专利名称：艾司西酞普兰用于改善认知能力的用途的制作方法
艾司西酞普兰用于改善认知能力的用途
本发明涉及化合物艾司西酞普兰(INN名称)，即(S)-l-[3-(二甲基氨 基)丙基]-l-(4-氟苯基)-l,3-二氢-5-异苯并呋喃腈或其药学上可接受的盐 用于制备药物的用途，该药物在其中认知过程减弱的病症中用于改善认 知能力。
背景技术：
艾司西酞普兰是下列结构的(S)-对映体<formula>formula see original document page 7</formula>
该化合物和其制备方法被公开在美国专利US 4,943,590中。它是选 择性的、中枢作用的血清素(5-羟色胺；5-HT)再摄取抑制剂，相应地具 有抗抑郁活性。该化合物的抗抑郁活性和作用的快速发挥已经在 Montgomery SA等人Pharmacol Toxico1(2001 )88 : 282-286中进行了报道。
艾司西酞普兰是现在已经上市的抗抑郁剂，并且用于治疗广义性焦 虑症(GAD)、恐慌症(PD)和社交焦虑症(SAD)。
WO0103694公开了艾司西酞普兰用于治疗神经病症的用途。
Sanchez等人，2004, Psychopharmacology, 174， 163-176,公开了 R-西酞普兰对艾司西酞普兰的抑制效果数据，提出了用艾司西酞普兰比 西酞普兰观察到较好的临床效果，这是由于消除了抑制作用。
认知过程减弱可以在若干患者群中体^^)h例如在精神分裂症、压 抑或精神病患者和患有注意力欠缺性机能亢进病症(ADHD)、帕金森氏 症、轻微认知损伤(MCI)、痴呆、焦虑、年龄相关的记忆损伤、阿尔茨海默氏病或创伤后精神紧张性障碍的患者中，以及服用苯并二氮杂萆或 三环抗忧郁药的患者中，还有除了帕金森氏症和阿尔茨海默氏病之外的 许多神经变性疾病的患者中。
认知过程减弱指的是注意力集中、学习、记忆和执行功能(对外界刺 激进行相关反应)困难。这些可以包括注意力欠缺、思维紊乱、思维緩 慢、理解困难、专心程度差、解决问题能力削弱、记忆力差、表达思想 困难和/或整合思想、感觉和行为困难，和无关想法以及注意力和警惕性、 语言学习和记忆力、视觉学习和记忆力、处理速度和社交认知能力的消 退。
上述研究表明，增加腹侧背盖区(VTA)中的多巴胺神经元活性，尤 其是在阵发放电过程中，似乎可以在内侧额叶前皮质中选择性地增加多 巴胺的释放。已经显示，在该脑部区域中，通过增加谷氨酸盐功能，多 巴胺在调节某些认知功能例如工作记忆过程中起重要作用。临床前的研 究表明， 一些SSRFs (即氟西汀、西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林和氟伏 沙明)对于在VTA中的中脑皮层边缘多巴胺能神经元的》文电率都可以 产生微小的抑制作用(Prisco和Eposito , 1995 ， Br J Pharmacol 116:1923-31; Di Masico等人，1998, Brain Res Bull 46(6): 547-54),认 为这些化合物不能用于改善认知过程。此外，已经报道西酞普兰作为 非典型性抗精神病治疗的辅助疗法，在患有精神分裂症的患者中没有产 生显著的认知提高(Friedman等人，2005, J. Clinical Psychopharmacology, 25(3)， 237-42)。
相反，选择性的去曱肾上腺素再摄取抑制剂(NRI),例如瑞波西汀 (reboxetine)，可以增强VTA中多巴胺能神经元的兴奋性，优先激活 它们的阵发放电模式(Linner等人，2001, JPET, 297(2):540-9)，并且已 经提出，在ADHD的治疗中给予瑞波西汀具有某些有利的效果。
非典型性的(但不是典型的)抗精神病药物(APD's)的认知提高作用， 是由于提高了多巴胺功能，并且促进了在额叶前皮层中谷氨酸能的神经 传递(如NMDA受体功能的提高所证明的；Ninan等人，2003， Synapse, 48(2), 66-79)。
在精神分裂症中的认知过程减弱，在某种程度上可以用非典型性的 抗4青神病药来治疗，然而，通常现有的抗津奮神病药对于i^知能力的作用 相对有限，即使第二代(=非典型性的)抗精神病药具有一定作用(利培酮、奥氮平、氯氮平、喹硫平、色吲哚(Sertindole))。批准用于阿尔茨海默氏 痴呆的药物也对认知过程减弱具有一定作用，但其通过完全不同的机制 进行工作，反映了认知能力问题可能具有非常不同的病理，例如乙酰胆 碱酯酶抑制剂例如多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏(Galantamine)。 美金胺(Memantine)具有弱的NMDA拮抗特性，其给与更加"生理性的，， 拮抗作用太多的背景激动，由此提高了谷氨酸盐活动的信噪比。
