专利名称：经皮给药三嗪类化合物以控制球虫感染的制作方法
经皮给药三。秦类化合物以控制球虫感染本发明涉及经皮给药三。秦类化合物(例如托曲珠利(Toltrazuril)或者泊 那珠利(Ponazuril))以控制在人和动物中的虫感染。球虫病是经常发生在动物中的寄生虫的传染病。例如来自于艾美球 虫属(Eimeria)、等孑包J求虫属(Isospora) 、 "l斤孢子虫属(Neospora)、 肉孢子虫属(Sarcosporidia)和弓形体属(Toxoplasma)的原生动物在 全世界引起球虫病。经济上重要的球虫病例子是猪被等孢球虫属的球 虫感染或者牛被艾美球虫属的球虫感染。近年来才发现含猪等孢球虫 (Isospora suis)的注射液是引起小猪腹竭的原因，并已仔细研究了该含 猪等孢球虫的注射液。通常，感染是通过卯嚢从环境到小猪或从小猪到 小猪而进行的，该卵嚢在每一情形下包括两个孢子被，每个孢子被各包 含两个子孢子。寄生期在小肠绒毛的上皮细胞繁殖，讨论了存在于肝、 脾和淋巴结的肠外阶段。该疾病的临床现象包括带有绒毛萎缩的肠上皮 细胞的坏死性的炎症性破坏，和由此受损害的消化和吸收。急性病的特 征在于水状的淡白色至黄色的腹泻，其大多数发生在生命的2至3周内 (inder2. bis 3. Lebenswoche)。受感染小猪的体重增加减少。迄今为止， 不能有效地治疗该疾病。抗生素是无效的；尽管建议使用磺胺类药物， 通常该治疗起效太晚。其它的治疗可能性是矛盾的例如，对实验的感 染小猪给药莫能菌素、安普罗铵或者呋喃唑酮没能抑制该疾病。在更新 的研究中，尽管有好的卫生情况，在一些农场中所有成窝家畜中至多92 %已经被鉴定有猪等孢球虫。三嗪类化合物，特别是托曲珠利和泊那珠利(ponzazuril),和它们 对抗球虫的活性由 一系列出版物是已知的，尤其参见DE-OS 278799和 DE-OS 2413722。 WO 99/62519公开了托曲珠利-砜(泊那珠利)的半固体 含水制剂。也已知托曲珠利特别适于治疗猪的球虫病(例如猪等孢球 虫)。例如，还参见下面的出片反物Don't forget coccidiosis, update on Oosporosis in piglets.第一部分，PigProgress第17巻，第2期，12-14; Mundt., H.陽C., A. Daugschies， V. Letkova (2001): be aware of piglet coccidiosis diagnostics.第二部分，Pig Progress第17巻，第4期，18-20; Mundt, H.画C., G.-P1 Martineau, K. Larsen (2001): control of coccidiosis第三部分，Pig Progress第17巻，第6期，18-19。
在牛身上，通过各种病原性艾美球虫属的物种(例如牛艾美球虫(E. bovis)和邱氏艾美球虫(E. Ziirnii))感染的球虫病表现为不同严重程 度(有一定死亡率的带血的腹泻)的腹泻。
用于动物，药物制剂的经皮给药药剂特别简便。因此，同传统的口 服给药相比较，它用于动物也是有利的，这是因为经皮给药涉及对动物 较少的应激(Stress)。然而，因为开发令人满意的经皮制剂经常很困 难，所以至今在控制球虫感染的经皮给药在实践中还不是很常见。因此， 没有该类型的商品存在。
WO 96/38140， DE 10049468或WO 00/37063描述了用于动物的抗 球虫病试剂。除了其它给药类型之外，这些出版物还一般性地描述了外 用。
然而，已知在不同动物物种的皮肤明显不同，和因此在不同的动物 物种间不总是可比较的。因此，如果已经发现一活性物质仅仅在一动物 物种中经皮有效，不能假定在任何动物物种身上或甚至在人身上经皮有效。
现在尤其是发现三。秦类化合物活性物质对抗动物的球虫感染，特别 是哺乳动物和这里特别是有用的哺乳动物(Nutzsaugetier)(农业有用 动物)，具有内吸活性，即使当活性物质被制备成用于经皮给药的制剂 时也是如此。
在实践中对于有效的经皮制剂而言，决定性的是活性物质在血清中 达到足够高的血水平和活性物质到达病原体。关于这点，期望的是在通 常的剂量率条件下的完全活性。
