专利名称：：用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物组合物的制作方法用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物组合物本发明涉及有机化合物和它们作为药物、特别是用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物的用途。在一方面，本发明提供了一种药物(组I),在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中其单独地或共同地包含同时、依次或分别施用的(A)格隆铵盐(glycolpyrroniumsalt);(B)选自沙美特罗和福莫特罗或其可药用盐的P-2肾上腺受体激动剂；和(C)选自丙酸氟替卡松、4-曱基-噻唑-5-甲酸(6S，9R,10S，llS，13S，16R，17R)-6，9-二氟-17-氟甲1^危烷基羰基-11-羟基-10，13，16-三曱基-3-氧代-6，7，8，9,10，11，12，13，14，15,16，17-十二氢-311-环戊二烯并[3菲-17-基酯、呋喃-2-曱酸(68，9议，108，118，138,1611，1711)-6，9-二氟-17-氟曱^5危烷基羰基-11画羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，ll，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a菲-17-基酯和布地奈德的皮质类固醇。格隆铵盐包括格隆溴铵或甘罗溴铵，其为目前通过注射施用以减少麻醉期间的分泌物，和/或口服施用用于治疗胃溃疡的抗毒蕈碱剂。Schroeckenstein等在过敏和临床免疫杂志(J.AllergyClin.Immunol.)1998;82(1):115-119中^S开了治疗哞喘的气雾剂制剂中的甘罗溴铵的应用，其中单次施用定量剂量可使支气管扩张高达12小时。最近，国际专利有如此可使这一抗毒蕈碱剂发挥超过12小时的药理作用。沙美特罗或其可药用盐形式具有如美国专利4,992,474、5，126，375和5,225,445中所述的|5-2肾上腺受体激动剂的活性。它们通常快il^L效并对|52肾上腺受体具有延长的刺激作用，例如持续24小时或更长。它们可使用美国专利4,992,474、5,126,375和5，225，445中所述的方法进4亍制备。ii福莫特罗或其可药用盐具有如美国专利3,994,974或美国专利5,684,199所述的P-2肾上腺受体激动剂的活性。丙酸氟替卡^^是一种抗炎的皮质类固醇，其描述于美国专利4,335,121中。布地奈德是一种抗炎的皮质类固醇，其描述于美国专利3,929,768中。在另一方面，本发明提供了一种药物(组11)，在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中其单独地或共同地包含同时、依次或分别施用的(A)盐或两性离子形式的式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中F^和rs各自独立地是C3-C^5-碳环基团、CVC,5-芳香碳环基团、或者具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团；或者-CR"I^I^共同形成下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中r是键、-o-、腸s-、ch2-、-ch=ch-、-ch2-ch2-、#JJSlN(ch3)-;W为氢、卤素、羟基、CrQ-烷氧基、或任选被羟基取代的Q-Cs-烷基；r4为被画NHR5、-NR5-COR6、NRS画C0-NH-R7、-NRs-S02R8、co-nr9r"、-or"、國o-co-nhr'2、-o-co-ru或画co-o-r"取代的d-Cs-烷基，或者I^为任选被C3-C,5-碳环基团、CVds-芳香碳环基团、或有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团取代的C3-do-炔基；R5为氢或d-CV烷基；R6为d-Q-烷基、C2-Q-链烯基、C2-d。-炔基或C广CV烷氧基，在每种情况下任选被C3-ds-碳环基团、CVC,5-芳香碳环基团、或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团取代，或者W为C3-ds-碳环基团、C6-Qs-芳香碳环基团、或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团；R"为CVd5-碳环基团或CVds-芳香碳环基团；Rs为(:3-<:15-碳环基团或0<:15-芳香碳环基团；R9为氢或d-CV烷基；R"为氢、C广CV烷基，其中C广Cs-烷基任选被絲、絲、硝基、羧基、C广CV烷氧基、Qrds-碳环基团、CVC,5-芳香碳环基团、或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团取代，或者R"为C3-C,s-碳环基团、CVC,5-芳香碳环基团、或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团；R"为氢、C广C『烷基、C广CV烷基-d-C8-烷氧基或C广Cs-烷基-0-R'5;议12为C3-C,5-碳环基团或C6-d5-芳香碳环基团；R"为d-CV烷基或0<:15-碳环基团或CVds-芳香碳环基团；R"为氢、Qrds-碳环基团、Q-ds-芳香碳环基团、C广Cs-链烯基、或任选被C3-Qs-碳环基团或(Vd5-芳香碳环基团取代的d-CV烷基；R"为<:3-<:15-碳环基团或(:6-(:15-芳香碳环基团；且其中每个Qrds-碳环基团任选被卤素(例如氟、氯或溴)、、羟基、、硝基、、C广Cs-烷基(例如曱基或乙基)、卤代-C广Q-烷基、烷氧基、C广Cs-烷基羰基、C广Cs-烷基磺酰基、-S02NH2、C3-ds-碳环基团和具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团取代，且每个CVd5-芳香碳环基团任选被卤素(例如氟、氯或溴)、、羟基、氨基、硝基、、C广CV烷基(例如甲基或乙基)、卤代-d-Cs-烷基、C广Q-烷氧基、C广Cs-烷基羰基、C-Cs-烷基磺酰基、-S02NH2、C3-C,s-碳环基团和具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团取代；13(B)选自沙美特罗和福莫特罗或其可药用盐的P-2肾上腺受体激动剂；和(C)选自丙酸氟替卡松、4-曱基-噻唑-5-甲酸(6S，9R，10S，llS，13S，16R，17R)-6,9-二氟-17-氟甲基硫烷基羰基-11-羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，ll，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a菲-17-基酯、呋喃-2-甲酸(6S，9R，10S，11S，13S，16R，17R)-6，9-二氟-17-氟甲J^危烷基羰基-l1-羟基-10，13，16画三甲基-3画氧代-6，7,8，9，10，ll，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并M菲-17-基酯和布地奈德的皮质类固醇。在另一方面，本发明提供了一种药物(组III)，在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中其单独地或共同地包含同时、依次或分别施用的(A)格隆铵盐；(B)选自沙美特罗和福莫特罗或其可药用盐的P-2肾上腺受体激动剂；和(C)选自糠酸莫米松和式II化合物的皮质类固醇F其中T是环体系中具有3至15个原子的单价环状有机基团。格隆铵盐如基团I中所定义。糠酸莫米松、(lip，16a)-9，21-二氯-17-[(2-呋喃基羰基)氧基j-ll-羟基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，或者指定的9a，21-二氯-16a-甲基-l，4-孕甾二烯-lip，17a-二醇-3，20-二酮17-(2，-糠酸酯)，是美国专利4,472,393的美国专利说明书中所述的抗炎的皮质类固醇。国际专利申请WO02/00679中公开了式II化合物，连同其制备方法，本文引入其内容作为参考。14.在另一方面，本发明提供了一种药物(组IV)，其单独地或共同地包含同时、依次或分别施用的(a)如组n中所定义的式i化合物，(B)选自沙美特罗和福莫特罗或其可药用盐的P-2肾上腺受体激动剂；和(c)选自糠酸莫米松及式11化合物的皮质类固醇其中T是环体系中有3至15个原子的单价环状有机基团；式I化合物如(组II)中所定义。福莫特罗或其可药用盐如(组in)中所述。糠酸莫米松如(组III)中所定义。式11化合物如(组III)中所定义。说明书中使用的术语具有下述含义"任选取代的"意思是所指基团可在一个或更多的位置被取代，例如在1、2或3个位置，被所述基团的任何一个或任意组合取代。