EP 474580 7>开了西酞普兰可有效用于治疗脑血管病症和脑损伤和 与此相关的记忆功能损伤，而且其对于血小板凝聚显示了抑制作用。此 外，EP 474580提出，在伴有痴呆的老年抑郁患者中，西酞普兰具有抗 遗忘效果，并且可以改善认知功能。也提到可以使用该化合物的旋光异 构体。在该公开中提到的效果提出了神经保护作用。
因此，对于疗法还存在显著的未满足的医学需要，与已知的认知症 状治疗相比，这种疗法能够在各种疾病和病症中改善i人知症状，和/或降 低副作用。
现在发现，艾司西酞普兰可以提高VTA中多巴胺细胞的放电率， 从而刺激谷氨酸盐激励VTA中的阵发放电，并且促进NMDA-诱导的电
流o
本发明概述
在第一个方面，本发明涉及艾司西酞普兰或其盐用于制备药物的用 途，该药物在其中认知过程减弱的病症中用于改善认知能力。
在第二个方面，本发明涉及艾司西酞普兰或其药学可接受盐与一或
多种抗精神病药剂的组合用于制备药物的用途，该药物在认知过程减弱 的病症中用于改善i人知能力。
在第三个方面，本发明涉及艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐用 于制备药物的用途，该药物用于抗精神病药剂的辅助治疗，在其中认知 过程减弱的病症中用于改善认知能力。
在第四个方面，本发明涉及药物组合物，其包含艾司西酞普兰或其
药学可接受盐和一或多种抗精神病化合物，在其中认知过程减弱的病症 中用于改善认知能力。
在第六个方面，本发明涉及在其中认知过程减弱的病症中改善i人知 能力的方法，包括给予艾司西酞普兰或其药学可接受的盐。附图的简要说明
图1 :艾司西酞普兰提高体内VTA中多巴胺细胞的放电率，和R-西酞普兰阻断艾司西酞普兰的作用。
图2 :艾司西酞普兰在体内VTA多巴胺细胞中刺激谷氨酸盐激励的 阵发放电，比西酞普兰和R-西酞普兰阻断艾司西酞普兰的作用更有效。
图3 :利培酮(非典型性的抗精神病药)、西酞普兰、艾司西酞普兰
和瑞波西汀(reboxetine ) (NRI)对于内侧额叶前皮质锥体细l包中的 NMDA-诱导的电流的体外作用。
本发明的详细说明
按照本发明，提供了艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的新用 途，也就是用于制备药物的新用途，该药物在其中认知过程减弱的病症 中用于改善认知能力。
现在已经发现，艾司西酞普兰提高了体内VTA中多巴胺细胞的放 电率，这是一种^皮R-西酞普兰阻断的作用。另外，已经发现，与西酞普 兰相比较，艾司西酞普兰更有效力，并且剂量依赖性地刺激体内VTA 多巴胺细胞中谷氨酸盐激励的阵发放电，这是一种^皮R-西酞普兰阻断的 作用。此外，已经发现，艾司西酞普兰和瑞波西汀(reboxetine)(而不 是西酞普兰)可以促进体外内侧额叶前皮质的锥体细胞中的NMDA诱 导的电流。
现有的发现表明，艾司西酞普兰与NRIs例如瑞波西汀(reboxetine ) 相似，可以提高多巴胺能系统的兴奋性。另外，现有的发现表明，艾司 西酞普兰与非典型性的、而不是典型的抗精神病药以及瑞波西汀 (reboxetine)相似，可以促进额叶前部谷氨酰胺能的神经传递。
这些作用强烈地表示，艾司西酞普兰可以在其中i人知过程减弱的病 症中用于改善认知能力，以及增加对暴露疗法的响应。
另外，现有发现还强烈表示，艾司西酞普兰可以作为典型抗精神病 药物的辅助治疗，在其中认知过程减弱的病症中和在津奮神分裂症及其它 相关疾病和病症的治疗中用于改善i人^^能力。
短语"认知过程减弱"是指注意力集中、学习、记忆和执行功能(对 外界刺激进行相关反应)困难。这些可以包括注意力欠缺、思维紊乱、
10思维緩慢、理解困难、专心程度差、解决问题能力削弱、记忆力差、表 达思想困难和/或整合思想、感觉和行为困难，和无关想法以及注意力和 警惕性、语言学习和记忆力、视觉学习和记忆力、处理速度和社交认知 能力的消退。
本发明的一个实施方案涉及艾司西酞普兰或其药学可接受盐用于 制备药物的用途，该药物在其中i人知过程减弱的病症中用于改善i人知能 力，其中病症与精神分裂症有关。在本发明的另一个实施方案中，病症 与帕金森氏症有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与痴呆例如 AIDS痴呆有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与焦虑症有关。 在本发明的另一个实施方案中，病症与年龄相关的记忆力削弱有关。在 本发明的另一个实施方案中，病症与抑郁症有关，抑郁症包括大部分的 抑郁症，尤其是老年人中的抑郁症。在本发明的另一个实施方案中，病 症与使用苯并二氮杂萆有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与使 用三环抗忧郁药有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与阿尔茨海 默氏病有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与注意力欠缺性机能
