最终剂型的约1至约20重量百分比，优选为最终剂型的约2至约15重量百分比，最优选为最终剂型的约3至约10重量百分比。一些用于包衣中的pH依赖型材料优选为如玉米醇溶蛋白的肠道聚合物、如ACRYL-EZE和Eudragit S的甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基琥珀酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯或上述混合物。本发明所用的其他pH依赖型材料包括如市售商品名为Eudragit E的甲基丙烯酸二甲胺乙酯和甲基丙烯酸酯的甲基丙烯酸聚合物，所述甲基丙烯酸聚合物在pH值小于5时可溶。
在pH依赖型包衣中pH依赖型材料的含量优选为包衣总重量的约30至约99重量百分比，更优选地以包衣总重量计为约40至约90重量百分比，最优选地以包衣总重量计为约50至约80重量百分比。
包衣也可使用如乙基纤维素、醋酸纤维素、聚醋酸乙烯酯的水不溶性聚合材料，或者如市售商品名为Eudragit RL和Eudragit RS的季胺基甲基丙烯酸酯共聚物的聚甲基丙烯酸酯，或如Eudragit NE 3OD的中性聚甲基丙烯酸酯。若在包衣中使用水不溶性聚合物和pH依赖型/造孔剂，则水不溶性材料相对于pH依赖型/造孔剂的比例为约3:1至1:3，优选介于2:1至1:2，最优选为约1:1.5至约1.5:1。
包衣中使用的造孔剂可为水溶性或迅速分散型材料，该材料能从包衣上溶解或溶蚀使得水和/或胃肠液渗透包衣并与核相互作用。一些造孔剂的例子为糖类和如乳糖、蔗糖、果糖、甘露醇、山梨醇的糖类衍生物、如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、polaxmers的水溶性聚合物、如十二烷基硫酸钠和吐温的表面活性剂、如富马酸、琥珀酸和柠檬酸的有机酸以及如氯化钠和氯化钾的无机盐。其他可能的造孔剂包括前述的pH依赖型材料，特别是在pH值小于5时溶解的材料。包衣中使用的造孔剂的含量优选为包衣总重量的约1至约70重量百分比，更优选地以包衣总重量计为约10至约60重量百分比，最优选地以包衣总重量计为约20至约50重量百分比。
包衣也可含有增塑剂。可用的增塑剂包括任何本领域技术人员已知的增塑剂，包括但不限于乙酰柠檬酸、三乙酸甘油酯、乙酰单酸甘油乙酯、菜籽油、橄榄油、芝麻油、柠檬酸乙炔三乙酯、甘油山梨醇、草酸二乙酯、苹果酸二乙酯、富马酸二乙酯、丁二酸二丁酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、三丁酸甘油酯、聚乙二醇、丙二醇及其混合物。优选的增塑剂为柠檬酸乙炔三乙酯和柠檬酸三乙酯。
包衣还可包括如消泡剂、分散助剂、表面活性剂、防粘剂、着色剂、色素和抛光助剂的传统加工助剂和传统辅料。
根据美国药典29使用Apparatus II(桨叶)、900毫升0.01摩尔浓度的盐酸在转速为50rpm和37℃下测定，由本发明制备的剂型在30分钟内释放少于40％的镇静或催眠剂。在优选具体实施方案中，根据使用900毫升0.01摩尔浓度的盐酸的USP apparatus 2在转速为50rpm和37℃下测定，本发明制剂应表现下述释药特性。
释放的药物 时间(小时) 优选最优选 0.250-15％ 0-10％ 0.5 NMT+ 35％ NMT 30％ 1 30-75％ 40-70％ 2 NLT 45％NLT 50％ 4 NLT 50％NLT 60％ 8 NLT 85％NLT 90％ +NMT为不多于 *NLT为不少于 优选具体实施方案 实施例1 本发明的12.5毫克酒石酸唑吡坦片剂如下制备 (a)核 将10.2千克微晶纤维素(AVICEL PH 102)、2.380千克羟丙基甲基纤维素(METHOCEL K4M Premium CR Grade)、1.7千克酒石酸唑吡坦、19.30千克无水乳糖(直接压片级)和0.085千克微粉硅胶(CAB-O-SIL M-5P)置入三立方英尺V型混合器中混合20分钟。所得混合物质随后通过以约1400rpm的转速运转、装有1143尺寸的不锈钢筛网的研磨机。所得筛分物质在该三立方英尺混合器中再混合20分钟。将0.34千克硬脂酸镁用30目筛网筛分并加入该三立方英尺混合器中再混合5分钟。当所有成分混合在一起之后，所得混合物用装有0.3125”圆形标准凹冲子的旋转压片机压缩成片剂。目标硬度介于4-12kp，目标重量为250毫克。