本文使用的"CrQ-烷基，，表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基。优选地，C广CV烷基为C广Cr烷基。本文使用的"C广C8-亚烷基"表示包含1至8个碳原子的直链或支链亚烷基。优选地，CrQ-亚烷基为CrC4-亚烷基。本文使用的"C2-C8-链烯基，，表示包含两个至八个碳原子和一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃链。优选地"C2-C8-链烯基"为"C2-Cr链烯基"。本文使用的"C2-do-炔基"表示包含两个至十个碳原子和一个或多个c——o卜c-5oH碳-碳三键的直链或支链烃链。优选地"C2-do-炔基"为"C3-C8-炔基"。本文使用的"C3-ds-碳环基团"表示饱和或部分饱和的包含3至15个环碳原子的碳环基团，诸如C3-Q-环烷基。C3-C,5-碳环基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基或双环基团，诸如双环辛基、包括茚满基和茚基的双环壬基、和双环癸基。本文使用的"C6-ds-芳香碳环基团"表示有6至15个环碳原子的芳香基团。C6-ds-芳香碳环基团的实例包括但不限于苯基、亚苯基、苯三基、萘基、亚萘基、亚萘三基或亚蒽基。本文使用的"C3-CV环烷基"表示有3至8个碳原子的环烷基。优选地"C3-C8-环烷基"为"C3-C6-环烷基"。本文使用的"C广C8-卣代烷基"表示如上文所定义的C,-CV烷基被一个或多个卣素原子，优选被一个、两个或三个卣素原子取代。优选地"C,-Cr鹵代烷基"为"C广CV卤代烷基"。本文使用的"CrCV烷基M"表示如上文定义的d-Cs-烷基与皿基团连接。优选地"C广CV烷基羰基"为"d-C4-烷基羰基"。本文使用的"CrCV烷硫基"表示如上文定义的与-S-连接的d-CV烷基。优选地"C广Cr烷硫基"为"C广C4-烷硫基"。本文使用的"Cj-Cs-烷基磺酰基"表示如上文定义的与-S02-连接的d-Cr烷基。优选地"d-C8-烷基磺酰基"为"C广C4-烷基磺酰基"。本文使用的"C,-C8-烷氧基"表示有1至8个碳原子的直链或支链的烷氧基。优选地，CrCV烷氧基为d-Cr烷氧基。本文使用的"CrCs-卣代烷氧基"表示上文定义的CVCs-烷氧基，其被一个或多个、优选一个、两个或三个卣素原子取代。优选地"C，-CV面代烷氧基"为"d-O卤代烷氧基"。本文使用的"二(C广CV烷基)M磺酰基"表示其中氮原子在两个位置上被上文定义的CVCV烷基取代的-SO;rNH2，取代基可以相同或不同。优选地，二(C画Cs画烷基)狄磺酰基为-S02-N(CH3)2。本文中所用的"卤素，，或"卤代"指元素周期表中属于17族(group)(以16前称为第VII族)的元素，例如氟、氯、溴或碘。优选的"卣素"或"卣代为氟、氯或溴。本文所用的"#^羰基"表示通过氮原子与羰基连接的氨基。本文^f吏用的"具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团，，表示单杂环、双杂环或三杂环基团，其可以是饱和的或不饱和的，具有4至12个环原子。单杂环基团包括氮杂环丁基、四氢呋喃基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噢汾基、瘗哇基、瘗二唑基、异嚷唑基、噁二唑基、吡咬基、噁唑基、异噁唑基、哌咬基、吡咬基、吡唤基、钛溱基、嘧咬基、哌。秦基、吗啉基、三"秦基、噁溱基、瘗唑基或四氢吡喃基。双杂环基团包括瘗吩并噻吩基、吲咮基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并二噁烯基、吲唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡咬基和萘t基。优选的4-至12-元杂环基基团包括氮杂环丁基、四氢呋喃基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、三唑基、瘗吩基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、四氢吡喃基、哌究基、吡t基、吡溱基、嘧1^、瘗吩并漆吩基、吲咪基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并二噁烯基、吲唑基和苯并噻唑基、咪唑并吡^^基和萘梵基。4至12元杂环基团可以是未取代的或在一个或多个位置，例如1、2或3个位置被任何一个取代基或取代基的任意组合取代。优选的取代基包括卤素(例如氟、氯或溴)、氰基、氧代、羟基、■、硝基、Q-Q-烷基(例如甲基或乙基)、卤代-CVCV烷基(例如三氟甲基)、C广CV烷基羰基、二(C广Cs-烷基)M磺酰基和任选被氨基tt取代的d-Q-烷氧基。特别优选的取代基包括卣素、氧代、d-CV烷基和Q-C4-烷基羰基。除非上下文另有要求，遍及本说明书和下列权利要求书的词语"包含"或者变化形式、例如"包含有，，或"包含着"将被理解为隐含包括所规定的整数或步骤或者整数或步骤组，但是不排除任意其他整数或步骤或者整数或步骤组。包含新的p-2肾上腺受体激动剂的三元组合描述于专利申请GB0523655.9和GB0523656.7中。17现已令人惊异地发现，在炎性或阻塞型气道疾病的治疗中可分别通过使用化合物(组I)、(组II)、(组III)或(組IV)的(A)、(B)和(C)的组合治疗获得显著的意外的治疗益处、特别是协同治疗益处。例如，与单独使用这些活性成分的治疗所需的剂量相比，使用这些组合治疗，显著地降低达到指定治疗效果所需的三种活性成分中的一种或多种的剂量是可能的，由此使不良副作用尽可能最小化。特别地，当与格隆溴铵和沙美特罗或可药用盐形式或式I化合物和沙美特罗或其可药用盐形式混合使用时，指定的抗炎作用所需的丙酸氟替卡松的量可显著降低，由此降低在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中由于重复暴露于甾体的不良副作用的风险。类似地，当与格隆溴铵和沙美特罗或其可药用盐形式或式I化合物和沙美特罗或其药物可接受盐形式混合使用时，指定炎性作用所需的糠酸莫米杠、的量可被显著地降低，由此降低在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中由于重复暴露于齒体的不良副作用的风险。此外，使用本发明的组合治疗，特别是使用包含格隆溴铵、沙美特罗或福莫特罗和丙酸氟替卡松，格隆溴铵、沙美特罗和布地奈德，(及)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-l-(异噁唑-3-基絲甲酰基-曱基)-l-氮错-双环-[2.2.2辛烷溴化物(奎宁环)、((R)-3-((R)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-l-(异噁唑-3-基絲甲酰基甲基)-l-氮错双环[2.2.2I辛烷或WO2004/096800和WO2006/048225中的实施例中的任意一个、沙美特罗或福莫特罗和丙酸氟替卡松，或(/)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-l-(异噁唑-3-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮错-双环-2.2.2]辛烷溴化物(奎宁环)、((R)-3-((R)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-l-(异噁唑-3-基氨基甲酰基甲基)-l-氮错双环[2.2.2辛烷或WO2004/096800和WO2006/048225中的实例中的任意一个、沙美特罗和布地奈德，或格隆溴铵、沙美特罗或福莫特罗富马酸盐、和糠酸莫米木>，格隆溴铵、沙美特罗或福莫特罗富马酸盐、和3-甲基-噻吩-2-甲酸(6S，9R，10S,llS，13S，16R，17R)-9-氯-6-氟-ll-羟基-17隱甲氧基羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7,8，9，10，ll，12，13，14，15，16，17-十二-氢-3H-环戊二烯并[a菲-17-基酯或WO02/00679中的实例中的任意一个，18(i)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-l-(异噁唑-3-基氨基甲酰基-甲基)-l-氮错_双环_[2.2.2]辛烷溴化物(奎宁环)或((11)-3-((11)-2-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-l-(异噁唑-3-基氨基曱酰基甲基)-l-氮错双环[2.2.2辛烷或WO2004/096800和WO2006/048225中的实施例的任意一个、沙美特罗或福莫特罗富马酸盐和糠酸莫米松，或(及)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-l-(异噁唑-3-基絲甲酰基-甲基)-l-氮鏘-双环-[2.2.2辛烷溴化物(奎宁环)或((R)-3-((R)-2-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-l-(异噁唑-3-基M甲酰基甲基)-l-氮错双环[2.2.2]辛烷、福莫特罗富马酸盐和3-甲基-噻吩-2-甲酸(6S，9R，10S，llS，13S，16R，17R)-9-氯-6-氟-ll-羟基-17-甲氧基羰基-10，13,16画三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，ll，12，13，14，15，16，17-十二-氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基酯或WO02/00679中的实例中的任意一个的组合物，可制备具有快速起效和较长作用时间的药物。