亢进病症(ADHD)有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与创伤后 精神紧张性障碍(PTSD)有关。 -
在本发明的进一步实施方案中，药物被以单位剂量的形式给药。在 本发明的进一步实施方案中，单位剂量含有l.Omg至50mg数量，更优 选5 mg/天至20 mg/天，最优选10 mg的艾司西酞普兰。在本发明的进 一步实施方案中，单位剂量被每曰给予一次。在进一步实施方案中，每 曰剂量是5、 10或20mg。
本发明的另一个实施方案涉及艾司西酞普兰或其药学上可接受的 盐与 一或多种抗精神病化合物的组合用于制备药物的用途，该药物在其 中认知过程减弱的病症中用于改善认知能力，其中病症与精神分裂症有 关。在本发明的另一个实施方案中，病症与帕金森氏症有关。在本发明 的另一个实施方案中，病症与痴呆例如AIDS痴呆有关。在本发明的另 一个实施方案中，病症与焦虑症有关。在本发明的另一个实施方案中， 病症与年龄相关的记忆力削弱有关。在本发明的另一个实施方案中，病 症与抑郁症有关，抑郁症包括大部分的抑郁症，尤其是老年人中的抑郁 症。在本发明的另一个实施方案中，病症与使用苯并二氮杂罩有关。在 本发明的另一个实施方案中，病症与使用三环抗忧郁药有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与阿尔茨海默氏病有关。在本发明的另一个
实施方案中，病症与注意力欠缺性才几能亢进病症(ADHD)有关。在本发 明的另一个实施方案中，病症与创伤后精神紧张性障碍(PTSD)有关。在 本发明的另 一个实施方案中，抗精神病化合物是被批准用于治疗精神病 的化合物。在本发明的进一步实施方案中，抗精神病化合物选自下列 阿莫沙平(Asenapine)， 布南色4木(Blonanserin), ^f尹潘立酮(Iloperidone), 巾白、潘立酉同(Paliperidone), bifeprunox, lurasidone,奥卡p底酉同(Ocaperidone), 他奈坦，ACP 104， SLV310, ACR 16, YKP 1358, GW 773812， RGH 188, SLV 314, Y-931， BL 1020，氯丙。秦，左米丙。秦，普马"秦，乙酰丙。秦， 三氟普马嗪，氰美马嗪，氯丙沙嗪，地西拉嗪，氟奋乃静，奋乃静，康 帕溱，硫普哌。秦，三氟拉溱，醋奋乃静，硫丙拉。秦，布他咮，秦，甲哌丙 嗪，哌氰嗪(Periciazine),硫利达漆，曱砜达漆，安乐嗪，氟咪丁苯，三 氟哌咬醇，美哌隆(Melperone), 莫。底隆(Moperone), 匹泮艰隆 (Pipamperone),溴，派利多，苯味利多，氟嗛利多，氟阿尼酮，氧苯哌。引 咮，吗啉p引酮，见色吲哚(Sertindole),齐拉西酮，氟艰p塞p屯，氯哌。塞p屯， 氯普p塞叱，替沃噻吨(Tiotixene),珠氯噻醇(Zuclopenthixol),氟司必林， 派迷清，五氟利多，克塞平，氯氮平，奥氮平，喹硫平，舒必利，舒多 普利，硫利达漆，瑞莫必利(Remoxipride),氨磺必利，维拉必利 (Veralipnde),左舒必利(Levosulpinde)，丙硫喷地，利培酮，氯噻平， 莫沙帕明(Mosapramine)，佐^,平和阿立p底峻。
本发明的进一步实施方案涉及艾司西酞普兰或其药学上可接受的 盐用于制备药物的用途，该药物用于抗精神病化合物的辅助治疗，在其 中认知过程减弱的病症中用于改善iL知能力，其中病症与精神分裂症有 关。在本发明的另一个实施方案中，病症与帕金森氏症有关。在本发明 的另一个实施方案中，病症与痴呆例如AIDS痴呆有关。在本发明的另 一个实施方案中，病症与焦虑症有关。在本发明的另一个实施方案中， 病症与年龄相关的记忆力削弱有关。在本发明的另一个实施方案中，病 症与抑郁症有关，该抑郁症包括重度抑郁症，尤其是老年人中的抑郁症。 在本发明的另一个实施方案中，病症与使用苯并二氮杂萆有关。在本发 明的另一个实施方案中，病症与使用三环抗忧郁药有关。在本发明的另 一个实施方案中，病症与阿尔茨海默氏病有关。在本发明的另一个实施 方案中，病症与注意力欠缺性机能亢进病症(ADHD)有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与创伤后精神紧张性障碍(PTSD)有关。在本发
明的另一个实施方案中，抗精神病化合物是#:批准用于治疗精神病的化
