专利名称：：度洛西汀盐酸盐延迟释放配制剂的制作方法度洛西汀盐酸盐延迟释放配制剂相关申请的交叉引用本申请要求2006年5月22日提交的美国临时申请No.60/802,849的权益，它被引入本文供参考。本发明的领域本发明涉及度洛西汀盐酸盐延迟释放(緩释)配制剂和它们的制造方法。度洛西汀盐酸盐是选择性血清素和去曱肾上腺素再摄取抑制剂("SSRI")，具有化学名称(+)-(S)-N-曱基-y-(l-萘氧基)-2-噻吩丙基胺盐酸盐，分子式C18H19NOSHC1,和分子量333.88。度洛西汀盐酸盐的化学结构可由通式I表示度洛西汀盐酸盐已公开在欧洲出版物No.273658中，并且目前由EliLilly公司以商品名称CYMBALTA销售，用于主要抑郁症的医治，作为20,30,和60mg延迟释放包衣胶嚢剂。据报道CYMBALTA片剂含有度洛西汀盐酸盐和非活性成分FD&CBlueNo.2,明胶，羟丙基曱基纤维素，羟丙基曱基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，十二烷基硫酸钠，蔗糖，糖球，滑石，二氧化钛，柠檬酸三乙酯，和任选的氧化铁黄。本发明的背景通式I美国专利No.5,508,276("该，276专利")>开了包衣度洛西汀粒剂的形式的延迟释放度洛西汀配制剂。所公开的肠溶衣层含有具有仅仅少量的羧酸基团/每个重复单元的包衣用聚合物。羟丙基曱基纤维素乙酸酯琥珀酸酯("HPMCAS")已公开作为优选的包衣用聚合物。当HPMCAS以悬浮液的形式施涂时，该，276专利7>开道建议在施涂之前将悬浮液冷却到低于20°C,以及使用具有小直径的管道并冷却喷雾干燥器的管道和喷嘴。当HPMCAS以水溶液的形式施涂时，该，276专利公开道HPMCAS应该用例如氨中和以促进它的溶解。该，276专利还公开道，发现度洛西汀与许多肠溶衣反应形成緩慢可溶性或不溶性的涂层。这会导致不利的药物释放走向和/或降低生物利用率。该，276专利还公开道肠溶包衣药物配制剂是以一种方式制造的，该方式使得产品无变化地通过患者的胃部并且当产品离开胃部和进入小肠时迅速地溶解和释放活性成分。这可通过将活性成分包围在药片或粒剂的内部来实现，以包膜或包围层形式，即"肠溶衣"，它在酸性环境如胃部中不可溶，但是在近中性环境如小肠中变得可溶。延迟释放配制剂是理想的，因为它们防止酸敏感的活性药物成分("API")暴露于患者胃部的酸性环境，防止API的降解和/或对患者胃部的刺激。因此，度洛西汀盐酸盐的另外延迟释放配制剂将是理想的。本发明提供度洛西汀盐酸盐的此类延迟释放配制剂。本发明包括度洛西汀盐酸盐延迟释放配制剂，它包括惰性芯，包含度洛西汀盐酸盐的药物层，分离层，包含曱基丙烯酸共聚物和羟丙基曱基纤维素邻苯二曱酸酯中的至少一种的肠溶包衣层，和，任选的涂饰层。优选地，该惰性芯包括糖球或微晶纤维素的微粒。优选，该药物层进一步包括一种或多种药物学上可接受的赋形剂。更优选，该赋形剂选自粘结剂，助流剂，涂层剂，和抗静电剂。最优选地，该赋形剂选自蔗糖，聚乙烯基吡咯烷酮，胶体二氧化硅，羟丙基曱基纤维素，和滑石。特别优选的药物层包括度洛西汀盐酸盐，蔗糖，聚乙烯基吡咯烷酮，胶体二氧化硅，和羟丙基曱基纤维素。该药物层优选是以配制剂的约40wt。/。-约90wtQ/。的量存在。更优选地，该药物层是以配制剂的约50wt。/。-约75wt。/。的量存在。本发明的概述7该分离层优选包括涂层剂和任选的一种或多种附加药物学上可接受的赋形剂。优选，该赋形剂选自稀释剂，防粘剂，和增稠剂。更优选，该赋形剂选自蔗糖，滑石，聚乙歸基吡咯烷酮，和胶体二氧化硅。特別优选的分离层包括羟丙基甲基纤维素，二氧化钛，氧化铁，蔗糖，和滑石。分离层优选是以配制剂的约8wtVo-约60Wtn/o的量存在。更优选，该分离层是以配制剂的约15wt。/o-约45wto/。的量存在。除该曱基丙烯酸共聚物和/或羟丙基曱基纤维素邻苯二曱酸酯之外，该肠溶包衣层优选进一步包括一种或多种药物学上可接受的赋形剂。优选，该赋形剂选自助流剂和增塑剂。更优选，该赋形剂选自滑石和柠檬酸三乙酯。该肠溶包衣层优选是以配制剂的约5wt。/o-约40wt。/o的量存在。更优选，该肠溶包衣层是以配制剂的约10wt。/。-约30wt。/。的量存在。任选的涂饰层可以包括涂层剂和任选的一种或多种附加的药物学上可接受的赋形剂。优选，该赋形剂选自增稠剂，助流剂，和着色剂。优选地，该赋形剂选自滑石，胶体二氧化硅，和二氧化钛。特别优选的涂饰层包括羟丙基曱基纤维素，滑石，胶体二氧化硅，和二氧化钛。该涂饰层优选是以配制剂的约lwt。/。-约15wt。/。的量存在。更优选，该涂饰层是以配制剂的约2wtyo-约10Wt。/o的量存在。本发明还包括制备本发明的度洛西汀盐酸盐延迟释放配制剂的方法。该方法优选包括在相继的步骤中为芯涂覆包括度洛西汀盐酸盐的药物层；分离层；包括曱基丙烯酸共聚物和羟丙基曱基纤维素邻苯二曱酸酯中的至少一种的肠溶包衣层；和然后，任选的涂饰层。更优选，药物层，分离层，肠溶包衣层，和任选的涂饰层中的每一种是从各层的那些组分的溶液和/或悬浮液施涂的。最优选，各层是通过在芯或预先形成的层上喷涂将形成所需层的合适溶液和/或悬浮液来施涂的。