专利名称：：用于透皮吸收的组合物和包含由其形成的聚合基质的制剂的制作方法用于透皮吸收的组合物和包含由其形成的聚合基质的制剂发明领域本发明涉及用于透皮吸收的组合物，所述组合物能够保持作为活性成分的非甾体抗炎药的高浓度；并且涉及包含源自所述组合物的聚合基质的透皮吸收制剂，所述透皮吸收制剂能够使所述活性成分的皮肤吸收最大化。糊賴非甾体抗炎药已经被广泛用作由急性关节炎、慢性关节炎、肌痛、脊椎炎、骨关节炎等引起的炎症或疼痛的治疗药。然而，这些非甾体抗炎药可能在口服给药后引起各种副作用(CatherineA.Heyneman等，Drugs,pp.555~574,2000)，因此，这些药物主要通过皮肤递送。使用通过皮肤递送活性成分的递药系统的药物剂型通常被称为透皮吸收制剂。为了通过皮肤递送足够量的活性成分，必须开发方法以提高进入皮肤的最外层，即角质层的皮肤吸收。由此，公开了通过将活性成分的溶剂与活性成分一起使用来提高活性成分在组合物中的溶解度的方法。例如，韩国专利公布1993-32006和2003-80982公开了使用链烷醇胺作为活性成分的溶剂并使用非质子有机溶剂如二甲基亚砜作为增溶剂的方法；日本专利公布2003-323310公开了使用薄荷成分与链烷醇胺或链烷醇酰胺的混合物作为活性成分的溶剂的方法；韩国专利公布2001-36079公开了作为盐形式的成份的用途，所述盐通过用非甾体抗炎药处理链烷醇胺而制得。然而，上述方法由于使用了过量的活性成分溶剂如链垸醇胺和链烷醇酰胺(基于组合物的总重，所述溶剂高达40重量％)，可能引起皮肤刺激。此外，提出了使用强碱性化合物(释放氢氧根的化合物)如金属氢氧化物或氨(美国专利6586000、6645520和6835392)来提高活性成分在组合物中的溶解度的方法。然而，由于用于溶解所述强碱性化合物的水的存在，其与和所述强碱-活性成分混合物一起使用的常规聚合粘合剂的混溶性是弱的，这导致药物剂型的可加工性和稳定性令人不满意。发明概述因此，本发明的目的是提供用于透皮吸收的组合物，所述组合物包含活性成分的增溶剂，所述增溶剂能够显著提高作为活性成分的非甾体抗炎药的溶解度，少量的所述增溶剂就能够溶解高浓度的活性成分，同时使皮肤刺激最小化。本发明的另一个目的是提供透皮吸收制剂，所述透皮吸收制剂包含使用用于透皮吸收的组合物制备的聚合基质。所述透皮吸收制剂能够使活性成分的皮肤吸收最大化。根据本发明的一个方面，提供了用于透皮吸收的组合物，所述组合物包含非甾体抗炎药、含有碱金属的醇衍生物、聚合粘合剂和挥发性溶剂。根据本发明的一个方面，提供了透皮吸收制剂，所述透皮吸收制剂包含按以下顺序堆叠到一起的剥离纸、由用于透皮吸收的组合物制备的聚合基质和支撑基体。附图简述当结合附图考虑时，本发明的上述和其它目的以及特征将由下列发明描述而变得明显图1A、1B和1C是各类透皮吸收制剂的纵向截面视图，所述透皮吸收制剂包含由本发明用于透皮吸收的组合物形成的聚合基质。<附图指示数字简述>1:支撑基体2:聚合基质3:剥离纸4:支撑基体粘合剂层5:皮肤粘合剂层发明详述本发明用于透皮吸收的组合物包含弱水溶性的非甾体抗炎药作为活性成分，所述组合物的特征在于包含含有碱金属的醇衍生物作为所述活性成分的增溶剂。本发明用于透皮吸收的组合物包含基于固体的总重，量分别为0.1-50重量％、0.01-10重量％和40-98重量％的非甾体抗炎药、含有碱金属的醇衍生物和聚合粘合剂。本发明的用于透皮吸收的组合物的每种成分详细描述于下<非甾体抗炎药>在本发明中，用作活性成分的非甾体抗炎药的代表性实例包括水杨酸、塞来昔布、罗非昔布、美洛昔康、替诺昔康、伊索昔康、吡罗昔康、酮洛芬、酮咯酸、氟比洛芬、非诺洛芬、奈普生、吲哚美辛、醋氯芬酸、双氯芬酸、阿司匹林、布洛芬及其混合物。