再者，使用这样的组合治疗，可制备导致肺功能显著改善的药物。使用本发明的组合治疗，可制备能为阻塞性或炎性气道疾病提供改善的控制、或降低这类疾病恶化程度的药物。使用本发明的组合物，可制备用于对阻塞性或炎性气道疾病抢救治疗所需、或减少或消除使用短效救治药物、诸如沙美特罗或特布他林治疗的需要的药物；基于本发明组合物的这类药物促进了使用单一药物对阻塞性或炎性气道疾病的治疗。可分别用于(组I)和(组II)的组合的任何一个中的皮质类固醇的另外的实例可选自4壬意描述于WO02/100879、WO2002012265、WO2002012266、WO2002088167、WO03/035668、WO03/048181、WO03/062259、WO03/064445、WO03/072592、WO2003042229、WO2003042230、WO2003048181、WO2005005451、WO2005005452、WO2005028495、WO2006072600、WO2006072599中的4壬何一个。特别19地，皮质类固醇可选自、4-甲基-塞峻-5-甲酸(6S，9R，10S，11S，13S,16R，17R)-6，9-二氟-17氟甲基硫烷基羰基-11-羟基-10，13,16-三甲基-3-氧代-6，7,8,9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-311-环戊二烯并[a菲-17-基酯和(6S，9R，10S，llS，13S，16R,17R)-6，9-二氟-17-氟甲J^L烷基羰基-ll誦羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-311-环戊二烯并a菲-17-基酯。在另一方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含有效量的上文中所述的(組I)、(组II)、(组III)或(组IV)的(A)、(B)和(C)的混合物，以及任选至少一种药学上可接受的载体。在另一方面，本发明提供了治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法，该方法包括将有效量的上文所定义的(组I)、(组II)、(组III)或(组IV)的(A)、(B)和(C)施用至有此类需要的个体。本发明还提供了上文所定义的(组1)、(组11)、(组III)或(组IV)的(A)、、呋喃-2-曱酸20(b)和(c)在制备组合治疗的药物中的用途，所述药物通过同时、依次或分别施用(组i)、(组n)、(组iii)或(组rv)用于治疗炎性或阻塞性气道疾病。本发明的另一方面提供了(组n)和(组IV)的式(I)化合物，其中W和I^各自独立适宜地为C6-Qs-芳香碳环基团或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团；R"为囟素或羟基；R4为被-NHR5、NR5画C0-R6、-NR5CO-NH-R7、-NR5-S02-R8、-co-nr9r10、-o-co國nh-r2、-o画co-r13或画co-o-r"取代的d-C8画烷基，或者R"为任选被C3-ds-碳环基团、C6-c,5-芳香碳环基团、或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团取代的QrCV炔基；R5为氢或C广Cr烷基；rg为CrCr烷基、QrC8-炔基或c广C4-烷氧基，在每种情况下均任选地被C3-ds-碳环基团、C6-Qs-芳香碳环基团、或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团取代，或W为Qrd5-碳环基团、C6-ds-芳香碳环基团、或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至10元杂环基团；议7为Qrds-碳环基团或CVds-芳香碳环基团；R8为Qrds-碳环基团或CVd5-芳香碳环基团；R9为氢或C广Cr烷基；R"为任选被氰基、C广Cr烷氧基、C3-ds-碳环基团、C6-ds-芳香碳环基团取代、或被具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团取代的d-Cr烷基，或者R"为C3-ds-碳环基团、(Vd5-芳香碳环基团、或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团；R"为C3-Qs-碳环基团或CVd5-芳香碳环；R13为d-CV烷基；且R"为氢、c3-ds-碳环基团、C6-c,5-芳香碳环基团、或任选被C3-ds-21碳环基团或CVd5-芳香碳环基团取代的d-Cr烷基。根据(组II)和(组IV)的式(I)化合物，R1和R3各自独立地为Qrd5-碳环基团、CVd5-芳香碳环基团、或具有至少一个选自氮、氧和疏的环杂原子的4至12元杂环基团。优选地，R1为CV芳香碳环基团诸如苯基且R3优选为苯基或CV碳环基团诸如环己基。根据式(I)，W适宜地为羟基。根据式(I)，R4适宜地为被-CO-NR9R"取代的C广Cs-烷基，其中R9适宜地为氢或d-Cr烷基。优选地119为氢。R"适宜地为具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团。优选地R"为异噁唑基团。更优选地R"为3-位连接的异噁唑基团。在一方面，本发明提供了药物，其包含单独地或共同的包含(组I)、(组11)、(组III)、或(组IV)的化合物(A)、(B)和(C)，在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中同时、依次或分别施用。游离形式或盐形式或溶剂合物形式的式(I)化合物作为毒蕈碱拮抗剂、特别是毒蕈碱M3受体拮抗剂，由此抑制乙酰胆碱诱导的平滑肌例如呼吸道、消化道和尿道系统中的平滑肌的收缩，如WO2004/096800和WO2006/048225中所述。游离形式或盐形式或溶剂合物形式的式(I)化合物可使用WO2004/096800和WO2006/048225中所述的方法进行制备。用常规方法可以将游离形式的式I化合物转变成盐形式，反之亦然。游离或盐形式的化合物可以以水合物或含结晶溶剂的溶剂合物的形式获得。用常规方法可以将式I化合物从反应混合物中回收并纯化出来。用常规方法例如分步结晶或由相应的不对称取代的(例如旋光性的)起始原料不对称合成，可以获得异构体，例如对映异构体。式I化合物的药学上可接受的盐可以是酸加成盐，包括无机酸的加成盐和有机酸的加成盐，所述无机酸例如氢卣酸(如氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸)、硝酸、硫酸、磷酸；所述有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、邻羟基苯曱酸、对羟基苯曱酸、对氯苯曱酸、二苯基乙酸、三苯基乙酸、l-羟基萘-2-甲酸、3-羟基萘-2-曱酸、脂肪族羟基酸(例如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸)、二元羧酸(例如富马酸、马来酸或琥珀酸)和磺酸(例如曱磺酸、4-甲基M酸或M酸)。这些盐可以通过已知成盐方法由式I化合物制备。药学上可接受的溶剂合物通常是水合物。格隆铵盐包括格隆溴铵(又称甘罗溴铵)，是众所周知的有效抗毒覃碱剂。更具体而言，它抑制乙酰胆碱与M3毒蕈碱受体相结合，从而抑制支气管收缩。格隆溴铵是季铵盐。适当的抗衡离子是药学上可接受的抗衡离子，例如包括氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、硫酸根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、三氟醋酸根、丙酸根、丁酸根、乳酸根、柠檬酸根、酒石酸根、苹果酸根、马来酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、对氯苯甲酸根、二苯基乙酸根、三苯基乙酸根、邻羟基苯曱酸根、对羟基苯甲酸根、1-羟基萘-2-曱酸根、3-羟基萘-2-甲酸根、甲磺酸根和M酸根。它的溴化盐，即溴化3-l(环戊基-羟基苯乙酰基)氧基H，l-二甲基吡咯烷錄盐，结构式如下它可以用美国专利US2956062所描述的方法制得。格隆溴铵具有两个手性中心，因此存在4种异构体形式，即溴化(3R，2，R)-、(3S，2，R)-、(3R，2，S)-和(3S，2，S)-3-[(环戊基-羟基苯乙酰基)氧基]_1，1_二曱基吡咯烷错盐，如在美国专利US6307060和US6,613,795说明书中所述。将该专利说明书的内容引入文中作为参考。