合物。在本发明的进一步实施方案中，抗精神病药剂选自下列阿莫沙 平(Asenapine)， 布南色4木(Blonanserin), 4尹、潘立酉同(Iloperidone)， 帕、潘立 S同(Paliperidone), bifeprunox, lurasidone，奥卡艰酉同(Ocaperidone), 4也奈 坦，ACP 104, SLV310, ACR16, YKP 1358， GW 773812, RGH 188， SLV 314, Y-931, BL 1020,氯丙漆，左米丙。秦，普马漆，乙酰丙。秦， 三氟普马嗪，氰美马嗪，氯丙沙嗪，地西拉嗪，氟奋乃静，奋乃静，康 帕。秦，辟b普咪。秦，三氟拉溱，醋奋乃静，石危丙拉"秦，布他嗛。秦，曱哌丙 嗪，哌氰嗪(Peridazine),石危利达漆，甲砜达漆，安乐漆，氟艰丁苯，三 氟派咬醇，美哌隆(Melperone), 莫哌隆(Moperone), 匹泮哌隆 (Pipamperone),溴"底利多，苯哌利多，氟哌利多，氟阿尼酮，氧苯哌吲 咮，吗啉吲酮，见色p引哚(Sertindole),齐拉西酮，氟哌p塞吨，氯派p塞p屯， 氯普p塞p屯，替沃噻吨(Tiotixene),珠氯噻醇(Zuclopenthixol)，氟司必林， 派迷清，五氟利多，克塞平，氯氮平，奥氮平，喹硫平，舒必利，舒多 普利，石克利达。秦，瑞莫必利(Remoxipride),氨石黄必利，维4立必利 (Veralipride),左舒必利(Levosulpiride),丙硫喷地，利培酮，氯p塞平， 莫沙帕明(Mosapramine),佐替平和阿立。底唑。
本发明的进一步实施方案涉及提高其中认知过程减弱的病症中的 认知能力的方法，该方法包括给予艾司西酞普兰或其药学上可接受的 盐，其中病症与精神分裂症有关。在本发明的另一个实施方案中，病症 与帕金森氏症有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与痴呆例如 AIDS痴呆有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与焦虑症有关。 在本发明的另一个实施方案中，病症与年龄相关的记忆力削弱有关。在 本发明的另一个实施方案中，病症与抑郁症有关，抑郁症包括大部分的 抑郁症，尤其是老年人中的抑郁症。在本发明的另一个实施方案中，病 症与使用苯并二氮杂萆有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与使 用三环抗忧郁药有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与阿尔茨海 默氏病有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与注意力欠缺性机能 亢进病症(ADHD)有关。在本发明的另一个实施方案中，病症与创伤后 精神紧张性障碍(PTSD)有关。
本发明的进一步实施方案涉及艾司西酞普兰用于制备药物的用途，该药物用于治疗精神分裂症，其中消极的认知症状得到改善。
本发明的进一步实施方案涉及艾司西酞普兰用于制备药物的用途，
该药物用于治疗注意力欠缺性才几能亢进病症(ADHD)。
已经证明，药理学上增加谷氨酸能的神经传递可用于提高基于暴露 的治疗的效果，其有可能可转换到其它认知行为的治疗(Augmentation of exposure therapy with D-cycloserine for social anxiety disorder, Arch Gen Psychiatry, vol 63, 298-304; Pharmacological Treatments that Facilitate Extinction of Fear: Relevance to Psychotherapy, The journal of American society for experimental neurotherapeutics, vol. 3, 82-96; Ressler等人, Arch Gen Psychiatry, 2004, 61(11): 1136-44. Cognitive enhancers as adjuncts to psychotherapy: use of D-cycloserine in phobic individuals to facilitate extinction of fear)。因此，对于艾司西酞普兰可以促进前额皮层 中的谷氨酸能的神经传递，是指艾司西酞普兰可用于提高精神治疗例如 基于暴露的治疗的效果。艾司西酞普兰能够直接通过SRI组分和通过促 进例如精神治疗期间的消退进程来对焦虑症产生影响。
因此，本发明的进一步实施方案涉及艾司西酞普兰用于制备药物的 用途，该药物用于促进精神治疗、认知行为治疗和基于暴露的治疗。
因此，在其中认知过程减弱的病症中的认知能力治疗方面，本发明 提供了显著的改善。与已知的治疗相比，本发明的优点是更好的效果和 潜在地降低了副作用。此外，先前根本不能治疗的某些患者，利用按照 本发明的艾司西酞普兰，可以感受到认知过程的效果得到提高。