<含有碱金属的醇衍生物>在本发明中，用作活性成分增溶剂的含有碱金属的醇衍生物可以通过改变所述活性成分的极性而不是改变所述活性成分的化学结构，来明显提高所述活性成分在组合物中的溶解度。所述含有碱金属的醇衍生物可以以基于固体总重的0.01-10重量％、优选0.015-4.5重量％的量使用。可以用于本发明的合适的含有碱金属的醇衍生物示于式(I)，其优选实例优选包括甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠及其混合物M-O-R(I)其中，M为碱金属，O为氧，且R为d.5烷基。<聚合粘合剂>在本发明中，聚合粘合剂可以是丙烯酸粘合剂或橡胶系粘合剂。所述丙烯酸粘合剂优选通过将选自下列的一种或多种单体聚合而获得具有Cw8烷基基团的丙烯酸单体(例如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸戊酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸庚酯、甲基丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸壬酯、甲基丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸十一烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯和甲基丙烯酸十三烷基酯)；具有丙烯酸、甲基丙烯酸或羟基基团的丙烯酸单体；和乙烯基吡咯垸酮。所述橡胶系粘合剂优选为选自下列的一种或多种聚合物天然橡胶、苯乙烯共聚物、聚异丁烯、聚异戊二烯和聚丁二烯。<挥发性溶剂>用于本发明的挥发性溶剂的代表性实例包括水、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、异丙醇及其混合物。所述挥发性溶剂的量不限制其范围，在醇的情况下，它可以以足够防止聚合粘合剂沉淀的量使用。<其它添加剂>本发明用于透皮吸收的组合物还可以包含常规的共增溶剂、促渗剂和性质控制剂，基于固体的总重，其量分别为0.1-20重量％、0.1-20重量％和0.1-10重量％。用于提高含有碱金属的醇衍生物的效率的共增溶剂可以是极性非质子有机溶剂。所述极性非质子有机溶剂的代表性实例包括二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯垸酮、二甲基异山梨醇、异山梨醇及其混合物。用于本发明的促渗剂的代表性实例包括脂肪酸如亚油酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、癸酸和肉豆蔻酸；多元醇如丙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、二乙二醇和甘油；表面活性剂如Span80、Tween80、Labrasol⑧和Cremophor;脂肪酸醇如油醇和十八烷醇；脂肪酸酯如肉豆蔻酸异丙酯、辛酸丙二醇酯、单月桂酸甘油酯、月桂酸丙二醇酯和月桂酸聚乙二醇酯；聚氧乙烯垸基醚如聚氧乙烯十二垸基醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯十八烷基醚、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯山嵛醚、聚氧乙烯己基癸醚和聚氧乙烯癸基十四烷基醚；链烷醇胺如单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、异丙醇胺、二异丙醇胺和三异丙醇胺；链烷醇酰胺如十二烷基二甲醇酰胺；及其混合物。