本发明包括使用一种或多种这些异构体形式，尤其是3S，2，R异构体、3R,2，R异构体或2S，3，R异构体，因此包括单一的对映异构体、非对映异构体混合物或外消旋物，尤其是溴化(3S，2，R/3R,2，S)-3-[(环戊基-羟基苯乙酰基)氧基]-l，l-二甲基吡咯烷错盐。糠酸莫米松、(lip，16ot)-9，21-二氯-17-[(2-呋喃基絲)緣]-ll-羟基-16-甲基孕甾-l，4-二烯-3，20-二酮、或者命名为9a，21-二氯-16a-曱基-1，4-孕甾二烯-lip，17a-二醇-3，20-二酮17-(2，-糠酸酯)，为具有以下化学结构的局部抗炎皮质类固醇糠酸莫米+>及其制备描述于US4472393中。其在哞喘治疗中的用途描述于US588卯15中。其在其他呼吸系统疾病中的用途描述于US5889015、US6057307、US6057581、US6677322、US6677323和US6365581中。式II化合物连同其制备方法一起乂^开在国际专利申请WO02/00679中，将其内容引入文中作为参考。这些化合物在治疗有效剂量下显示出惊人地低的系统副作用，并且具有长作用时间，有可能每天只需施用一次。在一个实施方案中，T是包含含有1、2或3个环杂原子的5元杂环的杂环芳香基团，所述环杂原子选自氮、氧和硫，所述杂环是未取代的或被一个或两个取代基取代的，所述取代基选自卣素、d-Cr烷基、囟代-d-Cr烷基、C广Cr烷氧基、C广CV烷硫基、氰基或羟基-C广Cr烷基，并且所述杂环任选稠合至苯环。优选的此类杂环芳香基团包括如下那些杂环芳香基团其中所述杂环在环中含有一个氮原子、氧原子或硫原子，或在环中含有一个氧原子和一个或两个氮原子，或在环中含有一个硫原子和一个或两个氮原子，尤其是吡咯环、呋喃环、噻吩环、？悉唑环、异悉唑环、咪唑环、吡唑环、呋咱环、噻唑环或噻二唑环。尤其优选的杂环芳香基团是任选被24一个或两个取代基取代的吡咯基、呋喃基和噻吩基基团，所述取代基选自卤素(特别是氯或溴)、C广CV烷基(特别是甲基或乙基)、卣代-d-Cr烷基(特别是三氟曱基)、CVCr烷氧基(特别是甲氧基)、d-CV烷硫基(特别是曱硫基)、氰基或羟基-CVCr烷基(特别是羟甲基)；任选被一个或两个d-Cr烷基基团取代的异^恶哇基、咪唑基、吡唑基、噻唑基或噻二唑基；以及苯并呋喃基、苯并瘗吩基和苯并呋咱基基团。在另一个实施方案中，T是包含含有l、2或3个环杂原子的6元杂环的杂环芳香基团，所述环杂原子优选氮，所述杂环是未取代或被一个或多个(优选的是一个、两个或三个)取代基取代，所述取代基选自卤素、氰基、羟基、C广Cr酰緣、氨基、d画C4誦烷基-狄、二(d画Cr烷基)画絲、d-C4-烷基、羟基-C广Cr烷基、卣代-C广CV烷基、C广Cr烷氧基或C广C4-烷硫基，并且所述杂环任选稠合至苯环。优选的此类杂环芳香基团包括如下那些杂环芳香基团其中所述杂环在环中含有一个或两个氮原子，尤其是吡啶环、嘧啶环、吡唤环或峻溱环。尤其优选的杂环芳香基团是吡^、嘧咬基和吡溱基基团，它们任选被一个或两个选自囟素(特别是氯)或C,-CV烷基(尤其是甲基或正丁基)的取代基所取代。在式II化合物中，在皮质类固醇环系的16位上的标明的甲基可以是oc或p构型的。16-a-甲基化合物为优选的。尤其优选的式II化合物是如下的那些式II化合物其中标明的16-曱基基团为a构型的并且T是5-甲基-2-噢吩基、N-甲基-2-吡咯基、环丙基、2-吹喃基、3-甲基-2-呋喃基、3-甲基-2-噢吩基、5-曱基-3-异嗜、唑基、3，5-二甲基-2-噻吩基、2，5-二甲基-3-呋喃基、4-曱基-2-呋喃基、4-(二甲氨基)苯基、4-曱基苯基、4-乙基苯基、2-他錄、4-嘧錄或5-甲基-2-吡溱基；或者标明的16-甲基基团为p构型的并且R是环丙基。特别优选的式II化合物是3-甲基-噻吩-2-甲酸(68，9议，108，118，138，1611，1711)-9-氯-6-氟-11-羟基-17-甲氧基羰基-10,13，16-三曱基-3-氧代-6，7，8,9，10，ll，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[al菲-17-基酯，其结构式是0其中T含有碱性基团的式II化合物能够形成酸加成盐，特别是药学上可接受的酸加成盐。式I化合物的药学上可接受酸加成盐包括无机酸的加成盐和有机酸的加成盐，所述无机酸例如为氢卣酸(如氢氟酸、盐酸、氬溴酸或氢碘酸)、硝酸、硫酸、磷酸；所述有机酸例如为脂肪族一元羧酸(如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸)、脂肪族羟基酸(例如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸)、二元羧酸(例如马来酸或琥珀酸)、芳香族羧酸(如苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸)、芳香族羟基酸(例如邻羟基苯曱酸、对羟基苯甲酸、l-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸)和磺酸(例如曱磺酸或M酸)。这些盐可以通过已知成盐方法用式II化合物制得。如上文所述的(即含有混合或单独形式的(组1)、(组11)、(组III)或(组IV)的(A)、(B)和(C)的)药物或药物组合物优选通过吸入法施用，即组I、组II、组III、组IV的(A)、(B)和(C)或它们的混合物分别以可吸入的形式存在。药物的可吸入形式可以是例如可雾化的(atomizable)组合物，例如包含活性成分(即单独或混合形式的(组I)、(组II)、(组III)或(组IV)的(A)、(B)和(C))在抛射剂中的溶液或^t体的气雾剂；或可喷雾的(nebulisable)组合物，该可喷雾组合物包含活性成分在水性、有机或水性/有机介质中的溶液或^L体。例如，药物的可吸入形式可以分别包含(组I)、(组II)、(组III)或(组IV)的(A)、(B)和(C)的混合物在抛射剂中的溶液或^t体的气雾剂，或可以是分别包含(组1)、(组11)、(组III)或(组IV)的(A)和(B)在抛射剂中26的溶液或^t体的气雾剂与(组1)、(组11)、(组III)或(组IV)分别包含(C)在抛射剂的溶液或^R体的气雾剂的组合。在另一实例中，药物的可p及入形式是可喷雾的组合物，该组合物分别包含(组I)、(组II)、(组III)或(组IV)的(A)、(B)和(C)在水性、有机或水性/有机介质中的*体；或(组I)、(组11)、(组III)或(组IV)的(A)在此类介质中的^L体与(组1)、(组11)、(组IH)或(组IV)的(B)在此类介质中的^t体以及(组I)、(组II)、(组III)或(组IV)的(C)在此类介质中的^t体的组合。适于用作药物可吸入形式的气雾剂组合物可以包含在抛射剂中的活性成分的溶液或，体，抛射剂可以从本领域中已知的任何抛射剂中选择。适宜的此类抛射剂包括烃类，如正丙烷、正丁烷或异丁烷、或者两种或多种此类烃的混合物；和鹵素取代的烃，例如氯和/或氟取代的甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷，如二氯二氟曱烷(CFC-12)、三氯氟甲烷(CFC-ll)、1，2-二氯-1，1，2，2-四氟乙烷(CFC-114)，或者特别是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA画134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA-227)、二氟氯甲烷(HCFC-22)，或者两种或多种此类卤素取代的烃的混合物。当活性成分以抛射剂中的混悬液形式存在时，即当它以微粒形式*于抛射剂中时，气雾剂组合物还可以含有润滑剂和表面活性剂，所述润滑剂和表面活性剂可以从本领域公知的润滑剂和表面活性剂中选择。其它适宜的气雾剂组合物包含无表面活性剂或基本无表面活性剂的气雾剂组合物。以抛射剂的重量计，气雾剂组合物可以含有至多约5%(重量)，例如0.0001%-5%、0.001%-5%、0.001%-3%、0.001%-2%、0.001%画1%、0.001%-0.1%或0.001%-0.01%，但优选0.01%-0.5%(重量)的活性成分。当存在润滑剂和表面活性剂时，二者在气雾剂組合物中的重量百分含量最多可以分别达到5%和0.5%。气雾剂组合物也可以含有共溶剂，比如乙醇，其含量最多可达组合物重量的30%，该气雾剂组合物特别用于从加压的定量剂量吸入装置中施用。此外气雾剂组合物也可以包含填充剂，例如糖，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨醇，其含量例如最多可达组合物重量的20%，通常为0.001%-1%。27在本发明的另一个实施方案中，药物的可吸入形式是干粉，即(组I)、(组II)、(组III)或(组IV)的(A)、(B)和(C)分别存在于分别包含微粉化的(组1)、(组11)、(组III)或(组IV)的(A)、(B)和(C)以及任选至少一种微粒形式的药学上可接受的载体的干粉中，所述载体可以是一种或多种已知的可作为药学上可接受的载体的物质，优选选自已知的可作为干粉吸入组合物的栽体的物质，例如糖类，包括单糖、二糖、多糖和糖醇，例如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、葡聚糖、甘露醇或山梨醇。