按照本发明，艾司西酞普兰或其药学可接受的盐可以以任何适宜的 方法给药，例如口服或胃肠外给药，并且对于这种给药方式，可以以任 何合适的形式提供，例如制片、胶嚢、粉末、糖浆剂或注射用溶液或分 散体的形式。优选地，按照本发明的目的，以固体药学实体形式给予本 发明的化合物，合适的是，以片剂或胶嚢形式，或以注射用悬浮液、溶
液或分散体形式。
制备固体药物制剂的方法在本领域为大家所熟知。因此，可以通过
将活性组分与普通助剂和/或稀释剂混合、随后在适当的压片机中压制混 合物来制备片剂。助剂或稀释剂的例子包括玉米淀粉、乳糖、滑石粉、 硬脂酸镁、凝胶、乳糖、树胶，等等。还可以使用任何其它助剂或添加 剂，例如着色剂、调味剂、防腐剂等等，条件是，它们与活性组分相适合。
优选地，以草酸盐的形式使用艾司西酞普兰，还可以4吏用石咸形式或
HBr盐等等形式或其任何其它药学可接受盐形式的艾司西酞普兰。
最方便地，以单位剂型口服给予艾司西酞普兰，例如片剂或胶囊， 含有大约1.0 mg至50 mg剂量的活性组分，更优选5 mg/天至20 mg/天， 最优选10 mg。优选地，每日给予一次这种单位剂量。优选的日剂量是 5、 10或20mg。
艾司西酞普兰的草酸盐可以如美国专利US 4,943,590所述来制备， 石威及其它药学可接受的盐可以利用标准方法，由石咸获得。
因此，按照本发明使用的酸加成盐可以如下获得在惰性溶剂中， 用酸处理艾司西酞普兰，然后利用已知的方法进行沉淀、分离和任选的 重结晶，如果需要的话，利用湿或干磨或其它方便的方法，将晶体产品 微粉化，或用溶剂-乳化方法来制备颗粒。
按照本发明，可以使用的抗精神病化合物优选选自下列阿莫沙平 (Asenapine), 布南色林(Blonanserin)，寸尹潘立酉同(Iloperidone),巾白潘立酉同 (Paliperidone)， bifeprunox， lurasidone,奥卡旅酉同(Ocaperidone), ^f也奈i旦， ACP104, SLV310, ACR16, YKP 1358, GW773812， RGH 188, SLV 314, Y-931, BL 1020,氯丙。秦，左米丙。秦，普马。秦，乙酰丙。秦，三氟 普马嗪，氰美马嗪，氯丙沙嗪，地西拉嗪，氟奋乃静，奋乃静，康帕溱， 硫普哌"秦，三氟拉，秦，醋奋乃静，硫丙拉。秦，布他派漆，甲哌丙漆，派 氰嗪(Periciazine)，；琉利达漆，甲石风达。秦，安乐。秦，氟艰丁苯，三氟哌啶 醇，美"底隆(Melperone),莫p底隆(Moperone),匹泮p底隆(Pipamperone)， 溴哌利多，苯哌利多，氟哌利多，氟阿尼酮，氧苯哌吲咮，吗啉吲酮， 见色吲咮(Sertindole),齐拉西酮，氟哌p塞吨，氯哌p塞p屯，氯普瘗p屯，替 沃噻吨(Tiotixene),珠氯噻醇(Zuclopenthixol),氟司必林，派迷清，五 氟利多，克塞平，氯氮平，奥氮平，喹硫平，舒必利，舒多普利，硫利 达嗪，瑞莫必利(Remoxipride),氨磺必利，维拉必利(Veralipride),左舒 必利(Levosulpiride)， 丙石克喷；也，利培酮，氯瘗平，莫沙帕明 (Mosapramine),佐替平和阿立哌唑。尤其是，利培酮，奥氮平，氯氮平， 喹硫平，见色吲咮(Sertindole),奥卡口底酮(Ocapendone),伊潘立酮 (Iloperidone)， BL 1020, YKP1358,齐拉西酮，帕潘立酮(Paliperidone), Asenopine, Lurasidone， Aripripazol禾口 Bifeprunox。 按照本发明,这些抗精神病化合物应该分别以其临床批准的剂量给药，例如由FDA和/或 EMEA批准。然而，应该理解，上述化合物的实际给药量，应该4安照相 关的情况由医师确定，相关的情况包括所治疗的病症，选择的给药途径， 实际给予的化合物，个体患者的年龄、重量和响应，和患者症状的严重 程度。
实验部分
在大鼠腹侧背盖区的多巴胺神经元放电的体内评价，是按照 Schilstrom等人(Neuroscience 125:957-64, 2004)所描述的方法进行的。 简要地说，用水合氯酪(400 mg/kg腹膜内)将雄性Sprague Dawley大鼠 (250-300 g)麻醉，并固定在立体定位^匡架上。在整个实-睑期间，通过定 时注射水合氯醛来保持麻醉，并且用与电加热垫连接的肛门温度计将体 温保持在37。C。在Narishige垂直拉出器中从硼硅玻璃毛细管(分别具 有1.50和1.17mm的外径和内径，并充满2。/。滂胺天蓝/2M NaCl)中拉 出记录电极。将电极在显微镜下断裂，在135Hz产生2-4MQ的阻抗， 然后慢慢地降入到钻过VTA上面头骨的孑L(内侧线的3.2 ±0.3 mm前部 和中线夕卜侧0.7土0.2 mm，使用液压显微推进器)中。在示波器和监听 器上，将胞外的电学活动放大、过滤(通带0.3-3 kHz)、辩别和监测。通 过CED 1401接口 ，将辩别的波峰输入运行CED Spike 2软件的电脑。 实验之后，用滂胺天蓝的离子电渗将记录的位点标记到组织中。用过 量麻药将大鼠杀死，除去脑，并放入25%蔗糖10%低聚甲醛溶液中。将 VTA部分切下(50juM),用中性红染色，并用光学显微镜检查记录的位 点。