令人惊讶地，我们发现就三。秦类化合物来说，即使当仅仅使用常规 用于口服给药的剂量率而经皮给药，也可以达到完全的活性。通常，经 皮给药需要例如比口服给药明显地较高的剂量。通常，技术人员预计经 皮给药需要的剂量是口服剂量的至少一倍。(J.H. Vaile和P. Davis, Topical NSAIDs for musculoskeletal conditions, Drugs, 1998年11月，56 (5), 783-799. G. Graziani, G.A. Abbiati, E. Dolfini, R. Testa和G.P. Velo, Pharmacokinetic, Pharmacodynamic, and toxicological properties of naproxen gel in laboratory animals, Current therapeutic research, 1987年9 月，42 (3), 480-490. 3 P. Clays, A. Barel, J. Taeymans, PerkutanePenetration von Medikamenten-Anwendung in der Physiotherapie, Sportverletzungen und Sportschaden [在理疗、运动伤害和运动损害中经 皮渗透给药药物],Sportphysiotherapie aktuell, 1997年12月，19-23)。
这样，已经示例性表明该活性物质的经皮制剂可能达到有效抵抗兔、 猪和牛的球虫感染所需的血清水平。
例如，倾倒(pour-on)给药托曲珠利制剂后导致活性物质通过全部 动物经皮吸收。令人惊讶地，这甚至在毛发稀少的动物类型的情况下实 现。毛发稀少的动物，例如猪，通过较厚的表皮确保外体被的保护功能。 完全令人惊奇的是，该活性物质穿过该较厚的皮肤和特别也穿过皮肤的 角质层(猪的角质层特别厚)而被吸收。而且，该活性物质也不会通过 大量的毛嚢被吸收，即使在其它具有较厚的毛发的动物种类的情况下也 同样如此。因此，令人惊讶的是在对猪的研究中，通过托曲珠利的倾倒 治疗能够控制猪等孢球虫(在未断奶的仔猪上的球虫病病原体)大量的 感染。在临床上(腹泻的减少发生，改善的增重)和寄生物学上(减少 的卵嚢排泄)都证明了该效力。此外，通过在各种身体组织(血清、肌 肉组织、皮肤、肝脏、肾)检测活性物质和它的主要的代谢物也证明了 经皮吸收。
因此，本发明涉及通式(I)或者(II)的三溱类化合物和它们生理学上可 接受的盐用于制备用以经皮治疗动物或人球虫感染的试剂的用途，
其中
R1代表R3-S02-或R3-S-，R2代表烷基、烷氧基、卤素或S02N(CH3)2 ,和 R3 代表面代烷基
R4和R5彼此独立地表示氢或氯，和 R6 代表氰或氯。
三。秦类化合物作为抗球虫感染活性物质本身是众所周知的；可被提 及的物质是三嗪三酮类化合物(例如托曲珠利和泊那珠利)和三嗪二酮类 化合物(例如克拉珠利、地克珠利和来曲珠利)。三嗪二酮类化合物由通 式(II)表示
克拉珠利(在通式(II)中R4 = C1、 R5 = H、 R6=C1)
来曲珠利(在通式(II)中R4 = C1、 R5 = C1、 R6=F),和
地克珠利(在通式(II)中R4 = C1、 R5 = C1、 R6 = C1)。
在这些1,2,4-三。秦三酮类化合物中，最优选地克珠利。
根据本发明的特别优选的是通式(I)的三嗪三酮类化合物作为活性物
质
R2 优选代表至多具有4个碳原子的烷基或者烷氧基，特别优选甲 基、乙基、正丙基、异丙基。
R3 优选代表具有1至3个碳原子的全氟烷基，特别优选三氟曱基 或者五氟乙基。
优选的三。秦三酮类化合物由通式(I)表示
托曲珠利(R1 = R3-S-、 R2 = CH3、 R3 = CF3)
泊那珠利(R!:R3-S02-、 R2 = CH3、 R3 = CF3)
与其它的活性物质组合，例如与用于其它适应症那些活性物质(如驱 虫剂、抗生素或者皮肤的抗寄生虫药)，也是可能的。