尤其优选的载体是乳糖，如乳糖一水合物或无水乳糖。所述干粉可以以单位剂量的形式装入胶嚢(例如明胶或塑料胶嚢)或泡罩(blisters)(例如铝或塑料泡罩)中，以便在干粉吸入装置中使用，所述干粉吸入装置为单剂量或多剂量装置，优选在剂量单位中，(组1)、(组11)、(组III)或(组IV)的(A)、(B)和/或(C)以及载体的量使每粒胶嚢或适宜的预先测定的剂量单位如泡罩中粉末总重达到5mg-50mg。或者，干粉可以置于适于递送的多剂量干粉吸入装置(MDDPI)的贮库中，所述装置每开动一次可递送例如l-25mg干粉。在微粉化的樹4立形式的药物和其中至少一种活性成分以微粒形式存在的气雾剂组合物中，活性成分的平均粒径最高可达约10|im,例如0.1-5优选l-5nm。当存在时，微粒载体一般最大粒径最多可达500|im,优选最多可达400jim，通常平均粒径为40-300pm，例如50-250pm。活性成分的粒径大小，和在干粉组合物中的微粒载体的粒径大小，能够通过常规的方法降至所需的水平，例如通过空气喷射粉碎机、球磨机或震动粉碎机进行粉碎、过筛、微量沉淀、喷雾干燥、冷冻千燥、从常规溶剂或超临界介质中受控结晶。可吸入药物可以采用适于可吸入形式的吸入装置进行施用，这样的装置是本领域爿>知的。因此，本发明也提供了一种药物产品，其包含上文所述的可吸入形式的如上所述的药物或药物组合物以及一个或多个吸入装置。另一方面，本发明提供了吸入装置，或一套的两个或多个吸入装置，所述装置包含上文所述的可吸入形式的如上所述的药物或药物組合物。当活性成分的可吸入形式是气雾剂组合物时，吸入装置可以是带有阀门的气雾剂小^f瓦，其适于释;^文定量剂量，例如10-100nl、如25-50pl的所述組合物，即一种被称为定量剂量吸入器的装置。适宜的此类气雾剂小瓶和在压力下向其中加入气雾剂组合物的方法是吸入疗法领域的技术人员所熟知的。例如，气雾剂组合物可以从-皮包裹的(coated)罐中施用，如EP-A-0642992中所述。当活性成分的可吸入形式是可喷雾的水性、有机或水性/有机分散体时，吸入装置可以是已知的喷雾器，例如常规气动喷雾器如空气喷射喷雾器，或超声喷雾器，其可含有l-50ml、通常为1-10ml的M体；或手持式喷雾器，有时指软雾(softmist)或软喷雾(softspary)吸入器，例如电子控制装置如AERx(Aradigm、美国)或Aerodose(Aerogen)，或才几械装置如RESPIMAT(Boehringerlngelheim)喷雾器，与常规喷雾器相比，其允许使用更小的喷雾体积，例如10-100^1。当活性成分的可吸入形式是微粉化的微粒形式时，吸入装置可以是适于从含有干粉的胶嚢或泡罩中释放干粉的干粉吸入装置，所述干粉分别含有剂量单位的(組I)、(组II)、(組III)或(組IV)的(A)和/或(B);或是每次动作适于释放例如i:2Smg分别含有剂量单位的(组I)、(组II)、(组III)或(组IV)的(A)和/或(B)的干粉的多剂量干粉吸入装置(MDDPI)。干粉组合物优选含有稀释剂或载体，例如乳糖，以及有助于防止因潮湿引起产品性能退化和/或改进物理性质(例如流动性、M性)的化合物，例如硬脂酸镁，通常为0.05-2.0%。适宜的此类干粉吸入装置是众所周知的。例如，用于释;^嚢化形式中的干粉的装置是如US3991761中所述的装置，而适宜的MDDPI装置包括WO97/20589、WO97/30743和WO05/37353中所述的装置。本发明的药物优选为分别包含(组I)、(组II)、(组III)或(组IV)的如上所定义的(A)、如上所定义的(B)和如上所定义的(C)的混合物的药物组合物，并优选同时含有至少一种如上所定义的药学上可接受的载体。用于吸入的(组1)、(组11)、(组III)或(组IV)的化合物(A)的适宜日剂量29分别可以是20jig-2000照，例如20-1500|Lig、20-1000|ug，优选50-800吗，例如100-600|ng或100-500照。用于吸入的(组1)、(组11)、(组III)或(组IV)的化合物(B)的适宜日剂量分别可以是10pg-2000照，优选20-1000照，尤其是20-800收，例如100-500用于吸入的(组i)、(组n)、(组ni)或(组iv)的化合物(c)的适宜日剂量分别可以是50jug-2000照，例如100-2000照、100-1600照、100-1000jng或100-800pg，优选200-500照，例如200-400照。用于吸入的(组I)、(组II)、(组III)或(组IV)的化合物(A)的适宜的单位剂量分别可以是10ng-2000吗，优选20-1000jug,尤其是20-800ng，例如100-500|ug。用于吸入的(组i)、(组n)、(组in)或(组iv)的化合物(B)的适宜的单位剂量分别可以是20^-2000吗，例如20-1500照，20-1000jig，优选50-800jig，例如100-600|ig或100-500pg。用于吸入的(组I)、(组II)、(组III)或(组IV)的化合物(C)的适宜的单位剂量分别可以是50吗-2000照，例如100-2000照、100-1600|ag、100-1000jag或100-800]Lig,优选200-500pg,例如200-400|ig。根据上述的日剂量，可以每天施用一次或两次单位剂量。单次剂量为优选的，因为这对患者而言是方便的且易于遵从。分别使用的(组1)、(組II)、(组III)或(组IV)的(A)、(B)和(C)的确切剂量当然应取决于治疗的病症、患者、制剂和吸入装置的效率。在本发明的一个优选实施方案中，本发明的药物是一种药物组合物，该药物组合物是在胶嚢中的分别含有单位剂量的(组I)、(组II)、(组HI)或(组IV)的(A)、(B)和(C)的干粉，例如对于从单一的胶嚢吸入器吸入而言，胶嚢适宜地分别包含例如上文所述的单位剂量的(组1)、(组n)、(组ni)或(组iv)的(A)、例如上文所述的单位剂量的(组1)、(组II)、(组III)或(组IV)的(B)和例如上文所述的单位剂量的(组i)、(组ii)、(组in)或(组iv)的(c)以及上文所述的药学上可接受的载体，它们的量使每粒胶嚢的干粉总重达到5mg-50mg，例如5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg。在本发明的另一个优选实施方案中，本发明的药物是一种药物组合物，该药物组合物是用于从多剂量干粉吸入器的贮库中施用的干粉，所述多剂量干粉吸入器每次动作适于释放例如3mg-25mg分别包含单位剂量的(组I)、(组II)、(组III)或(组IV)的(A)、(B)和(C)的粉末。在本发明的另一优选实施方案中，本发明的药物是一种药物組合物，该药物组合物是分别包含在上文所述的抛射剂中的如上所述的(组1)、(组II)、(组III)或(组IV)的(A)、(B)和(C)以及任选的上文所述的表面活性剂和/或填充剂和/或共溶剂(例如乙醇)的气雾剂，其用于从定量剂量吸入器中施用，所述定量剂量吸入器每次动作适于释放一定量的分别包含单位剂量的(组i)、(组ii)、(组iii)或(组iv)的(A)、单位剂量的(组i)、(组n)、(组in)或(组iv)的(B)、单位剂量的(组i)、(组n)、(组ni)或(组iv)的(c)或单位剂量的(组I)、(组II)、(组ni)或(组IV)的(A)的确知部分(knownfraction)、单位剂量的(组I)、(组II)、(组ni)或(组IV)的(B)的确知部分和单位剂量的(组I)、(组II)、(组III)或(组IV)的(C)的确知部分的气雾剂。因此，例如，如果每次动作时，吸入器分别释放单位剂量的一半量的(组i)、(组n)、(组III)或(组IV)的(A)、(B)和(C)，单位剂量可以通过^v器动作两次施用。根据以上所述，本发明还提供了药盒，该药盒分别包含在单独的单位剂型中的如上所述的(组I)、(组II)、(组in)或(组IV)的(A)、(B)和(C)，所述剂型分别适于施用有效量的(组1)、(组II)、(组III)或(组IV)的(A)、(B)和(C)。所述药盒还适宜地分别包含一个或多个用于(组I)、(组II)、(组III)或(组IV)的(A)、(B)和(C)施用的吸入装置。例如，所述药盒可以分别包含一个或多个适于从胶嚢中释放干粉的干粉吸入装置，以及包含含有剂量单位的(组I)、(组II)、(组III)或(组IV)的(A)的干粉的胶嚢、包含含有剂量单位的(組I)、(组II)、(组HI)或(组IV)的(B)的干粉的胶囊和包含含有剂量单位的(组I)、(组II)、(组III)或(组IV)的(C)的干粉的胶嚢。在另一个实例中，所述药盒可以分别包含在其贮库中包含含有(组1)、(組n)、(组ni)或(组iv)的(A)的干粉的多剂量干粉吸入装置、在其贮库中包含含有(组I)、(组II)、(组ni)或(组iv)的(B)的干粉的多剂量干粉吸入装置和在其贮库中包含含有(组I)、(组II)、(组III)或(组IV)的(C)的干粉的多剂量干粉吸入装置。在另一个实例中，所述药盒可以分别包含在其贮库中包含含有(组I)、(组II)、(组III)或(组IV)的(B)的干粉的多剂量干粉吸入装置和在其贮库中包含含有(组I)、(组II)、(组III)或(组IV)的(A)和(C)的混合物的干粉的多剂量干粉吸入装置。