用于提高涂布方便性和药物剂型在干燥后的稳定性的性质控制剂的代表性实例包括聚乙烯基吡咯烷酮、聚环氧乙烷、氧化硅、氧化铝、氧化8钛及其混合物。根据本发明，用于透皮吸收的组合物可以如下制备将非甾体抗炎药、含有碱金属的醇衍生物、聚合粘合剂、和如果必要的作为共增溶剂的极性非质子有机溶剂、促渗剂和性质控制剂添加到挥发性溶剂中，并均匀地搅拌混合物。所述聚合粘合剂以在挥发性溶剂中的溶液形式通过商购获得。当使用固体聚合粘合剂时，将其溶于挥发性溶剂中并与其它组分混合。根据本发明，可以将由此获得的用于透皮吸收的组合物涂布到剥离纸上，通过溶剂蒸发的方式除去挥发性溶剂并干燥，以获得含有活性成分的聚合基质。干燥过程可以在60-90'C进行10-30小时。由此获得的聚合基质具有自粘性，其厚度为10-120岸。然后，可以将在剥离纸上形成的聚合基质与支撑基体合并，以获得本发明的透皮吸收制剂，所述透皮吸收制剂包含按以下顺序的剥离纸、聚合基质和支撑基体。本发明的各类透皮吸收制剂示于图1A、1B和1C。本发明的透皮吸收制剂还可以包含支撑基体粘合剂层(连接层(tie-layer))4，其被置于支撑基体1和聚合基质2之间，用于改善支撑基体1和聚合基质2的粘性，还可以包含皮肤粘合剂层5，其被置于剥离纸5和聚合基质2之间，用于提高与皮肤的粘性和粘着时间。用于本发明的透皮吸收制剂以保持透皮吸收制剂的形状、防止活性成分的损失和改善方便性的支撑基体1可以是由选自下列的材料制成的薄膜中的一种或多种聚烯烃(例如聚乙烯、聚丙烯)、聚酯(例如聚对苯二甲酸乙二酯)、聚氨酯和铝，或可以是由选自下列的材料制成的织物或非织物中一种或多种聚烯烃、聚酯、尼龙和棉布。剥离纸3可以是涂有硅树脂或氢氟碳树月旨(hydmfluorocarbonresin)的纸或聚合物薄膜。所述皮肤粘合剂层5和支撑基体粘合剂层4可以各自独立地包含量为70-99重量％和1-30重量°/。的聚合粘合剂和粘合性能改善剂。构成皮肤粘合剂层5和支撑基体粘合剂层4的聚合粘合剂可以是可用于透皮吸收组合物的丙烯酸粘合剂或橡胶系粘合剂。粘合性能改善剂可以选自脂肪酸酯如肉豆蔻酸异丙酯、辛酸丙二醇酯、月桂酸丙二醇酯、月桂酸聚乙二醇酯和油酸丙二醇酯；聚乙二醇；聚乙二醇-聚丙二醇共聚物；聚乙烯基吡咯垸酮；无机填料如氧化硅、氧化铝和氧化钛；及其混合物。皮肤粘合剂层和支撑基体粘合剂层可以根据与用于制备聚合基质的方法类似的方法制备，各层厚度范围为10-100;m。如上所述，本发明的透皮吸收制剂包含由含有高浓度非甾体抗炎药的组合物形成的聚合基质，所述透皮吸收制剂能够使非甾体抗炎药的皮肤吸收最大化，同时使皮肤刺激最小化。给出下列实施例只是为了例示，并非用于限制本发明的范围。实施例甲醇钠提高美洛昔康溶解度的试验实施例1-5将美洛昔康与等量的甲醇钠混合，并将混合物在蒸馏水、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃或N-甲基吡咯烷酮中溶解到饱和点。对所得溶液进行高效液相色谱法实验，以测量美洛昔康溶解度。实施例l-5中用各种溶剂获得的结果示于表l。比较例1-5不使用甲醇钠，只将美洛昔康在蒸馏水、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃或N-甲基吡咯烷酮中溶解到饱和点，然后对所得溶液进行高效液相色谱法实验，以测量美洛昔康溶解度。比较例1-5的结果示于表1。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>如表l所示，将美洛昔康与甲醇钠一起溶解的实施例l-5表现出远远高于比较例l-5中只用美洛昔康获得的美洛昔康溶解度。