例如，根据本发明的延迟释放度洛西汀盐酸盐配制剂可通过在相继的步骤中为惰性芯涂覆一种包含度洛西汀盐酸盐的溶液以形成药物层，将会形成分离层的那些组分的悬浮液，甲基丙烯酸共聚物和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯中的至少一种的悬浮液以形成肠溶包衣层，和任选的，将形成涂饰层的那些组分的悬浮液而最终形成，其中芯优选在各涂覆步骤之间进行干燥。根据本发明的度洛西汀盐酸盐延迟释放配制剂可以在优选的方法中制备，该方法包括为惰性芯涂覆一种在溶剂或溶剂混合物(如水，乙醇和它们的混合物)中包含度洛西汀盐酸盐和任选的一种或多种赋形剂如蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、胶体二氧化硅和鞋丙基曱基纤维素的溶液，其中溶剂最优选是水和乙醇的80:20混合物，并且优选地干燥该芯。涂有度洛西汀盐酸盐的芯然后被涂覆包含涂层剂和任选的一种或多种附加的药物学上可接受的赋形剂如稀释剂、防粘剂或增稠剂的悬浮液，其中悬浮液最优选地包括已分散在水中的羟丙基曱基纤维素、二氧化钛、氧化铁、蔗糖和滑石，因此形成分离层，它然后优选地被干燥。涂覆了度洛西汀盐酸盐和分离层的芯然后涂覆已分散在溶剂如水中的甲基丙烯酸共聚物和羟丙基曱基纤维素邻苯二曱酸酯中的至少一种和任选的一种或多种药物学上可接受的赋形剂如羟丙基曱基纤维素、二氧化钛、氧化铁、蔗糖、柠檬酸三乙酯和滑石，并干燥，因此在涂有度洛西汀盐酸盐和分离层的芯上形成肠溶包衣层。当涂饰层是所需要的时，本发明的方法优选进一步包括用涂层剂和任选的一种或多种附加药物学上可接受的赋形剂如增稠剂、助流剂或着色剂的悬浮液涂覆已涂有度洛西汀盐酸盐、分离层和肠溶包衣层的芯，其中该悬浮液最优选地包括已分散在水中的羟丙基曱基纤维素、滑石、胶体二氧化硅和二氧化钛，并干燥涂层，因此形成该涂饰层。本发明还包括包含度洛西汀盐酸盐延迟释放配制剂的固体药物剂型。优选地，固体药物剂型是胶嚢剂。本发明还包括医治抑郁症的方法，该方法包括对需要治疗的患者施用本发明的度洛西汀盐酸盐延迟释放配制剂。本发明的详细说明本发明包括具有肠溶包衣层(包含例如曱基丙烯酸共聚物和/或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)的度洛西汀盐酸盐延迟释放配制剂。包含例如甲基丙烯酸共聚物和/或羟丙基曱基纤维素邻苯二曱酸酯的肠溶包衣层的使用例如一般具有几个优点，这是指与HPMCAS相比。例如，甲基丙烯酸共聚物和鞋丙基曱基纤维素邻苯二甲酸酯更适合在工业规模上使用，因为它们能够在室温下用标准设备处置。另外，在加工过程中这些聚合物的中和不是必须的。此维素邻苯二曱酸酯使得可获得具有良好释放走向和良好的生物利用率的度洛西汀配制剂。本发明包括度洛西汀盐酸盐延迟释放配制剂，它包括(a)惰性芯；(b)包含度洛西汀盐酸盐的药物层；(c)分离层；(d)包含甲基丙烯酸共聚物和羟丙基甲基纤维素邻苯二曱酸酯中的至少一种的肠溶包衣层；和任选的(e)涂饰层。该芯可包括不会与度洛西汀盐酸盐不利地相互作用的在药物配制剂的
技术领域：
中技术人员已知用作芯的任何惰性材料或材料混合物。优选，芯包括糖球或微晶纤维素NF的微粒。芯优选是以不超过配制剂的约50wt。/。的量存在。更优选，芯是以不超过配制剂的约40wt。/。的量存在。优选，芯是以相对于药物层的约l:l-约2.5:1重量比存在。优选，该药物层包括度洛西汀盐酸盐和一种或多种药物学上可接受的赋形剂。药物学上可接受的赋形剂可包括不会与度洛西汀盐酸盐不利地相互作用的通常用于药物配制剂中的赋形剂。优选，该药物学上可接受的赋形剂选自稀释剂，粘结剂，助流剂，涂层剂，和抗静电剂。更优选，该药物学上可接受的赋形剂选自蔗糖，聚乙烯基吡咯烷酮，胶体二氧化硅，羟丙基甲基纤维素，和滑石USP。该药物层优选是以配制剂的约40wt。/。-约90wt。/Q的量存在。更优选地，该药物层是以配制剂的约50wt。/。-约75wt。/。的量存在。优选，药物层是以相对于分离层的约0.5:1-约2:1的重量比存在。特别优选的药物层包括度洛西汀盐酸盐，糖球，聚乙烯基吡咯烷酮USP,(PVPK-30),AEROSIL⑧200(胶体二氧化硅NF),和滑石USP。更优选，该药物层包括约10-70%度洛西汀盐酸盐，约20-80%糖球，约1-30%聚乙烯基吡咯烷酮USP(PVPK-30),约1-10%AEROSIL200(胶体二氧化硅NF),和约1-20%滑石USP,其中百分比是相对于药物层的重量计。该分离层优选发挥一种或多种下列功能为肠溶包衣层的施涂提供光滑基础层，延长配制剂耐受胃部的酸性环境的能力，通过抑制在度洛西汀盐酸盐和肠溶包衣层之间的相互作用来改进配制剂的稳定性，或通过保护度洛西汀盐酸盐避免接触到光来改进配制剂的贮存稳定性。该分离层优选包括涂层剂和任选的一种或多种附加药物学上可接受的赋形剂。优选，涂层试剂选自0八011丫@和羟丙基曱基纤维素的至少一种。10可从Colorcon(WestPomt，PA)商购的OPADRY⑧含有羟基丙基纤维素，羟丙基曱基纤维素，二氧化钛，和氧化铁。本领域中的技术人员将认识到，在不脱离本发明的范围的前提下这些成分的混合物能够被商购的预混合OPADRY⑧配制剂替代。附加的药物学上可接受的赋形剂可包括不会与度洛西汀盐酸盐不利地相互作用的通常用于药物配制剂中的赋形剂。优选，附加的药物学上可接受的赋形剂选自稀释剂，防粘剂，和增稠剂。