片芯以下述方式包覆pH依赖型包衣 (b)pH依赖型包衣 将0.5525千克羟丙基纤维素(KLUCEL EF)加入大约19.89千克的纯净水混合直至羟丙基纤维素溶解。羟丙基纤维素溶解后，将大约1.657千克肠道甲基丙烯酸共聚物(ACRYL-EZE White)加入所得溶液并以高速混合。混合持续约20分钟直至所述肠道聚合物均匀分散。使用36”锅包衣装置将所得肠道聚合物分散液涂在由步骤(a)制备所得的片芯上。锅包衣机使用距片床约5-12英寸的三个喷雾枪、转速为3-14rpm的包衣锅、40-150毫升每分钟的喷雾速度、25-45PSI的雾化压力、25-45PSI的模压、300-1200CFM的空气体积及35-55℃的排气温度。持续包衣直至100个片剂增重约每片0.875克-1.625克(即目标为每100片1.250克)。当达到目标增重时片剂以2-4rpm的转速旋转干燥约5分钟。随后在锅包衣机中将大约0.0136千克的Candelila蜡涂上片剂。
最终片剂具有如下组分
实施例1的制剂药物释放溶出研究通过使用USP apparatus 2、900毫升0.01摩尔浓度盐酸在转速为50rpm和37℃下进行。溶出测试的结果为 时间 ％溶出 0.25小时 1 0.5小时21 1小时 51 2小时 86 3小时 101 4小时 104 6小时 105 8小时 105 描述释药特性的曲线见图1。图1也列出了表示双相AMBIEN CR产品在相似条件下的释药特性的曲线。
根据FDA生物等效性原则，在单剂量研究中在48个个体上测试由实施例1制备的片剂。研究的参比产品为市售AMBIEN CR片剂。生物研究结果的总结如下 实施例1 N＝47(空腹)
实施例1 N＝48(非空腹)
基于上述生物研究的平均血药浓度曲线见图2和3。
实施例2 本发明的12.5毫克酒石酸唑吡坦片剂如下制备 (a)核 将3.6千克微晶纤维素(AVICEL PH 102)、1.44千克羟丙基甲基纤维素(METHOCEL K4M Premium CR Grade)、0.60千克酒石酸唑吡坦、6.211千克无水乳糖(直接压片级)和0.030千克微粉硅胶(CAB-O-SIL M-5P)置入一立方英尺V型混合器中混合20分钟。所得混合物质随后通过以约1400rpm的转速运转、装有1143尺寸的不锈钢筛网的研磨机。所得筛分物质在该一立方英尺混合器中再混合20分钟。将0.12千克硬脂酸镁用30目筛网筛分并加入三立方英尺混合器中再混合5分钟。当所有成分混合在一起之后，所得混合物用装有0.3125”圆形标准凹冲子的旋转压片机压缩成片剂。目标硬度介于6-14kp，目标重量为250毫克。
(b)非功能性包衣 将0.4689千克OPADRY II Coral 85G93099加入大约12.652千克的纯净水混合。使用24”锅包衣装置将包衣涂在由步骤(a)制备所得的片芯上。锅包衣机使用距片床约5-15英寸的两个喷雾枪、转速为3-12rpm的包衣锅、15-50毫升每分钟的喷雾速度、15-45PSI的雾化压力、15-45PSI的模压、200-600CFM的空气体积及35-55℃的排气温度。在锅包衣机中将大约0.00480千克的Candelila蜡涂上彩涂片剂。
最终片剂具有如下组分