在内侧额叶前皮质的锥体细胞中促进NMDA感生电流的体外试验， 是按照Jardemark等人(Int J Neuropsychopharmacol. 8 : 157-162, 2005) 所描述的方法进行的。在标准实验室条件下，使用雄性Sprague-Dawley 大鼠。用下面方式制备脑切片在氟烷麻醉下，将大鼠切去头部，快 速地摘除脑，并冷却在水冷的林:格溶液中。然后将脑沿冠状缝切开，以 便制备450jum切片。在室温下，将脑切片浸没在充气的林格溶液之中 至少1小时，以便回收。其后，将含有mPFC的单个切片转入记录舱(32 。C)中，在记录舱中，将其浸没在两个尼龙网之间。将舱室连续地用充气 的林才各溶液喷洒，流速2ml/min。在预先所描述的切片标本中，使用标
16准胞内和单电极电压钳技术记录mPFC的层V和VI中的锥体细胞。简 要地说，使用水平电极拉出器，将电极从硼硅玻璃毛细管中拉伸出来。 使记录电极充满2M乙酸钾(尖端电阻在20和160MQ之间)，并用于用 Axoclamp 2A倍增器记录mPFC神经元。以不连续的才莫式操作单电极电 压钳(保持电位60mV),取样速率为5-6.2 kHz。使用数字/才莫拟进样和采 集软件，获取电压记录。在电压钳记录NMDA引起的电流期间，在林 格溶液中通常包含河豚毒素(TTX; 0.5juM,阻滞作用电位)、甘氨酸(l ju M,提高NMDA谦导反应)、bicucculme(5 ju M,阻滞y -氨基丁酸A 型(GABAA)响应)。通过林才各溶液的灌流，应用NMDA ( 5-25 ju M), 以i秀导内向电流。药物浴应用之后的NMDA所i秀导电流，除以对照物 NMDA所诱导电流，从而计算药物或药物组合对NMDA所诱导电流的 效果。示于图中的结果以平均值土S.E.M的形式提供。
结果说明
图1描述了西酞普兰和其每个对映体对于VTA中多巴胺细胞的放 电率的效果。显然，试验剂量(O-1280 ju g/kg)的西酞普兰不能提高放电率。 另一方面，艾司西酞普兰在320 ju g/kg时可以统计上显著地提高放电率， 并且似乎在较高剂量水平上(640iug/kg)可以维持此作用。此外表明，放 电率不受R-西酞普兰的影响，而且通过用320jug/kg的R-西酞普兰进行 预处理，能够阻断艾司西酞普兰(320 ng/kg)的作用，因此进一步证实， 这种作用对于艾司西酞普兰是专一的。
图2描述了西酞普兰和其每个对映体对于VTA中所记录的多巴胺 细胞的阵发放电的效果。显然，艾司西酞普兰可以以统计上显著的剂量 依赖性形式提高阵发放电，剂量等于和高于160yg/kg。最高剂量试验 (640 ju g/kg)的艾司西酞普兰可以引起大约20%的阵发差异。西酞普兰似 乎也可以提高阵发放电，尽管这种阵发放电只在以640 ju g/kg的剂量时 才显现出来，并且最大响应大约有10%的阵发差异。进一步表明，单独 的R-西酞普兰对阵发放电没有影响，而且R-西酞普兰(320ju g/kg)可以显 著地抑制艾司西酞普兰(320 n g/kg)的作用。
图3描述了利培酮(非典型性的抗精神病药)、西酞普兰、艾司西酞 普兰和瑞波西汀(reboxetine )(NRI)对于前额皮层的锥体细l包中的NMDA 诱导的电流的效果。预先已经表明，非典型性的抗精神病药可以在这种制剂中提高NMDA诱导的电流。这是由利培酮证实的。这表明瑞波西
汀(reboxetine) (NRI)可以提高NMDA诱导的电流，而西酞普兰(SSRI) 和氟西汀(数据没有显示)则不能。意外地，艾司西酞普兰可以使NMDA 诱导的电流达到与利培酮和瑞波西汀(reboxetine)类似的程度。此外表 明，这种作用可能是通过多巴胺D1受体介导的，就象多巴胺D1受体
权利要求
1. 艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，该药物在其中认知过程减弱的病症中用于改善认知能力。
2.按照权利要求1的用途，其中所述病症与精神分裂症有关。
3.按照权利要求1的用途，其中所述病症与帕金森氏症有关。
4.按照权利要求1的用途，其中所述病症与痴呆例如AIDS痴呆有
5.按照权利要求1的用途，其中所述病症与焦虑症有关。
6.按照权利要求1的用途，其中所述病症与年龄相关的记忆力削弱
7.按照权利要求l的用途，其中所述病症与抑郁症有关，该抑郁症 包括重度抑郁症，尤其是老年人中的抑郁症。
8. 按照权利要求1的用途，其中所述病症与使用苯并二氮杂罩有关。
9. 按照权利要求1的用途，其中所述病症与使用三环抗忧郁药有关。
10. 按照权利要求l的用途，其中所述病症与阿尔茨海默氏病有关。
11. 按照权利要求l的用途，其中所述病症与注意力欠缺性机能亢 进病症(ADHD)有关。