更优选，附加的药物学上可接受的赋形剂选自蔗糖，滑石，聚乙烯基吡咯烷酮USP(PVPK-30),和胶体二氧化硅(AEROSIL⑧200)。分离层优选是以配制剂的约8wt。/。-约60wt。/。的量存在。更优选，该分离层是以配制剂的约15wt%-约45wt。/。的量存在。优选，该分离层是以相对于肠溶包衣层的约0.5:1-约3:1的重量比存在。特别优选的分离层包括OPADRY白色39A28677,PHARMACOAT⑧606(羟丙基甲基纤维素USP),蔗糖NF,和滑石USP。更优选，该分离层包括约10-70%OPADRY白色39A28677，约1-15%PHARMACOAT606(羟丙基曱基纤维素USP),约5-60%蔗糖NF,和约20-75%滑石USP,其中百分比是相对于分离层的重量计。施涂肠溶包衣层以便主要在小肠内实现度洛西汀盐酸盐的延迟释放。优选，该肠溶包衣层在酸性环境如胃部中基本上不溶，但在近中性环境如小肠中是可溶的。因此，该配制剂当通过胃部的酸性环境时保持完好，但是一旦进入到小肠的近中性环境中之后溶解和释放度洛西汀盐酸盐肠溶包衣层优选含有在高于约5.5的pH下溶解的聚合物。该肠溶包衣层包括羟丙基甲基纤维素邻苯二曱酸酯和/或甲基丙烯酸共聚物，如EUDRAGIT曱基丙烯酸共聚物分散体，例如，可从Degussa,Diisseldorf,德国商购的EUDRAGITL30D55,和任选的一种或多种的附加的药物学上可接受的赋形剂。附加的药物学上可接受的赋形剂可包括在不会与度洛西汀盐酸盐不利地相互作用的肠溶包衣层中使用的通常用于药物配制剂中的赋形剂。优选，该附加药物学上可接受的赋形剂选自助流剂和增塑剂。更优选，该附加药物学上可接受的赋形剂选自滑石和柠檬酸三乙酯。该肠溶包衣层优选是以配制剂的约5wt。/。-约40wty。的量存在。更优选，该肠溶包衣层是以配制剂的约10wt。/c)-约30wt%的量存在。优选，该肠溶包衣层是以相对于涂饰层的约6:l-约12:1的重量比存在。特别优选的肠溶包衣层包括EUDRAGITL30D55(30。/。水分散体)，柠檬酸三乙酯NF,和滑石USP。更优选，该肠溶包衣层包括约5-70%EUDRAGITL30D55(30。/o水分散体)，约5-30%柠檬酸三乙酯NF,和约10-50%滑石USP,其中百分比是相对于肠溶包衣层的重量计。任选的涂饰层优选被施涂以便于有助于配制剂的处置。肠溶衣层具有一些静电力，这会导致配制剂粘附于包装材料上；该涂饰层可以防止肠溶衣层与包装材料接触，因此避免这一问题。任选的涂饰层优选包括涂层剂和任选的一种或多种附加药物学上可接受的赋形剂。优选，涂层试剂是羟丙基甲基纤维素。附加的药物学上可接受的赋形剂可以包括在涂饰层或涂层中使用的通常用于药物配制剂中的赋形剂。优选，该附加药物学上可接受的赋形剂选自增稠剂，助流剂，和着色剂。更优选，该附加药物学上可接受的赋形剂选自滑石，胶体二氧化硅，和二氧化钛。该涂饰层优选是以配制剂的约lwt。/。-约15wt。/。的量存在。更优选，该涂饰层是以配制剂的约2wtQ/o-约10wty。的量存在。特别优选的涂饰层包括滑石USP,PHARMACOAT603(羟丙基曱基纤维素)，和AEROSIL⑧200(胶体二氧化硅NF)。更优选，该涂饰层包括约5-50%滑石USP,约5-50%PHARMACOAT603(羟丙基甲基纤维素)，和约S30。/QAEROSII^200(胶体二氧化硅NF),其中百分比是相对于涂饰层的重量计。本发明还包括制备度洛西汀盐酸盐延迟释放配制剂的方法，该方法包括相继为芯涂覆包含度洛西汀盐酸盐的药物层；分离层；包含羟丙基曱基纤维素邻苯二曱酸酯和甲基丙烯酸共聚物中的至少一种的肠溶包衣层；和任选的涂饰层。优选，各层是以悬浮液和/或溶液的形式施涂，和更优选，各层是喷雾涂覆的。优选，各层在下一次后续涂层的施涂之前被干燥。药物层的溶液可以通过将药物层的组分与水或水和醇的混合物掺混来制备。优选，药物层的组分与水和乙醇的混合物掺混。更优选，该药物层组分与水:乙醇的80:20混合物掺混。最优选，该乙醇是95%乙醇。提纯的水优选符合在美国药典(USP)(29版，2005)中列举的参数。分离层，肠溶包衣层和涂饰层的组分的悬浮液优选通过将各自层的成分与水(它优选是净化水)掺混来制备。该配制剂的各层可通过本领域中的普通技术人员已知的任何方法来形成。例如，各层能够由本领域中的普通技术人员已知的任何常规技术在芯上施涂上述溶液或悬浮液。优选，涂层是通过将溶液或悬浮液喷雾到芯上来形成的。优选地，溶液或悬浮液经由约1-约1.2mm的喷嘴被喷雾到芯上，同时进行混合。优选地，溶液或悬浮液是以约2-约2.5巴的雾化空气压力喷涂的。优选，入口空气温度是约3crc-约6crc。优选，出口空气温度是约25。C-约5CTC。优选，喷雾量是约80-约100mV小时。优选，喷雾速率是约5-约10g/分钟。优选，通过将芯放置在流化床干燥器中使得该芯在涂层之间干燥。更优选，芯是在约4(TC的温度下被干燥。优选，有涂层的芯被干燥约5分钟-约120分钟。用于制备本发明的度洛西汀盐酸盐延迟释放配制剂的本发明的特别优选的方法包括(a)提供惰性芯；(b)在芯上涂覆由度洛西汀盐酸盐，蔗糖，聚乙烯基吡咯烷酮，胶体二氧化硅，和羟丙基甲基纤维素溶于水和乙醇的混合物中所形成的溶液；(c)任选地干燥芯；(d)在先前涂覆的芯上再涂覆由羟基丙基纤维素，羟丙基曱基纤维素，二氧化钛，和氧化铁，蔗糖，和滑石在水中形成的悬浮液；(e)任选地干燥芯；(f)在前面涂覆的芯上涂覆由甲基丙烯酸共聚物，滑石，和柠檬酸三乙酯在水中形成的悬浮液；和(g)任选地干燥芯。