制备例作为聚合粘合剂的丙烯酸2-乙基己酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物的制备将302g丙烯酸2-乙基己酯单体、98.0g乙烯基吡咯烷酮单体和300g乙酸乙酯添加到配有回流冷凝器的三颈烧瓶中。将混合物在氮氛下加热到60°C。向其中滴加月桂酰过氧化物与乙酸乙酯的混合物，同时将反应混合物在60'C保持32hr。在完成反应后，将所得混合物冷却并用四氢呋喃稀释，以获得丙烯酸2-乙基己酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物粘合剂溶液(固含量16重量％)。用于透皮吸收的组合物和包含由其形成的聚合基质的透皮吸收制剂实施例6将1.5g美洛昔康(活性成分)、在制备例中制备的丙烯酸2-乙基己酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物溶液(其量对应于8,5g聚合物(聚合粘合剂))、和0.23g甲醇钠(活性成分的增溶剂)添加到8g甲醇中，并将混合物均匀混合。将液体混合物(用于透皮吸收的组合物)保持在室温下，直到其中的气泡被完全除去为止。然后，将液体混合物涂布到具有硅涂层的剥离纸上(厚度75卿)，并在8(TC干燥10min，以获得厚度为60声、涂布在剥离纸上的聚合基质层，然后将其与厚度为25卿的聚对苯二甲酸乙二酯薄膜基体合并，以获得包含按以下顺序的剥离纸、聚合基质和基体的透皮吸收制剂。实施例7-14和比较例6-8通过除了如表2所示改变活性成分、聚合粘合剂和活性成分增溶剂的成分和量并添加皮肤促渗剂，重复实施例6的方法，制备透皮吸收制剂。实施例15通过除了如表2所示改变活性成分、聚合粘合剂和活性成分增溶剂的成分和量并添加皮肤促渗剂，同时使用厚度为400卿的聚酯织物薄膜代替聚对苯二甲酸乙二酯作为基体，重复实施例6的方法，制备透皮吸收制剂，。实施例16通过除了使用涂布在厚度为40卿的聚酯织物基体上的厚度为50卿的聚异丁烯薄膜代替聚酯织物，重复实施例15的方法，制备透皮吸收制剂。试验例l:活性成分的体外皮肤渗透试验对在实施例6-16、比较例6-8中制备的透皮吸收制剂、和作为对比制剂的吡罗昔康透皮吸收制剂Trast(Trast，SKPHARMACEUTICALS)进行活性成分的体外皮肤渗透试验(活性成分的皮肤渗透量)。使用Frariz扩散池进行体外皮肤渗透试验。切取裸鼠滩性，6-7周龄)的皮肤并裁成2cmX2cm的正方形，然后将皮肤片的真皮侧放入扩散装置的接收器内。然后，将透皮吸收制剂样品裁成1.5cmX1.5cm的正方形，从其除去剥离纸，将聚合基质组合并安装到皮肤片的暴露的经皮侧上。扩散装置的接收器充满磷酸盐缓冲液(pH7.4)，在4、8和24hr，用新鲜缓冲溶液替换接收器内的磷酸盐缓冲液，同时在600rpm搅拌。对收集的磷酸盐缓冲溶液进行高效液相色谱法(HPLC)试验并进行定量分析，以测定活性成分在缓冲溶液中的含量。根据所用的活性成分，在下列条件下进行定量分析。测得的活性成分含量，即通过皮肤渗透的量示于表2。<美洛昔康>流动相乙腈/0.05M乙酸钠溶液(pH3.3)=500/500(v/v)固定相Luna5pC18(2)(Phenomenex)，150X4.60mm，5p)流动相速度1M/min波长UV355nm<吡罗昔康，替诺昔康>流动相0.051^磷酸二铰/乙腈/甲醇=500/100/400(v/v/v)固定相Luna5pC18(2)(Phenomenex)，150X4.60醒，5n)流动相速度1n^/min波长UV366nm试验例2:聚合基质的均匀性为了检査在实施例6-16和比较例6-8中制备的聚合基质的均匀性，用肉眼和光学显微镜观察干燥的固体基质。