12. 按照权利要求l的用途，其中所述病症与外伤后的精神紧张性 障碍(PTSD)有关。
13. 按照前述权利要求中任一项的用途，其中所述药物用于以单位 剂量的形式给药。
14. 按照权利要求13的用途，其中所述单位剂量含有1.0 mg至50 mgl史量，更优选5mg/天至20mg/天，最优选10 mg的艾司西酞普兰。
15. 按照权利要求13或14的用途，其中所述单位剂量被每日给予 一次。
16. 权利要求15的用途，其中每日剂量是5、 10或20mg。
17. 艾司西酞普兰或其药学上可接受盐与一或多种抗精神病化合物 的组合用于制备药物的用途，该药物在其中认知过程减弱的病症中用于 改善认知能力。
18. 按照权利要求17的用途，其中所述病症与精神分裂症有关。
19. 4安照权利要求17的用途，其中所述病症与帕金森氏症有关。
20. 按照权利要求17的用途，其中所述病症与痴呆例如AIDS痴呆 有关。
21. 按照权利要求17的用途，其中所述病症与焦虑症有关。
22. 按照权利要求17的用途，其中所述病症与年龄相关的记忆力削 弱有关。
23. 按照权利要求17的用途，其中所述病症与抑郁症有关，该抑郁 症包括重度抑郁症，尤其是老年人中的抑郁症。
24. 按照权利要求17的用途，其中所述病症与使用苯并二氮杂罩有关。
25. 按照权利要求17的用途，其中所述病症与使用三环抗忧郁药有关。
26. 按照权利要求17的用途，其中所述病症与阿尔茨海默氏病有关。
27. 按照权利要求17的用途，其中所述病症与注意力欠缺性机能尤 进病症(ADHD)有关。
28. 按照权利要求17的用途，其中所述病症与外伤后的精神紧张性 障碍(PTSD)有关。
29. 按照权利要求17-28中任一项的用途，其中所述的抗精神病药 剂是,皮批准用于治疗精神病的药剂。
30. H照权利要求17-28中任一项的用途，其中所述的抗精神病化 合物选自下列阿莫沙平(Asenapine),布南色4木(Blonanserin), 4尹潘立 酉同(Iloperidone),巾白、潘立酉同(Paliperidone)， bifeprunox ， lurasidone ， 奥卡 哌酮(Ocaperidone),他奈坦，ACP 104, SLV310， ACR 16, YKP 1358, GW773812, RGH188, SLV314, Y-931, BL 1020，氯丙。秦，左米丙漆， 普马嗪，乙酰丙。秦，三氟普马嗪，氰美马嗪，氯丙沙嗪，地西拉。秦，氟 奋乃静，奋乃静，康帕。秦，硫普哌溱，三氟拉。秦，醋奋乃静，硫丙拉。秦， 布他艰漆，甲咪丙漆，，派氰n秦(Penciazine),碌^利达漆，甲砜达漆，安乐 嗪，氟哌丁苯，三氟艰咬醇，美哌隆(Melperone),莫哌隆(Moperone), 匹泮哌隆(Pipamperone),溴，派利多，苯艰利多，氟派利多，氟阿尼酮， 氧苯哌吲哚，吗啉吲酮，见色吲咮(Sertindole),齐拉西酮，氟哌p塞吨， 氯p底p塞p屯，氯普p塞。屯，^辜沃p塞吨(Tiotixene)，珠氯p塞醇(Zuclopenthixol)，氟司必林，派迷清，五氟利多，克塞平，氯氮平，奥氮平，喹^L平，舒必利，舒多普利，硫利达。秦，瑞莫必利(Remoxipride),氨磺必利，维拉 必利(Veralipride),左舒必利(Levosulpiride),丙石危喷地，利培酮，氯塞 平，莫沙帕明(Mosapramine)，佐^齐平和阿立。底唾。
31. 艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，该 药物用于抗精神病药剂的辅助治疗，在其中i^知过程减弱的病症中用于 改善认知能力。
32. 按照权利要求31的用途，其中所述病症与精神分裂症有关。
33. 按照权利要求31的用途，其中所述病症与帕金森氏症有关。
34. 4安照权利要求31的用途，其中所述病症与痴呆例如AIDS痴呆 有关。
35. 按照权利要求31的用途，其中所述病症与焦虑症有关。
36. 按照权利要求31的用途，其中所述病症与年龄相关的记忆力削 弱有关。
37. 按照权利要求31的用途，其中所述病症与抑郁症有关，抑郁症 包括重度抑郁症，尤其是老年人中的抑郁症。
38. 按照权利要求31的用途，其中所述病症与使用苯并二氮杂萆有关。
39. 按照权利要求31的用途，其中所述病症与使用三环抗忧郁药有关。
40. 按照权利要求31的用途，其中所述病症与阿尔茨海默氏病有关。
41. 按照权利要求31的用途，其中所述病症与注意力欠缺性机能亢 进病症(ADHD)有关。
42. 按照权利要求31的用途，其中所述病症与外伤后的精神紧张性 障碍(PTSD)有关。
43. 按照权利要求31-42中任一项的用途，其中所述抗精神病药剂 是批准用于治疗精神病的药剂。