该方法可以进一步包括以下步骤(h)在前面涂覆的芯上涂;菱由羟丙基甲基纤维素，滑石，胶体二氧化硅，和二氧化钛在水中形成的悬浮液；和(i)任选地干燥芯。一旦制备，该度洛西汀盐酸盐延迟释放配制剂可以包装成固体药物剂型，如药片或胶嚢剂。优选，该配制剂被填充到胶嚢中。根据本发明，抑郁症可以在包括对需要治疗的患者施用度洛西汀盐酸盐延迟释放配制剂的方法中医治。制本发明，本发明的范围由所附权利要求来定义。实施例高-爻液相色i普法在度洛西汀盐酸盐的药片中度洛西汀盐酸盐杂质的存在和量是在下列条件下由HPLC分析的柱:InertsilODS-3,3micron,4.6x150mm移动相:溶液A:缓冲溶液:乙腈(80:20)溶液B:乡爰冲溶液乙腈(25:75)柱温:40°C检测器:UV,在290nm实施例1:含有曱基丙烯酸共聚物的肠溶包衣层的度洛西汀盐酸盐延迟释放胶嚢剂的制备部分I-芯获得糖球，并》文入流化床干燥器中。糖球的平均直径是850-1000微米。部分n-药物层蔗糖，聚乙烯基吡咯烷酮，度洛西汀盐酸盐，胶体二氧化硅，和羟丙基甲基纤维素与85%净化水和15%乙醇的溶液在混合器中混合，直至固体充分溶解。所形成的溶液在混合的同时在2.5巴的雾化空气压力下经由1mm喷嘴被喷雾到在流化床干燥器内的糖球上。入口空气温度是6(TC,出口空气温度是48。C,喷雾量是100mV小时，和喷雾速率是5-10g/分钟。有涂层的糖球然后在流化床干燥器中在40。C下干燥另外5分钟以形成有药物涂层的粒剂。部分III-分离层蔗糖，OPADRY39A28677,和羟丙基甲基纤维素在混合器中被混合在净化水中，直至充分溶解形成溶液为止。滑石在均化器中在净化水中混合30分钟，滑名和水的所得混合物被添加到在混合器内的溶液中。所得混合物被混合15分钟。所得悬浮液进行过筛，然后被喷雾到在流化床干燥器内的有药物涂层的粒剂上。该悬浮液在混合的同时在2.5巴的雾化空气压力下经由1.2mm喷嘴被喷雾。入口空气温度是60。C,出口空气温度是45。C,喷雾量是80mV小时，和喷雾速率是10g/分钟。在有药物涂层的粒剂进一步涂覆用于形成分离层的悬浮液之后，它们在流化床干燥器中在40。C下干燥另外5分钟以形成有次涂层的粒剂。部分IV-肠溶包衣层EUDRAGITL30D55甲基丙烯酸共聚物分散体和柠檬酸三乙酯在混合器中混合15分钟以形成30%溶液。滑石在均化器中在净化水中混合30分钟，滑石和水的所得混合物被添加到在混合器内的溶液中。所得混合物被混合15分钟。所得悬浮液进行过筛，然后被喷雾到在流化床干燥器内的有次涂层的粒剂上。该悬浮液在混合的同时在2.5巴的雾化空气压力下经由1.2mm喷嘴被喷雾。入口空气温度是38。C,出口空气温度是28。C,喷雾量是85mV小时，和喷雾速率是10g/分钟。在有药物涂层的粒剂进一步涂覆用于形成分离层的悬浮液之后，它们在流化床干燥器中在4(TC下干燥另外120分钟以形成有肠溶包衣涂层的粒剂。部分V-涂饰层羟丙基曱基纤维素，胶体二氧化硅和二氧化钛在混合器内的净化水中混合30分钟形成溶液。滑石在均化器内的净化水中混合30分钟。滑石和水的混合物然后,皮添加到在混合器内的溶液中，并且混合15分钟。所得悬浮液进行过筛，然后被喷雾到在流化床干燥器内的有肠溶包衣涂层的粒剂上。喷雾是用1.2mm喷嘴和在2.3巴的雾化空气压力下经过60分钟的时间完成的。入口空气温度是55°C,出口空气温度是40°C，喷雾量是80mV小时，和喷雾速率是10g/分钟。在有药物涂层的粒剂进一步涂覆用于形成分离层的悬浮液之后，它们在流化床干燥器中在40。C下干燥另外5分钟。有涂层的粒剂然后被填充到胶嚢中。实施例1的配制剂的成分和它们在配制剂中的作用已总结在下表1中，其中全部浓度是按\￥1%计。表1:实施例1的配制剂。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>在实施例l的配制剂中，芯:药物层的重量比是1.23:1;药物层:分离层的重量比是1.84:1;分离层:肠溶包衣层的重量比是1.33:1;肠溶包衣层:涂饰层的重量比是7.15:1。实施例2:含有甲基丙烯酸共聚物的肠溶包衣层的度洛西汀盐酸盐延迟释放胶嚢剂的制备部分I-芯获得糖球，并》文入流化床干燥器中。糖球的平均直径是850-1000微米。部分n-药物层制备80%净化水和20%乙醇的溶液，并且添加到混合器中。蔗糖，聚乙烯基吡咯烷酮，度洛西汀盐酸盐，胶体二氧化硅，和羟丙基曱基纤维素然后被添加到该混合器中，然后与水和乙醇混合，直至固体充分地溶解为止。所形成的溶液在混合的同时在2.5巴的雾化空气压力下经过240分钟时间经由1mm喷嘴被喷雾到在流化床干燥器内的糖球上。入口空气温度是6(TC,出口空气温度是48。C,喷雾量是100mV小时，和喷雾速率是5-10g/分钟。有涂层的糖球然后在流化床干燥器中在40°C下干燥另外5分钟以形成有药物涂层的粒剂。部分III-分离层蔗糖，OPADRY⑧39A28677,和羟丙基甲基纤维素在混合器中被混合在净化水中，直至充分溶解形成溶液为止。