在另一个实例中，所述药盒可以分别包含含有包含在抛射剂中的(组I)、(组II)、(组III)或(组IV)的(A)的气雾剂的定量剂量吸入器、含有包含在抛射剂中的(组I)、(组II)、(组III)或(组IV)的(B)的气雾剂的定量剂量吸入器以及含有包含在抛射剂中的(组I)、(组II)、(组HI)或(组IV)的(C)的气雾剂的定量吸入器。本发明的药物在治疗炎性或阻塞性气道疾病中是有优势的，其具有高效的支气管扩张和抗炎特性。例如，与单独用皮质类固醇治疗相比，采用本发明的联合疗法可以降^f氐达到特定疗效所需的皮质类固醇的剂量，因此可能使副作用减少到最低程度。具体地讲，这些组合，特别是当(组I)、(组11)、(组III)或(组IV)的(A)、(B)和(C)在同一组合物中时，有利于达到高抗炎作用，因此当应用(组I)、(组II)、(组III)或(组IV)的(A)和(B)的混合物时，可以减少达到特定抗炎作用所需的皮质类固醇的量，从而减少由于反复暴露于与治疗炎性或阻塞性气道疾病有关的甾体下所产生的不良副作用的风险。此外，利用本发明的组合，特别是利用含有(组I)、(组II)、(组III)或(组IV)的(A)、(B)和(C)的组合物，可以制备起效迅速、作用持久的药物。此外，利用这类联合疗法，可以制备显著提高肺功能的药物。另一方面，利用本发明的联合疗法，可以制备有效控制阻塞性或炎性气道疾病或减少此类疾病的恶化的药物。另一方面，利用本发明的分别包含(组I)、(组II)、(组III)或(组IV)的(A)、(B)和(C)的组合物，可制备减少或消除对诸如沙丁胺醇或特布他林的短效急救药物治疗的需要的药物；因此，分别包含(组I)、(组II)、(组III)或(组IV)的(A)、(B)和(C)的本发明的组合物有利于用单一药物治疗阻塞性或炎性气道疾病。根据本发明，炎性或阻塞性气道疾病的治疗可以是对症治疗或预防性治疗。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或成因的哮喘，包括内源性(非变应性)哞喘或外源性(变应性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度津喘、支气管炎性津喘、运动诱发的津喘、职业性哮喘和细菌感染诱发的哮喘。哮喘治疗也应理解为包括对例如年龄小于4或5岁的个体的治疗，所述个体呈现哮鸣症状并,皮i貪断为或可i貪断为"哞喘婴儿"，这是一种已确定的在医学上十分关注的患者类型并且现在通常被看作是初期或早期哞喘症(为了方便，这种特殊哞喘病症被称为"哞喘婴儿综合征")。在治疗津喘中，预防有效性可通过症状发作(例如急性津喘或支气管收缩的发作)的频率和严重性的降低、肺功能的改善或气道高反应性的改善来证实。它也可通过对其它对症治疗的需要减少来证实，所述对症治疗即症状发作时用来或旨在限制或制止症状发作的治疗例如抗炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张剂。在哮喘中的预防益处在易于出现"晨降"的个体中特别明显。"晨降，，是一种公认的哮喘综合征，在4艮大比例的哮喘患者中是常见的，其特征在于在例如大约早上4-6点，即通常在远离任何先前施用的症状性哮喘治疗的时间的哮喘发作。本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺、气道或肺疾病(COPD、COAD、COLD)，包拾隄性支气管炎和肺气肺、支气管扩张、由其它药物治疗特别是其它吸入药物治疗导致的气道高反应性恶化。本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病包括无论什么类型或起因的尘肺(一种炎症性、通常是职业性的肺疾病，通常伴有气道阻塞，无论慢性或急性，由反复吸入灰尘引起)，包括例如矾土肺、碳末肺、石棉肺、石末沉着病、鸵鸟毛尘肺(ptilosis)、肺4失末沉着病、矽肺、烟尘肺和棉尘肺。下述的实施例举例说明本发明。实施例化合物Al如WO2004/096800和WO2006/048225中所述的或4吏用WO2004/096800和WO2006/(M8225中所述方法制备的W)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨基甲酰基-甲基)-l-氮错-双环-[2.2.2]辛烷溴化物(奎宁环)或((R)-3-((R)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-1-(异噁唑-3-基氨基甲酰基甲基)-l-氮镥双环[2.2.2]辛烷。化合物Bl如美国专利3，994，974或美国专利5,684,199中所述的富马酸福莫特罗二水合物。化合物Cl糠酸莫米柏^本化合物使用US4472393中所述的方法进行制备。实施例1-60制备适于在例如US3991761和EP1270034所述的胶嚢吸入器中使用的明胶胶嚢，每粒胶嚢含有通过混合下列物质得到的干粉，所述物质为化合物Al、化合物Bl和化合物Cl，其已被研磨至平均粒径l-5|am;以及乳糖一7jc合物，其粒径低于300inm，各物质的用量如下表l所示表l<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>11501024019700125010300196401350105001944014501010001894015501020249201650104024卯0175010802486018501010024840195010120248202050101402480021501016024780225010180247602350102002474024501022024720255010240247002650103002464027501050024440285010100023940291001020148703010010401485031100108014810321001010014790331001012014770341001014014750351001016014730361001018014710371001io20014690381001022014670391001io24014650401001io30014590411001io5001439042100101000138卯43100102024870441001io402485045100108024890461001io100247卯471001012024770354810010140247504910010160247305010010180247105110010200246卯5210010220246705310010240246505410010300245卯5510010500243卯56100101000238卯实施例57-98适于从如专利WO97/20589中描述的多剂量^V器的贮库中释放的干粉是通过将已研磨至平均粒径l-5pm的化合物Al、化合物Bl、化合物Cl和粒径低于300pm的乳糖一7jC合物混合制备的，各物质的用量如下表2所示表2实施例化合物Al化合物Bl化合物Cl乳糖(份数)(份数)(份数)C份数)57501020492058501040490059501080486060501010048406150101204820625010140480063501016047806450101804760655010200474066501022047206750102404700685010300464069501050044407050101000394036711001020987072100104098507310010809810741001010097907510010120977076100101409750771001016097307810010180971079100102009690801001022096708110010240965082100103009590831001050093908410010100088908515010201482086150104014800871501080147608815010100147408915010120147209015010140147009115010160146809215010180146609315010200146409415010220146209515010240146009615010300145409715010500143409815010100013840实施例99-126在WO05/37353中描述的适于从预设剂量单位或多剂量干粉吸入器的泡罩中递送的干粉，是通过将已被研磨成1-5ftm的平均粒径的化合物Al、化合物Bl和化合物CI与具有低于300|Lim粒径的乳糖一7]C合物混合而制37备的，其用量如下表3所示:表3实施例化合物Al化合物Bl化合物Cl乳糖(份数)(份数)(份数)(份数)9910010509840100100101009790101100101509740102100102009690103100102509640104100103009590105100103509540106100205098301071002010097801081002015097301091002020096801101002025096301111002030095801121002035095301131501050147901141501010014740115150102001464011615010400144401171501060014240118150108001404011915010100013840120150205014780121150201001473012215020200146301231502040014430124150206001423012515020800140301261502010001383038实施例127-171适于从如专利WO97/20589中描述的多剂量p及入器的贮库中释放的干粉是通过将已研磨至平均粒径l-5pm的化合物Al、化合物Bl、化合物Cl和粒径低于300pm的乳糖一7jC合物混合而制备的，各物质的用量如下表2所示但还含有0.5%重量的硬脂酸镁。