结果示于表2。试验例3:原发皮肤刺激性试验对包含15重量％等摩尔美洛昔康和甲醇钠混合物的磷酸盐缓冲悬浮液(pH7.4)和实施例6-7以及比较例7-8中制备的各透皮吸收制剂进行原发皮肤刺激性试验。通过使用四只6周龄的家兔(NewzealandEhiteRabbit)进行试验。在除去家兔胸腰区域的毛后，将透皮吸收制剂在其上粘着24hr，并观察皮肤剌激的程度，以评价原发刺激指数。结果示于表3。当使用美洛昔康悬浮液时，使所述悬浮液与兔子的胸腰部区域接触24hr。13表2<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>AVP1:丙烯酸2-乙基己酯-乙烯基吡咯烷酮DIPA:二异丙醇胺NMP:N-甲基吡咯烷酮BC:聚氧乙烯十六烷基醚((Nikkol)BC-2，NikkoChemicalsCo.Ltd.))Ole:聚氧乙烯油基醚(NikkolOleth-2,NikkoChemicalsCo.Ltd.)GML:单月桂酸乙二醇酯(Monolurin，KantoChemicalsCo.Ltd.)PGML:单月桂酸丙二醇酯(EmalexPG-M-L，NihonEmulsionCo.Ltd.)IPM:肉豆蔻酸异丙酯(LexolIPM-NF，NihonEmulsionCo.Ltd.)*基质均匀性〇透明均匀的外观部分不透明且不均匀的外观X:完全不透明且不均匀的外观，晶体沉淀表3<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>5.0SP.I丄严重刺激性，不可用如表2所示，在实施例6-16中制备的透皮吸收制剂包含碱金属醇盐作为活性成分增溶剂，与使用其它增溶剂的比较例6-8相比，其表现出大大改善的活性成分皮肤渗透性。另一方面，在比较例7和8中制备的制剂的皮肤渗透量与包含同一活性成分的实施例6和7相似。然而，如表3所示，即使在使用5重量％的二异丙醇胺时，比较例7和8的制剂仍在原发皮肤刺激性试验过程中诱发了皮肤剌激。因此，实施例的透皮吸收制剂具有较比较例大大降低的皮肤刺激性。此外，与实施例9中制备的透皮吸收制剂相比，市售吡罗昔康制剂Trast表现出明显更低的皮肤渗透量。尽管己经描述和例示了本发明的实施方案，但显然在不背离本发明精神的情况下，可以在其中进行各种改变和修改，本发明的精神只应由所附权利要求书的范围限定。权利要求1.用于透皮吸收的组合物，其包含非甾体抗炎药、含有碱金属的醇衍生物、聚合粘合剂和挥发性溶剂。2.权利要求1的用于透皮吸收的组合物，其中所述含有碱金属的醇衍生物是式①的化合物M—O-R(I)其中，M为碱金属，O为氧，且R为d.5烷基。3.权利要求2的用于透皮吸收的组合物，其中所述含有碱金属的醇衍生物选自甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠及其混合物。4.权利要求1的用于透皮吸收的组合物，其包含基于固体的总重，量分别为0.1-50重量％、0.01-10重量％和40-98重量％的非甾体抗炎药、含有碱金属的醇衍生物和聚合粘合剂。5.权利要求1的用于透皮吸收的组合物，其中所述非甾体抗炎药选自水杨酸、塞来昔布、罗非昔布、美洛昔康、替诺昔康、伊索昔康、吡罗昔康、酮洛芬、酮咯酸、氟比洛芬、非诺洛芬、奈普生、吲哚美辛、醋氯芬酸、双氯芬酸、阿司匹林、布洛芬及其、混合物。6.权利要求1的用于透皮吸收的组合物，其中所述聚合粘合剂是丙烯酸粘合剂或橡胶系粘合剂。7.