滑石在均化器中在净化水中混合30分钟，滑石和水的所得混合物被添加到在混合器内的溶液中。所得混合物被混合15分钟。所得悬浮液进行过筛，然后被喷雾到在流化床干燥器内的有药物涂层的粒剂上。该悬浮液在2.5巴的雾化空气压力下经过90分钟的时间经由1.2mm喷嘴被喷雾。入口空气温度是60。C,出口空气温度是45。C,喷雾量是80mV小时，和喷雾速率是10g/分钟。在有药物涂层的粒剂进一步涂覆用于形成分离层的悬浮液之后，它们在流化床干燥器中在4017。C下干燥另外5分钟以形成有副涂层的粒剂。部分IV-肠溶包衣层EUDRAGITL30D55甲基丙烯酸共聚物分散体和杵檬酸三乙酯在混合器中混合15分钟以形成30%溶液。滑石在均化器中在净化水中混合30分钟，滑石和水的所得混合物被添加到在混合器内的溶液中。所得混合物被混合15分钟。所得悬浮液进行过筛，然后被喷雾到在流化床干燥器内的有次涂层的粒剂上。该悬浮液在2.5巴的雾化空气压力下经过45分钟的时间经由1.2mm喷嘴被喷雾。入口空气温度是38。C,出口空气温度是28。C,喷雾量是85mV小时，和喷雾速率是10g/分钟。在有药物涂层的粒剂进一步涂覆用于形成分离层的悬浮液之后，它们在流化床干燥器中在40°C下干燥另外120分钟以形成有肠溶包衣涂层的粒剂。部分V-涂饰层羟丙基曱基纤维素，胶体二氧化硅和二氧化钛在混合器内的净化水中混合30分钟形成溶液。滑石在均化器内的净化水中混合30分钟。滑石和水的混合物然后^f皮添加到在混合器内的溶液中，并且混合15分钟。所得悬浮液进行过筛，然后被喷雾到在流化床干燥器内的有肠溶包衣涂层的粒剂上。喷雾是用1.2mm喷嘴和在2.3巴的雾化空气压力下经过60分钟的时间完成的。入口空气温度是55°C,出口空气温度是40°C,喷雾量是80mV小时，和喷雾速率是10g/分钟。在有药物涂层的粒剂进一步涂覆用于形成分离层的悬浮液之后，它们在流化床干燥器中在40。C下干燥另外5分钟。有涂层的粒剂然后被填充到胶嚢中形成4000个胶嚢剂。实施例2的配制剂的成分和它们在配制剂中的作用已总结在下表2中，其中全部浓度是按wty。计。表2:实施例2的配制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>在实施例2的配制剂中，芯:药物层的重量比是1.23:1;药物层:分离层的重量比是1.84:1;分离层:肠溶包衣层的重量比是1.33:1;肠溶包衣层:涂饰层的重量比是7.15:1。实施例3:含有羟丙基曱基纤维素邻苯二曱酸酯的肠溶包衣层的度洛西汀盐酸盐延迟释放胶嚢剂的制备部分I-芯获得糖球，并放入流化床干燥器中。糖球的平均直径是850-1000微米。部分II-药物层制备75-90%净化水和10-30%乙醇的溶液，然后^皮添加到混合器中。蔗糖，聚乙烯基吡咯烷酮，度洛西汀盐酸盐，胶体二氧化硅，和羟丙基甲基纤维素然后被添加到该混合器中，然后与水和乙醇混合，直至固体充分地溶解为止。所形成的溶液在混合的同时在2.5巴的雾化空气压力下经过240分钟时间经由1mm喷嘴被喷雾到在流化床干燥器内的糖球上。入口空气温度是6(TC,出口空气温度是48。C，喷雾量是100mV小时，和喷雾速率是5-10g/分钟。有涂层的糖球然后在流化床干燥器中在40。C下干燥另外5分钟以形成有药物涂层的粒剂。部分III-分离层蔗糖，OPADRY⑧39A28677,和羟丙基甲基纤维素在混合器中被混合在净化水中，直至充分溶解形成溶液为止。滑石在均化器中在净化水中混合30分钟，滑石和水的所得混合物被添加到在混合器内的溶液中。所得混合物被混合15分钟。所得悬浮液进行过筛，然后被喷雾到在流化床干燥器内的有药物涂层的粒剂上。该悬浮液在混合的同时在2.5巴的雾化空气压力下经过90分钟的时间经由1.2mm喷嘴被喷雾。入口空气温度是6(TC，出口空气温度是45。C,喷雾量是80mV小时，和喷雾速率是IOg/分钟。在有药物涂层的粒剂进一步涂覆用于形成分离层的悬浮液之后，它们在流化床干燥器中在4(TC下干燥另外5分钟以形成有副涂层的粒剂。部分IV-肠溶包衣层在不低于25。C的温度下将HPMCPH-55(羟丙基甲基纤维素邻苯二曱酸酯)溶于乙醇/净化水(80:20w/wO/。)的溶剂体系中形成HPMCP的5-7%溶液。然后将柠檬酸三乙酯添加到该溶液中，该溶液被混合15分钟形成具有8wt。/。(相对于HPMCP的量)柠檬酸三乙酯的溶液。滑石在均化器内的净化水中被混合30分钟，滑石和水的所得混合物被添加到混合器内的溶液中形成具有37wt。/o(相对于HPMCP的量)含量的滑石的混合物。所得混合物然后被混合15分钟。所得悬浮液进行过筛，然后被喷雾到在流化床干燥器内的有次涂层的粒剂上。该悬浮液在2.5巴的雾化空气压力下经过180分钟的时间经由l.Omm喷嘴被喷雾。入口空气温度是45。C-55。C，出口空气温度是30°C-40°C，喷雾量80-100mV小时，和喷射速率是4-20g/分钟。部分V-涂饰层羟丙基曱基纤维素，胶体二氧化硅和二氧化钛在混合器内的净化水中混合30分钟形成溶液。滑石在均化器内的净化水中混合30分钟。滑石和水的混合物然后被添加到在混合器内的溶液中，并且混合15分钟。所得悬浮液进行过筛，然后被喷雾到在流化床干燥器内的有肠溶包衣涂层的粒剂上。喷雾是用1.2mm喷嘴和在2.3巴的雾化空气压力下经过60分钟的时间完成的。