实施例172-201适于从如专利WO97/20589中描述的多剂量吸入器的贮库中释放的干粉是通过将已研磨至平均粒径l-5pm的化合物Al、化合物Bl、化合物Cl和粒径低于300pm的乳糖一7jc合物混合制备的，各物质的用量如下表3所示但还含有1%重量的硬脂酸镁。实施例202-210气雾剂制剂如下制备将微粉化的活性成分，化合物A1、化合物B1、化合物C1，如果需要的话，还有作为填充剂的乳糖，一并加入小瓶中，用定量阀将小瓶密封，将预混合的乙醇/抛射剂和任选的表面活性剂通过阀门注入小瓶中，将小瓶超声，以使固体颗粒分歉。所用成分及其用量如下表4所示，其中OA是油酸表4<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>208202100300006000020000.8—209202100300006700022500.29021020250—9800020001一40权利要求1.药物，其单独地或共同地包含在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中同时、依次或分别施用的(A)格隆铵盐；(B)选自沙美特罗和福莫特罗或其可药用盐的β-2肾上腺受体激动剂；和(C)选自丙酸氟替卡松、4-甲基-噻唑-5-甲酸(6S，9R，10S，11S，13S，16R，17R)-6，9-二氟-17-氟甲基硫烷基羰基-11-羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基酯、呋喃-2-甲酸(6S，9R，10S，11S，13S，16R，17R)-6，9-二氟-17-氟甲基硫烷基羰基-11-羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基酯和布地奈德的皮质类固醇。2.药物，其单独地或共同地包含在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中同时、依次或分别施用的(A)盐或两性离子形式的式I化合物r4其中R'和ie各自独立地是C3-d5-碳环基团、C6-Qs-芳香碳环基团、或者具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团，或者-CI^I^RS共同形成下式的基团其中R是键、画O画、-S-、-CH2-、-CH=CH-、-CH2-CH2-、#JJ^N(CH3)-;W为氢、囟素、羟基、C,-Q-烷氧基、或任选被羟基取代的C,-Cs-烷基；R4为被-NHR5、-NR5-CO-R6、NR5画C0画NH-R7、-NR5-S02R8、co-nr9rw、画or"、-o-co-nhru、國o誦co醫ru或-co-o-r"取代的c广cv烷基，或者R"为任选被CVd5-碳环基团、CVds-芳香碳环基团、或有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团取代的C3-d。-炔基；Rs为氢或C,-CV烷基；r6为C广Cs-烷基、C2-Cs-链烯基、QrCK)-炔基或C广Cs-烷氧基，在每种情况下任选被C3-C,5-碳环基团、CVd5-芳香碳环基团、或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团取代，或者116为CVC,5-碳环基团、C6-ds-芳香碳环基团、或具有至少一个选自氮、氧和^fL的环杂原子的4至12元杂环基团；W为0<:15-碳环基团或OC,5-芳香碳环基团；Rs为CVd5-碳环基团或CVd5-芳香碳环基团；W为氢或d-CV烷基；R"为氢、C广Cs-烷基，其中C广Cs-烷基任选被氰基、、硝基、羧基、d-Q-烷氧基、C3-ds-碳环基团、CVds-芳香碳环基团、或被具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团取代，或者R"为Qrd5-碳环基团、CVd5-芳香碳环基团、或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团；R"为氢、d-CV烷基、C广C8-烷基-C广Cs-烷氧基或C广C8-烷基-0-R";1112为C3-ds-碳环基团或(Vd5-芳香碳环基团；R"为C广Cs-烷基或C3-ds-碳环基团或CVd5-芳香碳环基团；R"为氢、Qrd5-碳环基团、C6-ds-芳香碳环基团、C广CV链烯基、或任选被c3-ds-碳环基团或C6-ds-芳香碳环基团取代的d-Q-烷基；r15为QrC^-碳环基团或CVd5-芳香碳环基团；且其中每个CVd5-碳环基团任选被卣素(例如氟、氯或溴)、M、羟基、M、硝基、、C广Cs-烷基(例如甲基或乙基)、卤代-C广Cs-烷基、C广CV烷氧基、C广Cs-烷基羰基、C广Cs-烷基磺酰基、-S02NH2、C3-ds-碳环基团和具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团取代，且每个CVd5-芳香碳环基团任选被卤素(例如氟、氯或溴)、氰基、羟基、氨基、硝基、、C广CV烷基(例如甲基或乙基)、卤代-C广Cs-烷基、C广CV烷氧基、C广Cs-烷基羰基、C广Q-烷基磺酰基、-S02NH2、C3-C，s-碳环基团和具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团取代；(B)选自沙美特罗和福莫特罗或其可药用盐的P-2肾上腺受体激动剂；和(C)选自丙酸氟替卡松、4-甲基-噻唑-5-甲酸(6S，9R，10S，llS，13S，16R，17R)-6，9-二氟-17-氟甲基硫烷基羰基-11-羟基-10，13，16-三曱基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-311-环戊二烯并[31菲-17-基酯、呋喃-2-甲酸(68，911，108，118，138，1611，1711)-6，9-二氟-17-氟曱基硫烷基羰基-11画羟基-10，13,16國三曱基画3-氧代-6，7,8，9，10，ll，12，13，14，15，16，17陽十二氬-3H画环戊二烯并[aj菲-17-基酯和布地奈德的皮质类固醇。3.药物，其单独地或共同地包含在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中同时、依次或分别施用的(A)格隆铵盐；(B)选自沙美特罗和福莫特罗或其可药用盐的P-2肾上腺受体激动剂；和(C)选自糠酸莫米松和式n化合物的皮质类固醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中T是环体系中具有3至15个原子的单价环状有机基团。4.药物，其单独地或共同地包含在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中同时、依次或分别施用的(a)盐或两性离子形式的式i化合物r4其中r'和i^各自独立地是C3-d5-碳环基团、C6-ds-芳香碳环基团、或者具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团，或者-ci^i^RS共同形成下式的基团其中r是键、-o画、-s-、-ch2-、-ch=ch-、ch2ch2-、#JJ^-n(ch3)-;R2为氢、卤素、羟基、d-CV烷氧基、或任选被羟基取代的C广Cs-烷基；R4为被画nhr5、-nr5-co-r6、-nr5-co-nh-r7、-nr5-s02-r8、co-nr9r'o、-or"、画o-co画nhr2、-o画co-r"或-co-o國r"取代的c广q-烷基，或者114为任选被(:3-<:15-碳环基团、(:6-<:15-芳香碳环基团、或有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团取代的C3-Qo-炔基；R5为氢或d-CV烷基；r6为C广Cs-烷基、C2-Cs-链烯基、C2-Cnr炔基或C广Cs-烷氧基，在每种情况下任选被C3-Qs-碳环基团、CVds-芳香碳环基团、或被具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团取代，或者W为C3-ds-碳环基团、CVds-芳香碳环基团、或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团；R"为C3-C『碳环基团或CVd5-芳香碳环基团；RS为C3-ds-碳环基团或CVd5-芳香碳环基团；W为氢或d-CV烷基；R"为氢、C广Cs-烷基，其中C广Q-烷基任选被M、、硝基、羧基、d-Q-烷氧基、C3-ds-碳环基团、C6-C,5-芳香碳环基团、或被具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团取代，或者R"为CVd5-碳环基团、CVd5-芳香碳环基团、或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团；R"为氢、C广CV烷基、C广C8-烷基画d画Q-烷氧基或C广C8画烷基画0-R155R"为CVd5-碳环基团或C6-C,s-芳香碳环基团；R。