实施例2的制剂药物释放溶出研究通过使用USP apparatus 2、900毫升0.01摩尔浓度盐酸在转速为50rpm和37℃下进行。溶出测试的结果为 时间 ％溶出 0.25小时 14 0.5小时26 1小时 42 2小时 66 3小时 84 4小时 94 6小时 101 根据FDA生物等效性原则，在单剂量研究中在12个个体上测试由实施例2制备的片剂。研究的参比产品为市售AMBIEN CR片剂。生物研究结果的总结如下 实施例2 N＝12(空腹)
实施例2 N＝12(非空腹)
基于上述生物研究的平均血药浓度曲线见图4和5。
实施例3 12.5毫克本发明的酒石酸唑吡坦片剂如下制备 (a)核 将9.266千克微晶纤维素(AVICEL PH 102)、1.875千克羟丙基甲基纤维素(METHOCEL K4M Premium CR Grade)、0.6250千克羟丙基甲基纤维素(METHOCEL K100M Premium CR)、1.563千克酒石酸唑吡坦、17.53千克无水乳糖(直接压片级)和0.07813千克微粉硅胶(CAB-O-SIL M-5P)置入三立方英尺V型混合器中混合20分钟。所得混合物质随后通过以约1400rpm的转速运转、装有1143尺寸的不锈钢筛网的研磨机。所得筛分物质在该三立方英尺混合器中再混合20分钟。将0.3125千克硬脂酸镁用30目筛网筛分并加入该三立方英尺混合器中再混合5分钟。当所有成分混合在一起之后，所得混合物用装有0.3125”圆形标准凹冲子的旋转压片机压缩成片剂。目标硬度介于6-12kp，目标重量为250毫克。
片芯以下述方式包覆pH依赖型包衣 (b)pH依赖型包衣 将0.4335千克羟丙基纤维素(KLUCEL EF)加入大约20.37千克的纯净水混合直至羟丙基纤维素溶解。羟丙基纤维素溶解后，将大约0.8665千克肠道甲基丙烯酸共聚物(ACRYL-EZE White)加入所得溶液并以高速混合。混合持续约20分钟直至所述肠道聚合物均匀分散。使用30”锅包衣装置将所得肠道聚合物分散液涂在由步骤(a)制备所得的片芯上。锅包衣机使用距片床约5-12英寸的三个喷雾枪、转速为3-14rpm的包衣锅、30-150毫升每分钟的喷雾速度、25-45 PSI的雾化压力、25-45 PSI的模压、300-1200 CFM的空气体积及35-55℃的排气温度。持续包衣直至100个片剂增重约每片0.856克。当达到目标增重时片剂以2-4rpm的转速旋转干燥约10分钟。随后在锅包衣机中将大约0.0125千克的Candelila蜡涂上片剂。
最终片剂具有如下组分
实施例3的制剂药物释放溶出研究通过使用USP apparatus 2、900毫升0.01摩尔浓度盐酸在转速为50rpm和37℃下进行。溶出测试的结果为 时间％溶出 0.25小时 15 0.5小时 29 1小时49 2小时73 3小时90 4小时98 6小时101 根据FDA生物等效性原则，在单剂量研究中在11个个体上测试由实施例3制备的片剂。研究的参比产品为市售AMBIEN CR片剂。生物研究结果的总结如下 实施例3 N＝11(空腹)
基于上述生物研究的平均血药浓度曲线见图6。
实施例4 本发明的12.5毫克酒石酸唑吡坦片剂如下制备 (a)核 将9.375千克微晶纤维素(AVICEL PH 102)、1.563千克羟丙基甲基纤维素(METHOCEL K4M Premium CR Grade)、0.625千克羟丙基甲基纤维素(METHOCEL K100M Premium CR Grade)、1.563千克酒石酸唑吡坦、17.73千克无水乳糖(直接压片级)和0.07813千克微粉硅胶(CAB-O-SIL M-5P)置入三立方英尺V型混合器中混合20分钟。所得混合物质随后通过以约1400rpm的转速运转、装有1143尺寸的不锈钢筛网的研磨机。所得筛分物质在三立方英尺混合器中再混合20分钟。将0.3125千克硬脂酸镁用30目筛网筛分并加入该三立方英尺混合器中再混合5分钟。当所有成分混合在一起之后，所得混合物用装有0.3125”圆形标准凹冲子的旋转压片机压缩成片剂。目标硬度介于6-12kp，目标重量为250毫克。