入口空气温度是55°C,出口空气温度是40°C,喷雾量是80mV小时，和喷雾速率是10g/分钟。在有药物涂层的粒剂进一步涂覆用于形成分离层的悬浮液之后，它们在流化床干燥器中在40。C下干燥另外5分钟。有涂层的粒剂然后被填充到胶嚢中。实施例3的配制剂的成分和它们在配制剂中的作用已总结在下表3中，其中全部浓度是按wt。/。计。21<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>在实施例3的配制剂中，芯:药物层的重量比是1.23:1;药物层:分离层的重量比是1.84:1;分离层:肠溶包衣层的重量比是1.33:1;肠溶包衣层:涂饰层的重量比是7.15:1。实施例4:含有羟丙基曱基纤维素邻苯二曱酸酯的肠溶包衣层的度洛西汀盐酸盐延迟释放胶嚢剂的制备部分I-芯获得CELLETS微晶纤维素粒料，然后放置于流化床干燥器中。CELLETS的平均直径是500-710微米。部分n-药物层制备75-90%净化水和10-30%乙醇的溶液，然后^皮添加到混合器中。蔗糖，聚乙烯基吡咯烷酮，度洛西汀盐酸盐，胶体二氧化硅，和羟丙基甲基纤维素然后被添加到该混合器中，然后与水和乙醇混合，直至固体充分地溶解为止。所形成的溶液在混合的同时在2.5巴的雾化空气压力下经过240分钟时间经由1mm喷嘴被喷雾到在流化床干燥器内的糖球上。入口空气温度是60。C,出口空气温度是48。C,喷雾量是100mV小时，和喷雾速率是5-10g/分钟。有涂层的糖球然后在流化床干燥器中在4CTC下干燥另外5分钟以形成有药物涂层的粒剂。部分m-分离层蔗糖，OPADRY⑧39A28677,和鞋丙基曱基纤维素在混合器中被混合在净化水中，直至充分溶解形成溶液为止。滑石在均化器中在净化水中混合30分钟，滑石和水的所得混合物被添加到在混合器内的溶液中。所得混合物被混合15分钟。所得悬浮液进行过筛，然后被喷雾到在流化床干燥器内的有药物涂层的粒剂上。该悬浮液在混合的同时在2.5巴的雾化空气压力下经过90分钟的时间经由1.2mm喷嘴被喷雾。入口空气温度是60。C,出口空气温度是45。C,喷雾量是80mV小时，和喷雾速率是IOg/分钟。在有药物涂层的粒剂进一步涂覆用于形成分离层的悬浮液之后，它们在流化床干燥器中在40°C下干燥另外5分钟以形成有副涂层的粒剂。部分IV-肠溶包衣层在不低于25。C的温度下将HPMCPH-55(羟丙基曱基纤维素邻苯二甲酸酉旨)溶于乙醇/净化水(80:20\￥/\￥%)的溶剂体系中形成HPMCP的5-7%溶液。然后将4宁檬酸三乙酯添加到该溶液中，该溶液-故混合15分钟形成具有8wt。/Q(相对于HPMCP的量)柠檬酸三乙酯的溶液。滑石在均化器内的净化水中被混合30分钟，滑石和水的所得混合物被添加到混合器内的溶液中形成具有37wto/o(相对于HPMCP的量)含量的滑石的混合物。所得混合物然后被混合15分钟。所得悬浮液进行过筛，然后被喷雾到在流化床干燥器内的有次涂层的粒剂上。该悬浮液在2.5巴的雾化空气压力下经过180分钟的时间经由l.Omm喷嘴被喷雾。入口空气温度是45。C-55。C,出口空气温度是30°C-40°C，喷雾量80-100mV小时,和喷射速率是4-20g/分钟。部分V-涂饰层羟丙基曱基纤维素，胶体二氧化硅和二氧化钛在混合器内的净化水中混合30分钟形成溶液。滑石在均化器内的净化水中混合30分钟。滑石和水的混合物然后净皮添加到在混合器内的溶液中，并且混合15分钟。所得悬浮液进行过筛，然后被喷雾到在流化床干燥器内的有肠溶包衣涂层的粒剂上。喷雾是用1.2mm喷嘴和在2.3巴的雾化空气压力下经过60分钟的时间完成的。入口空气温度是55。C,出口空气温度是40。C,喷雾量是80mV小时，和喷雾速率是10g/分钟。在有药物涂层的粒剂进一步涂覆用于形成分离层的悬浮液之后，它们在流化床干燥器中在40°C下干燥另外5分钟。有涂层的粒剂然后被填充到胶嚢中。实施例4的配制剂的成分和它们在配制剂中的作用已总结在下表4中，其中全部浓度是按wt。/。计。24表4:实施例4的配制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>在实施例4的配制剂中，芯:药物层的重量比是1.26:1;药物层:分离层的重量比是0.62:1;以及分离层:肠溶包衣层的重量比是2.30:1。实施例5:具有甲基丙烯酸共聚物的肠溶包衣层的度洛西汀盐酸盐延迟释放胶嚢剂的制备部分I-芯获得糖球，并放入流化床干燥器中。糖球的平均直径是850-1000微米。部分II-药物层制备85%净化水和15%乙醇的溶液，并且添加到混合器中。蔗糖，聚乙烯基吡咯烷酮，度洛西汀盐酸盐，和胶体二氧化硅然后被添加到混合器中，然后与水和乙醇混合，直到固体充分地溶解形成溶液为止。滑石在Silverson均化器中在净化水中混合30分钟，滑石和水的所得混合物被添加到在混合器内的溶液中。所得混合物被混合15分钟。所得混合物被过筛，然后在混合的同时被在2.5巴的雾化空气压力下经过240分钟时间经由1.2mm喷嘴被喷雾到在流化床干燥器内的糖球上。入口空气温度是60。C,出口空气温度是48。C,喷雾量是100m3/小时，和喷雾速率是5-10g/分钟。有涂层的糖球然后在流化床干燥器中在40。C下干燥另外5分钟以形成有药物涂层的粒剂。