为C广CV烷基或C3-ds-碳环基团或C6-ds-芳香碳环基团；R"为氢、Qrds-碳环基团、C6-ds-芳香碳环基团、d-Q-链烯基、或任选被C3-C『碳环基团或CVd5-芳香碳环基团取代的d-CV烷基；R"为Qrd5-碳环基团或C6-d5-芳香碳环基团；且其中每个Qrd5-碳环基团任选被卣素(例如氟、氯或溴)、氰基、羟基、氨基、硝基、、C广CV烷基(例如甲基或乙基)、卤代-C广C8-烷基、C广Q-烷氧基、C广Cs-烷基羰基、C广Cs画烷基磺酰基、-S02NH2、C3-ds-碳环基团和具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团取代，且每个C6-ds-芳香碳环基团任选被卣素(例如氟、氯或溴)、氰基、羟基、氨基、硝基、、C广Cs-烷基(例如曱基或乙基)、卣代-C广Cs-烷基、c广cv烷氧基、d-Q-烷基羰基、C广Cs画烷基磺酰基、-S02NH2、C3-Qs画碳环基团和具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团取代；(B)选自沙美特罗和福莫特罗或其可药用盐的P-2肾上腺受体激动剂；和(C)选自糠酸莫米松和式II化合物的皮质类固醇其中T是环体系中具有3至15个原子的单价环状有机基团。5.根据权利要求1或2的药物，其中所述的皮质类固醇为丙酸氟替卡松。6.根据权利要求1或2的药物，其中所述的皮质类固醇为布地奈德。7.根据权利要求3或4的药物，其中所述的皮质类固醇为糠酸莫米松。8.根据权利要求3或4的药物，其中所述的皮质类固醇为式II的化合物。9.根据权利要求8的药物，其中所述的式II化合物包括T为含有一个或二个环氮原子的6元杂环的杂环芳香基团的化合物，所述杂环是未取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基选自卤素、H&、羟基、c广cv酰氧基、、d國C4-烷基-M、二(C广CV烷基)-氨基、C广Q-烷基、羟基-d-Cr烷基、闺代-C广C4-烷基d-C4-烷氧基或C广Cr烷硫基，并且所述杂环4壬选稠合至苯环。10.根据权利要求9的药物，其中所述的式II化合物包括T为5-曱基-2-瘗吩基、N-甲基-2-p比咯基、环丙基、2-呋喃基、3-曱基-2-呋喃基、3-甲基-2-噻吩基、5-曱基-3-异噁唑基、3，5-二甲基-2-瘗吩基、2，5-二曱基-3-呋喃基、4-甲基-2-呋喃基、4-(二曱M)苯基、4-甲基苯基、4-乙基-苯基、2-吡咬基、4-嘧"定基或5-甲基-2-吡嗪基；或者标明的16-甲基基团为p构型的并且R是环丙基的化合物。11.根据权利要求10的药物，其中所述的式II化合物为3-曱基-噻吩-2-甲酸(6S，9R，10S，118,138，1611，1711)-9-氯-6-氟-11-羟基-17-甲氧基羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10,11,12，13，14，15，16，17-十二氢-311-环戊二烯并[a菲-17-基酯。12.根据权利要求l、2、3或4的药物，其为包含任选连同至少一种可药用载体的(A)、(B)和(C)的有效量的混合物的药物组合物。13.根据权利要求2或4的药物，其中(A)为游离或盐或溶剂合物形式的式I化合物，其中W和I^各自独立地为C3-C,5-碳环基团、C6-ds-芳香碳环基团、或具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团；W为羟基；R4为被-CO-NR9R"取代的OQ-烷基，W为氢或d-Cr烷基；且R"为具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团；其中每个Qrd5-碳环基团任选被卣素(例如氟、氯或溴)、氰基、羟基、氨基、硝基、M、C广Cs-烷基(例如曱基或乙基)、g代-d-CV烷基、C广Q陽烷氧基、C广Cs-烷基羰基、d-CV烷基磺酰基、-S02NH2、C3-ds-碳环基团和具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团取代，且每个C6-ds-芳香碳环基团任选被卣素(例如氟、氯或溴)、氰基、羟基、氨基、硝基、、C广Cs-烷基(例如曱基或乙基)、卣代-C广Cs-烷基、C广CV烷氧基、C广CV烷基羰基、C广Cs-烷基磺酰基、-S02NH2、C3-ds-碳环基团和具有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4至12元杂环基团取代。14.根据权利要求2或4的药物，其中(A)为(/)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-l-(异噁唑-3-基絲甲跣基-曱基)-l-氮错-双环-[2.2.2辛烷溴化物(奎宁环)、((R)-3-((R)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)-l-(异噁唑-3-基M甲酰基曱基)-l-氮镥双环[2.2.2辛烷。15.根据权利要求1或3的药物，其中所述的格隆铵盐为外消旋物或非对映异构体的混合物。16.根据权利要求15中的任意一项的药物，其中所述的格隆铵盐为单一对映异构体。17.根据权利要求16的药物，其中所述的格隆铵盐为格隆溴铵。18.根据权利要求17的药物，其中所述的格隆铵盐为溴化(3S，2，R)-3-[(环戊基-羟基苯乙酰基)氧基-l,l-二曱基吡咯烷错盐或溴化(3R，2，R)-3-(环戊基-羟基苯乙酰基)氧基卜l，l-二甲基吡咯烷错盐。19.根据权利要求18的药物，其中所述的格隆铵盐为溴化(3S，2，R/3R，2，S)-3-[(环戊基-羟基苯乙酰基)氧基H，l-二甲基吡咯烷错盐。20.根据前述权利要求任意项的药物，其为可吸入的形式和为(i)包含(A)、(B)和(C)的混合物在抛射剂中的溶液或分散体的气雾剂；(ii)含有(A)在抛射剂中的溶液或分散体的气雾剂、含有(B)在抛射剂中的溶液或分散体的气雾剂和含有(C)在抛射剂中的溶液或分散体的气雾剂的组合；(iii)包含(A)、(B)和(C)在水性、有机或水性/有机介质中的分散体的可雾化的组合物；或(iv)(A)在水性、有机或水性/有机介质中的分散体、(B)在水性、有机或水性/有机介质中的分散体和(C)在水性、有机或水性/有机介质中的分散体的组合。21.根据权利要求1至19中任意一项的药物，其中作为干粉的(A)、(B)和(C)以可吸入的形式存在，所述干粉包含精细分散的(A)、(B)和(C)和任选的至少一种微粒状的可药用载体。22.根据权利要求20或21的药物，其中(A)、(B)和(C)的平均孩i粒直径最大为10|im。23.根据权利要求1至19的任意一项的药物，其为在胶嚢中的干粉，所述胶嚢含有单位剂量的(A)、单位剂量的(B)、单位剂量的(C)和用量可使每粒胶嚢中的干粉总重为5mg至50mg的可药用栽体；或适合于从定量吸入器中施用的气雾剂，所述气雾剂含有在抛射剂中的(A)、(B)和(C)，任选地含有表面活性剂和/或增量剂和/或共溶剂，所述定量吸入器适合于在每次喷射时释放一定量的含有单位剂量的(A)、单位剂量的(B)和单位剂量的(C)的气雾剂，或含有已知的部分单位剂量的(A)、已知的部分单位剂量的(B)和已知的部分单位剂量的(C)的气雾剂。24.如权利要求1至19的任意一项所定义的(A)、(B)和(C)在制备通过(A)、(B)和(C)的同时、依次或分别施用治疗炎性或阻塞性气道疾病的组合疗法的药物中的用途。25.如权利要求1至19的任意一项所定义的(A)、(B)和(C)在治疗哞喘或慢性阻塞性肺疾病中的用途。26.包含独立的单位剂量形式的权利要求1至19的任意一项所定义的(A)、(B)和(C)以及一个或多个用于施用(A)、(B)和(C)的吸入装置的药盒，所述单位剂量形式适于施用有效量的(A)、(B)和(C)。27.单独地或共同地包含如权利要求1、2、3或4所定义的(A)、(B)和(C)在治疗炎性或阻塞性气道疾病中同时、依次或分别施用的药物，其基本上如本文关于实施例的任何之一所述。28.还包含硬脂酸镁的根据权利要求12的药物。29.根据权利要求1、2、3或4的药物，其中所述的P-2肾上腺受体激动剂为沙美特罗或其可药用盐。30.根据权利要求1、2、3或4的药物，其中所述的P-2肾上腺受体激动剂为福莫特罗或其可药用盐。全文摘要用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的包含(A)抗毒蕈碱剂、(B)β-2肾上腺受体激动剂和(C)皮质类固醇的药物。文档编号A61K31/167GK101505761SQ200780030379公开日2009年8月12日申请日期2007年8月29日优先权日2006年8月31日发明者B·翰贝尔林,S·P·科林伍德申请人:诺瓦提斯公司