权利要求6的用于透皮吸收的组合物，其中所述丙烯酸粘合剂通过将选自下列的单体聚合而获得具有Cw8垸基基团的丙烯酸单体；具有丙烯酸、甲基丙烯酸或羟基基团的丙烯酸单体；乙烯基吡咯垸酮；及其混合物。8.权利要求6的用于透皮吸收的组合物，其中所述橡胶系粘合剂选自天然橡胶、苯乙烯共聚物、聚异丁烯、聚异戊二烯、聚丁二烯及其混合物。9.权利要求1的用于透皮吸收的组合物，其还包含基于固体的总重，量为0.1-20重量％的极性非质子有机溶剂。10.权利要求9的用于透皮吸收的组合物，其中所述极性非质子有机溶剂选自二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基异山梨醇、异山梨醇及其混合物。11.权利要求1的用于透皮吸收的组合物，其还包含基于固体的总重，量为0.1-20重量°/。的选自下列的促渗剂脂肪酸、多元醇、表面活性剂、脂肪酸醇、脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、链垸醇胺、链垸醇酰胺及其混合物。12.权利要求1的用于透皮吸收的组合物，其还包含基于固体的总重，量为0.1-10重量％的选自下列的性质控制剂聚乙烯基吡咯烷酮、聚环氧乙垸、氧化硅、氧化铝、氧化钛及其混合物。13.透皮吸收制剂，其包含按以下顺序堆叠到一起的剥离纸、由权利要求1的用于透皮吸收的组合物制备的聚合基质和支撑基体。14.权利要求13的透皮吸收制剂，其中所述聚合基质的厚度为10-120/Mo15.权利要求13的透皮吸收制剂，其中所述剥离纸是涂有硅树脂或氢氟碳树脂的纸或聚合物薄膜。16.权利要求13的透皮吸收制剂，其中所述支撑基体是由选自下列的材料制成的薄膜聚烯烃、聚酯、聚氨酯、铝及其混合物，或者是由选自下列的材料制成的织物或非织物聚烯烃、聚酯、尼龙、棉布及其混合物。17.权利要求13的透皮吸收制剂，其还包含厚度为10-100卿的支撑基体粘合剂层，所述支撑基体粘合剂层被置于所述支撑基体和所述聚合基质之间。18.权利要求17的透皮吸收制剂，其中基于固体的总重，所述支撑基体粘合剂层包含量分别为70-99重量％和1-30重量％的聚合粘合剂和粘合性能改善剂。19.权利要求13的透皮吸收制剂，其还包含厚度为10-100卿的皮肤粘合剂层，所述皮肤粘合剂层被置于所述剥离纸和所述聚合基质之间。20.权利要求19的透皮吸收制剂，其中基于固体的总重，所述皮肤粘合剂层包含量分别为70-99重量％和1-30重量％的聚合粘合剂和粘合性能改善剂。21.权利要求18或20的透皮吸收制剂，其中所述聚合粘合剂是丙烯酸粘合剂或橡胶系聚合粘合剂，所述粘合性能改善剂选自脂肪酸酯、聚乙二醇、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮、无机填料及其混合物。22.权利要求21的透皮吸收制剂，其中所述丙烯酸粘合剂通过将选自下列的单体聚合而获得具有Cws烷基基团的丙烯酸单体；具有丙烯酸、甲基丙烯酸或羟基基团的丙烯酸单体；乙烯基吡咯烷酮；及其混合物。23.权利要求21的透皮吸收制剂，其中所述橡胶系粘合剂选自天然橡胶、苯乙烯共聚物、聚异丁烯、聚异戊二烯、聚丁二烯及其混合物。全文摘要本发明的用于透皮吸收的组合物的特征在于，包含作为活性成分的非甾体抗炎药以及作为活性成分增溶剂的含有碱金属的醇衍生物，所述组合物包含高浓度的活性成分，而只使用少量的溶剂；包含由所述组合物形成的聚合基质的透皮吸收制剂能够使活性成分的皮肤吸收最大化，同时使皮肤刺激最小化。文档编号A61K9/70GK101437500SQ200780016641公开日2009年5月20日申请日期2007年5月4日优先权日2006年5月8日发明者奇汉默,崔良圭,禹炳英,阿泳昌申请人:株式会社太平洋