片芯以下述方式包覆pH依赖型包衣 (b)pH依赖型包衣 将0.4773千克羟丙基纤维素(KLUCEL EF)加入大约29.91千克的纯净水混合直至羟丙基纤维素溶解。羟丙基纤维素溶解后，将大约1.432千克肠道甲基丙烯酸共聚物(ACRYL-EZE White)加入所得溶液并以高速混合。混合持续约20分钟直至所述肠道聚合物均匀分散。使用30”锅包衣装置将所得肠道聚合物分散液涂在由步骤(a)制备所得的片芯上。锅包衣机使用距片床约5-12英寸的三个喷雾枪、转速为3-14rpm的包衣锅、30-150毫升每分钟的喷雾速度、25-45 PSI的雾化压力、25-45 PSI的模压、300-1200 CFM的空气体积及35-55℃的排气温度。持续包衣直至100个片剂增重约每片1.223克。当达到目标增重时片剂以2-4rpm的转速旋转干燥约10分钟。随后在锅包衣机中将大约0.01256千克的Candelila蜡涂上片剂。
最终片剂具有如下组分
实施例4的制剂药物释放溶出研究通过使用USP apparatus 2、900毫升0.01摩尔浓度盐酸在转速为50rpm和37℃下进行。溶出测试的结果为 时间％ 溶出 0.25小时 2 0.5小时 19 1小时 44 2小时 73 3小时 92 4小时 99 6小时 102 根据FDA生物等效性原则，在单剂量研究中在11个个体上测试由实施例4制备的片剂。研究的参比产品为市售AMBIEN CR片剂。生物研究结果的总结如下 实施例4 N＝11(空腹)
基于上述生物研究的平均血药浓度曲线见图6。
实施例5 除了采用较小的实验室规模，本发明的12.5毫克酒石酸唑吡坦片剂以实施例1-4所描述的类似步骤制备。所述片剂具有如下组分
实施例5的制剂药物释放溶出研究通过使用USP apparatus 2、900毫升0.01摩尔浓度盐酸在转速为50rpm和37℃下进行。溶出测试的结果为 时间％溶出 0.25小时 8 0.5小时28 1小时 50 2小时 82 3小时 97 4小时 102 6小时 103 尽管为了揭示本发明提出了一些优选或可选的本发明的具体实施方案，但本领域技术人员可对公开的具体实施方案进行修改。因此，本说明书涵盖所有本发明的具体实施方案以及对具体实施方案在不偏离本发明的实质与范围情况下的修改。
权利要求
1、一种镇静和催眠剂的口服控释剂型，该剂型在给患者给药后维持治疗水平达约四至八个小时，且根据美国药典29使用Apparatus II(桨叶)、900毫升0.01摩尔浓度的盐酸在转速为50rpm和37℃下测定，该剂型在30分钟内释放少于40％的镇静剂或催眠剂。
2、如权利要求1所述的镇静和催眠剂的口服控释剂型，其中根据美国药典29使用Apparatus II(桨叶)、900毫升0.01摩尔浓度的盐酸在转速为50rpm和37℃下测定，该剂型在30分钟内释放不多于35％的镇静剂或催眠剂。
3、如权利要求1所述的镇静和催眠剂的口服控释剂型，其中根据美国药典29使用Apparatus II(桨叶)、900毫升0.01摩尔浓度的盐酸在转速为50rpm和37℃下测定，该剂型在30分钟内释放不多于30％的镇静剂或催眠剂。
4、如权利要求1所述的控释剂型，其中剂型为片剂。
5、如权利要求4所述的控释剂型，其中剂型为包覆有pH依赖型聚合物的骨架片。
6、如权利要求1所述的控释剂型，其中剂型为胶囊。
7、一种镇静和催眠剂的口服控释剂型，该剂型含有
(a)核，该核含有
(i)镇静或催眠剂；
(ii)骨架形成材料；以及
(b)包围核的包衣，该包衣含有
(i)pH依赖型材料；
(ii)造孔剂；
8、如权利要求7所述的控释剂型，其中镇静剂或催眠剂选自吡唑并嘧啶、环吡咯酮、吩噻嗪、咪唑并吡啶或上述组合。
9、如权利要求7所述的控释剂型，其中镇静剂或催眠剂选自扎来普隆、佐匹克隆、依匹克隆、阿利马嗪、唑吡坦或上述组合。
10、如权利要求7所述的控释剂型，其中骨架形成材料为疏水性材料。
11、如权利要求7所述的控释剂型，其中骨架形成材料为亲水性材料。
12、如权利要求7所述的控释剂型，其中核还包含稀释剂。