44. 按照权利要求31-42中任一项的用途，其中所述抗精神病药剂 选自下列阿莫沙平(Asenapine),布南色林(Blonanserin),伊潘立酮 (Iloperidone)，巾白、潘立酉同(Paliperidone)， bifeprunox, lurasidone, 奥卡派 酮(Ocapendone)，他奈坦，ACP 104, SLV 310, ACR 16, YKP 1358,GW 773812, RGH188, SLV314， Y-931, BL 1020，氯丙。秦，左米丙溱， 普马嗪，乙酰丙。秦，三氟普马。秦，氰美马嗪，氯丙沙嗪，地西拉。秦，氟 奋乃静，奋乃静，康帕。秦，硫普哌療，三氟拉，秦，醋奋乃静，疏丙拉。秦， 布他p底。秦，曱哌丙漆，哌氰漆(Periciazine),碌u利达漆，曱砜达噢，安乐 嗪，氟哌丁苯，三氟艰咬醇，美哌隆(Melperone)，莫哌隆(Moperone)， 匹泮哌隆(Pipamperone),溴哌利多，苯哌利多，氟哌利多，氟阿尼酮， 氧苯派n引咮，吗啉p引酮，见色卩引咮(Sertindole),齐^立西酮，氟哌瘗p屯， 氯哌p塞吨，氯普蓬p屯，替沃p塞吨(Tiotixene),珠氯p塞醇(Zuclopenthixol), 氟司必林，派迷清，五氟利多，克塞平，氯氮平，奥氮平，喹硫平，舒 必利，舒多普利，硫利达嗪，瑞莫必利(Remoxipride),氨磺必利，维拉 必利(Veralipride)，左舒必利(Levosulpiride)，丙辟b喷地，利培酮，氯噻 平，莫沙帕明(Mosapramine)，佐替平和阿立。底p坐。
45. 药物组合物，其包含艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐和一 种或多种抗精神病化合物，在其中认知过程减弱的病症中用于改善认知 能力。
46. 在其中认知过程减弱的病症中改善认知能力的方法，包括给予 艾司西酞普兰或其药学可接受的盐。
47. 按照权利要求46的方法，其中所述病症与精神分裂症有关。
48. 按照权利要求46的方法，其中所述病症与帕金森氏症有关。
49. 按照权利要求46的方法，其中所述病症与痴呆例如AIDS痴呆 有关。
50. 按照权利要求46的方法，其中所述病症与焦虑症有关。
51. 按照权利要求46的方法，其中所述病症与年龄相关的记忆力削 弱有关。
52. :按照;^又利要求46的方法，其中所述病症与抑郁症有关，该抑郁 症包括重度抑郁症，尤其是老年人中的抑郁症。
53. 按照权利要求46的方法，其中所述病症与使用苯并二氮杂萆有关。
54. 按照权利要求46的方法，其中所述病症与4吏用三环抗忧郁药有关。
55. 按照权利要求46的方法，其中所述病症与阿尔茨海默氏病有关。 、
56. 按照权利要求46的方法，其中所述病症与注意力欠缺性机能亢 进病症(ADHD)有关。
57. 按照权利要求46的方法，其中所述病症与外伤后的精神紧张性 障碍(PTSD)有关。
58. 艾司西酞普兰用于制备药物的用途，该药物用于治疗精神分裂 症，其中消极的认知症状得到改善。
59. 按照权利要求58的用途，其中所述药物用于以单位剂量的形式 给药。
60. 按照权利要求59的用途，其中所述单位剂量含有1.0 mg至50 mg数量，更优选5mg/天至20mg/天，最优选10 mg的艾司西酞普兰。
61. 按照权利要求59或60的用途，其中所述单位剂量被每日给予 一次。
62. 按照权利要求61的用途，其中每日剂量是5、 10或20mg。
63. 艾司西酞普兰用于制备药物的用途，该药物用于治疗注意力欠 缺性机能尤进病症(ADHD)。
64. 按照权利要求63的用途，其中所述药物用于以单位剂量的形式 给药。
65. 按照权利要求64的用途，其中所述单位剂量含有1.0 mg至50 mg数量，更优选5mg/天至20mg/天，最优选10 mg的艾司西酞普兰。
66. 按照权利要求64或65的用途，其中所述单位剂量被每日给予 一次。
67. 按照权利要求66的用途，其中每日剂量是5、 10或20mg。
68. 艾司西酞普兰用于制备药物的用途，该药物用于促进精神治疗、 认知行为治疗和基于暴露的治疗。
69. 按照权利要求68的用途，其中所述药物被以单位剂量的形式给药。
70. 按照权利要求69的用途，其中所述单位剂量含有1.0 mg至50 mg凄t量，更优选5 mg/天至20 mg/天，最优选10 mg的艾司西酞普兰。
71. 按照权利要求69或70的用途，其中所述单位剂量被每日给予 一次。
72. 按照权利要求71的用途，其中每日剂量是5、 10或20mg。
全文摘要
本发明涉及化合物艾司西酞普兰(INN名称)，即(S)-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，该药物在其中认知过程减弱的病症中用于改善认知能力。
文档编号A61K31/343GK101426494SQ200780014675
公开日2009年5月6日 申请日期2007年4月30日 优先权日2006年5月2日
发明者H·T·斯文森 申请人:H.隆德贝克有限公司