部分III-分离层蔗糖，OPADRY39A28677,和羟丙基甲基纤维素在混合器中被混合在净化水中，直至充分溶解形成溶液为止。滑石在均化器中在净化水中混合30分钟，滑石和水的所得混合物被添加到在混合器内的溶液中。所得混合物被混合15分钟。所得悬浮液进行过筛，然后被喷雾到在流化床干燥器内的有药物涂层的粒剂上。该悬浮液在混合的同时在2.5巴的雾化空气压力下经过90分钟的时间经由1.2mm喷嘴被喷雾。入口空气温度是60。C,出口空气温度是45。C，喷雾量是80mV小时，和喷雾速率是IOg/分钟。在有药物涂层的粒剂进一步涂覆用于形成分离层的悬浮液之后，它们在流化床干燥器中在40°C下干燥另外5分钟以形成有副涂层的粒剂。部分IV-肠溶包衣层EUDRAGITL30D55甲基丙烯酸共聚物分散体和柠檬酸三乙酯在混合器中混合15分钟以形成(用于形成)薄膜包衣层的25-30%溶液。滑石在均化器中在净化水中混合30分钟，滑石和水的所得混合物被添加到在混合器内的溶液中。所得混合物被混合15分钟。所得悬浮液进行过筛，然后被喷雾到在流化床干燥器内的有次涂层的粒剂上。该悬浮液在2.5巴的雾化空气压力下经过45分钟的时间经由1.2mm喷嘴被喷雾。入口空气温度是38。C,出口空气温度是28。C,喷雾量是85mV小时，和喷雾速率是10g/分钟。在有药物涂层的粒剂进一步涂覆用于形成分离层的悬浮液之后，它们在流化床干燥器中在40°C下干燥另外120分钟以形成有肠溶包衣涂层的粒剂。部分V-涂饰层羟丙基曱基纤维素，胶体二氧化硅和二氧化钛在混合器内的净化水中混合30分钟形成溶液。滑石在均化器内的净化水中混合30分钟。滑石和水的混合物然后被添加到在混合器内的溶液中，并且混合15分钟。所得悬浮液进行过筛，然后被喷雾到在流化床干燥器内的有肠溶包衣涂层的粒剂上。喷雾是用1.2mm喷嘴和在2.3巴的雾化空气压力下经过60分钟的时间完成的。入口空气温度是55。C,出口空气温度是40。C，喷雾量是80mV小时，和喷雾速率是10g/分钟。在有药物涂层的粒剂进一步涂覆用于形成分离层的悬浮液之后，它们在流化床干燥器中在40。C下干燥另外5分钟。有涂层的粒剂然后被填充到胶嚢中形成4000个胶嚢剂。实施例5的配制剂的成分和它们在配制剂中的作用已总结在下表5中，其中全部浓度是按wt。/。计。表5:实施例5的配制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>在实施例5的配制剂中，芯:药物层的重量比是2.30:1;药物层:分离层的重量比是1.01:1;分离层:肠溶包衣层的重量比是0.77:1;肠溶包衣层:涂饰层的重量比是11.09:1。实施例6:在贮存时度洛西汀盐酸盐延迟释放胶嚢剂的稳定性a.含有曱基丙烯酸共聚物的肠溶包衣层的度洛西汀盐酸盐延迟释放胶嚢剂具有表6中配制剂的胶嚢剂被包装在容器内并且在4(TC(土2。C)和75%(±5%)相对湿度下贮存2个月，该容器具有热感应铝衬层和由OwensBrockwayPlastics制造的耐儿童破坏(clic-loc)的38mm塑料盖。表6.含有曱基丙烯酸共聚物的肠溶包衣层的度洛西汀盐酸盐延迟<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>该胶嚢剂在零时间，在一个月贮存后，和在两个月贮存后由HPLC分析，以测定度洛西汀盐酸盐杂质的存在和量。结果示于表7中。在表7中的百分数是以度洛西汀盐酸盐标准为基础，由HPLC测定，按照面积％表达。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>胶嚢剂由HPLC在零时间和在3个月的贮存之后分析，以测定度洛西汀盐酸盐杂质的存在和量。结果示于表9中。在表9中的结果由HPLC测定，按照面积％表达。表9.含有HPMCAS的肠溶包衣层的CYMBALTA度洛西汀盐酸盐延迟释放胶嚢剂的贮存稳定性<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>*DLX-IS03具有1.04的相对停留时间和1-萘酚具有1.29的相对停留时间。当认识到本领域中的那些技术人员可以设想许多的改进和实施方案。因此，希望所附权利要求覆盖在本发明的真实精神和范围内的全部此类改进和实施方案。权利要求1.度洛西汀盐酸盐延迟释放配制剂，包括(a)惰性芯；(b)包含度洛西汀盐酸盐的药物层；(c)分离层；和(d)包括甲基丙烯酸共聚物和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯中的至少一种的肠溶包衣层。2.权利要求l的配制剂，进一步包括涂饰层。3.权利要求1或2的配制剂，其中惰性芯包括糖球或微晶纤维素的微粒中的至少一种。4.权利要求1-3中任何一项的配制剂，其中芯是以相对于药物层的约l:l-约2.5:1的重量比存在。5.权利要求1-4中任何一项的配制剂，其中药物层进一步包括选自粘结剂，助流剂，涂层剂，和抗静电剂中的至少一种药物学上可接受的赋形剂。6.权利要求1-5中任何一项的配制剂，其中药物层进一步包括选自蔗糖，聚乙烯基吡咯烷酮，胶体二氧化硅，鞋丙基甲基纤维素和滑石中的至少一种药物学上可接受的赋形剂。7.权利要求1-6中任何一项的配制剂，其中药物层包括度洛西汀盐酸盐，蔗糖，聚乙烯基吡咯烷酮，胶体二氧化硅，和羟丙基甲基纤维素。