13、如权利要求12所述的控释剂型，其中稀释剂还包含水溶性材料和水不溶性材料的混合物。
14、如权利要求7所述的控释剂型，其中pH依赖型材料为聚合物。
15、如权利要求14所述的控释剂型，其中聚合物选自玉米醇溶蛋白、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基琥珀酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯或上述混合物。
16、如权利要求7所述的控释剂型，其中pH依赖型材料为剂型总重量的约10％或更少。
17、如权利要求16所述的控释剂型，其中pH依赖型材料为剂型总重量的约7.5％或更少。
18、如权利要求17所述的控释剂型，其中pH依赖型材料为剂型总重量的约5％或更少。
19、如权利要求7所述的控释剂型，由使用900毫升0.01摩尔浓度的盐酸的USP apparatus 2在转速为50rpm和37℃下测定，该剂型显示如下释药特性
在0.5小时内释放不多于35％的镇静剂或催眠剂；
在2小时内释放不少于45％的镇静剂或催眠剂；
以及在8小时内释放不少于85％的镇静剂或催眠剂。
20、如权利要求19所述的控释剂型，由使用900毫升0.01摩尔浓度的盐酸的USP apparatus2在转速为50rpm和37℃下测定，该剂型显示如下释药特性
在0.5小时内释放不多于30％的镇静剂或催眠剂；
在2小时内释放不少于50％的镇静剂或催眠剂；
以及在8小时内释放不少于90％的镇静剂或催眠剂。
21、一种口服控释剂型，该剂型含有
(a)核，该核含有
(i)选自扎来普隆、佐匹克隆、依匹克隆、阿利马嗪、
唑吡坦或上述组合的催眠剂；
(ii)以核的总重量计为1-50％的骨架形成材料；
(iii)以核的总重量计为1-95％的稀释剂；以及
(b)包围核的包衣，该包衣含有
(i)约一种pH依赖型聚合物；
(ii)造孔剂；
使用900毫升0.01摩尔浓度的盐酸的USP apparatus 2在转速为50rpm和37℃下测定，该剂型显示如下释药特性
在0.5小时内释放不多于35％的镇静剂或催眠剂；
在2小时内释放不少于45％的镇静剂或催眠剂；
以及在8小时内释放不少于85％的镇静剂或催眠剂。
22、如权利要求21所述的控释剂型，其中骨架形成材料为疏水性材料。
23、如权利要求21所述的控释剂型，其中骨架形成材料为亲水性材料。
24、如权利要求21所述的控释剂型，其中稀释剂还包含水溶性材料和水不溶性材料的混合物。
25、如权利要求21所述的控释剂型，其中pH依赖型聚合物选自玉米醇溶蛋白、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基琥珀酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯或上述混合物。
26、如权利要求21所述的控释剂型，其中pH依赖型材料为剂型总重量的约10％或更少。
27、如权利要求26所述的控释剂型，其中pH依赖型材料为剂型总重量的约7.5％或更少。
28、如权利要求27所述的控释剂型，其中pH依赖型材料为剂型总重量的约5％或更少。
29、如权利要求21所述的控释剂型，由使用900毫升0.01摩尔浓度的盐酸的USP apparatus2在转速为50rpm和37℃下测定，该剂型显示如下释药特性
在0.5小时内释放不多于30％的镇静剂或催眠剂；
在2小时内释放不少于50％的镇静剂或催眠剂；
以及在8小时内释放不少于90％的镇静剂或催眠剂。
全文摘要
本发明涉及一种新型控释剂型，该控释剂型在给药后迅速释放治疗用量的镇静剂或催眠剂，并在给药后维持治疗水平约八个小时。
文档编号A61K9/22GK101448487SQ200780007189
公开日2009年6月3日 申请日期2007年3月1日 优先权日2006年3月2日
发明者C·秀秀, T·大成 申请人:华生制药公司