8.权利要求1-7中任何一项的配制剂，其中药物层是以配制剂的约40%-约90wt。/。的量存在。9.权利要求1-8中任何一项的配制剂，其中药物层是以配制剂的约50%-约75wt。/。的量存在。10.权利要求1-9中任何一项的配制剂，其中药物层是以相对于分离层的约0.5:1-约2:1的重量比存在。11.权利要求1-10中任何一项的配制剂，其中分离层包括涂层剂。12.权利要求ll的配制剂，其中分离层进一步包括选自稀释剂、防粘剂和增稠剂中的至少一种附加的药物学上可接受的赋形剂。13.权利要求11或12的配制剂，其中该分离层进一步包括选自蔗糖，滑石，聚乙烯基吡咯烷酮，和二氧化硅中的至少一种附加的药物学上可接受的赋形剂。14.权利要求1-13中任何一项的配制剂，其中分离层包括羟丙基曱基纤维素，二氧化钛，氧化铁，蔗糖，和滑石。15.权利要求1-14中任何一项的配制剂，其中分离层是以配制剂的约8%-约60wty。的量存在。16.权利要求1-15中任何一项的配制剂，其中分离层是以配制剂的约15%-约45wt。/。的量存在。17.权利要求1-16中任何一项的配制剂，其中分离层是以相对于肠溶包衣层的约0.5:1-约3:1的重量比存在。18.权利要求1-17中任何一项的配制剂，其中肠溶包衣层进一步包括选自助流剂和增塑剂中的至少一种药物学上可接受的赋形剂。19.权利要求1-18中任何一项的配制剂，其中肠溶包衣层进一步包括选自滑石和拧檬酸三乙酯中的至少一种药物学上可接受的赋形剂。20.权利要求1-19中任何一项的配制剂，其中肠溶包衣层是以配制剂的约5%-约40wt。/。的量存在。21.权利要求1-20中任何一项的配制剂，其中肠溶包衣层是以配制剂的约10%-约30wt。/。的量存在。22.权利要求2的配制剂，其中该肠溶包衣层是以相对于涂饰层的约6:l-约12:1的重量比存在。23.权利要求2或22的配制剂，其中该涂饰层包括涂层剂。24.权利要求2和22-23中任何一项的配制剂，其中该涂饰层包括羟丙基曱基纤维素，滑石，胶体二氧化硅，和二氧化钛。25.权利要求2和22-24中任何一项的配制剂，其中涂饰层是以配制剂的约1%-约15wt。/。的量存在。26.制备权利要求1-25中任何一项的配制剂的方法，包括相继在芯上涂覆药物层，分离层，和肠溶包衣层。27.制备权利要求1-25中任何一项的配制剂的方法，包括(a)在惰性芯上涂覆在水和乙醇的混合物中包含度洛西汀盐酸盐、蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、胶体二氧化硅和羟丙基曱基纤维素的溶液，获得涂有药物层的惰性芯；(b)在涂有药物层的惰性芯上涂覆由羟丙基曱基纤维素、二氧化钛、氧化铁、蔗糖和滑石在水中所形成的悬浮液，获得涂有药物层和分离层的惰性芯；和(C)在涂有药物层和分离层的惰性芯上涂覆在水中包含(i)曱基丙烯酸共聚物和羟丙基曱基纤维素邻苯二曱酸酯中的至少一种，(ii)滑石，和(iii)柠檬酸三乙酯的悬浮液，获得权利要求1的配制剂。28.权利要求27的方法，其中(i)涂有药物层的惰性芯在步骤(b)之前被干燥和/或(ii)涂有药物层和分离层的惰性芯在步骤(c)之前被干燥。29.包含权利要求1-25中任何一项的配制剂的固体药物剂型。30.胶嚢剂形式的权利要求29的固体药物剂型。31.治疗抑郁症的方法，包括对需要治疗的患者施用权利要求29或30的固体药物剂型。32.度洛西汀盐酸盐延迟释放配制剂，包括(a)包括糖球或包括微晶纤维素的微粒的惰性芯；(b)包括度洛西汀盐酸盐，蔗糖，聚乙烯基吡咯烷酮，胶体二氧化硅，和羟丙基甲基纤维素的药物层；(c)包括羟基丙基纤维素，羟丙基曱基纤维素，二氧化钛，氧化铁，蔗糖，和滑石的分离层；(d)包括曱基丙烯酸共聚物，滑石，和柠檬酸三乙酯的肠溶包衣层；和(e)包括羟丙基曱基纤维素，滑石，二氧化钛，和胶体二氧化硅的涂饰层。33.度洛西汀盐酸盐延迟释放配制剂，包括(a)包括糖球或包括微晶纤维素的微粒的惰性芯；(b)包括度洛西汀盐酸盐，蔗糖，聚乙烯基吡咯烷酮，胶体二氧化硅，和羟丙基曱基纤维素的药物层；(c)包括羟基丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，二氧化钛，氧化铁，蔗糖，和滑石的分离层；(d)包括羟丙基曱基纤维素邻苯二曱酸酯，滑石，和柠檬酸三乙酯的肠溶包衣层；和(e)包括羟丙基曱基纤维素，滑石，二氧化钛，和胶体二氧化硅的涂饰层。34.度洛西汀盐酸盐延迟释放配制剂，包括(a)惰性芯；(b)包含度洛西汀盐酸盐的药物层；(c)分离层；和(d)包括至少一种肠溶包衣聚合物的肠溶包衣层，前提条件是该肠溶包衣聚合物不是羟丙基曱基纤维素乙酸酯琥珀酸酯。全文摘要描述了度洛西汀盐酸盐的延迟释放配制剂和制造它的方法。优选的配制剂包括惰性芯，包括度洛西汀盐酸盐的药物层，分离层和包括甲基丙烯酸共聚物和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯中的至少一种的肠溶包衣层。文档编号A61K31/381GK101448493SQ200780018648公开日2009年6月3日申请日期2007年5月22日优先权日2006年5月22日发明者E·齐斯曼,G·科拉特卡申请人:特瓦制药工业有限公司