三。秦类(如前面提到的)的剂量率根据动物物种而改变。常规的剂量 率为每千克待治疗的动物体重每天1 _60mg活性物质(mg/kg),优选5 -40mg/kg和特别优选10 - 30mg/kg。
就根据本发明的经皮治疗而言，剂量率可能是大约等于或者低于口 服给药的情况。关于这一点，"大约等于或者低于，，理解为在其它同等 条件下，该每天皮肤的剂量率的量不多于相应的口服剂量率的200%,优 选不多于150%,特别优选不多于110%,更特别不多于100%。
在口服给药时托曲珠利通常以下面的剂量率给药
猪20 mg/kg体重牛 15 mg/kg体重 羊 20mg/kg体重 家禽 15 mg/kg体重
除在家禽中，每次治疗仅仅给药托曲珠利一次，因此例如就猪、牛 和羊而言，规定的剂量率既是指每天也是指每次治疗。在家禽中，规定 的剂量在两个连续日之间分配。
适于动物的制剂是溶液、悬浮液或者乳液，它们被作为例如在动 物的背部或颈部的所谓的点药(spot-on)或倾倒剂型(浇注剂型)而施 加。溶液是优选的。
浇注剂型是通过在适宜的皮肤可接受的溶剂或者溶剂混合物中溶 解、悬浮或乳化活性成分而制备的。视需要添加其它的助剂例如增溶剂、 吸收促进剂、抗氧化剂、防腐剂、增稠剂、粘合剂、pH值调节物质、 光保护剂或者着色剂。
可被提及的溶剂是生理学可接受的溶剂如水、醇，例如一元链烷 醇(例如乙醇或正丁醇)、多元醇如乙二醇(例如乙二醇、丙二醇)、多 乙二醇(例如四甘醇)、聚丙二醇、甘油；经取代的芳族醇如苯曱醇、苯 乙醇、苯氧乙醇；酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸千酯、油酸乙酯； 醚如烷撑二醇烷基醚(例如二丙二醇单曱醚、二乙二醇单丁醚)；酮如 丙酮、曱基乙基酮；芳族的和/或脂肪族烃、植物的或者合成的油；甘油 缩曱醛(Glycerinfo画l)、丙酮缩甘油(2,2-二甲基-4-羟甲基-1,3-二 氧戊环)、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、N,N-二曱基乙酰胺、四氢^^ 喃聚乙二醇醚(Glycofurol) 、 二甲基异山梨醇、月桂酸丙二醇酯、碳 酸丙二酯、辛基十二烷醇、二甲基甲酰胺，和上述溶剂的混合物。
可被提及的增溶剂是促进活性成分在主溶剂中溶解或者阻止活性 成分沉淀的溶剂。例子是聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙基化蓖麻油、聚氧乙 基化脱水山梨醇酯。
吸收促进物质是
离子性物质，例如十二烷基硫酸钠。
二烷基亚石风，例如二曱亚石风和癸基曱基亚石风。
co-氨基酸和它们的衍生物，例如十二烷基氮杂环庚烷-2-酮 (Azone ) 、 N-十二烷基-2-吡咯烷酮或者十二烷氧基羰基戊基铵 (Dodecyloxycarbonylpentylammonium )-十二烷氧基要炭基戊基氨基曱酸西旨(dodecyloxycarbonylpentylcarbamate) ( Transkarbam 12 )。
*偶极非质子溶剂，例如二曱基乙酰胺、二曱基曱酰胺、2-吡咯烷
酮、N-甲基吡咯烷酮。
具有l-4个碳原子的脂族醇，如乙醇或者异丙醇。 *多元醇，如甘油或者多乙二醇、丙二醇、二甘醇或者二丙二醇。
脂肪醇，例如十二烷醇、油醇或者异十八烷醇。 争有机羧酸的酯和酰胺例如短链酯，如乙酸乙酯；脂肪酸酯，如
单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、油酸油醇酯(Oleyloleat)、丙二醇二
辛酸酯/丙二醇二癸酸酯；包含氨基的酯，如N,N-二甲基氨基乙酸十二
烷基酯或类似辣椒素的香草壬酰胺。
来自于下列类型的乳化剂聚氧乙烯脂肪醇醚类(例如单硬脂酸
聚氧乙烯甘油酯)、聚山梨酸酯类(聚氧乙烯-20-脱水山梨糖醇单油酸
酯)，或脱水山梨糖醇脂肪酸酯类(例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯) 胺类，，例如十二烷胺 脲或者脲类化合物
环状缩醛，例如2-壬基-4-羟甲基二氧戊环、2-壬基-l,3-二氧戊环。
脂肪酸，例如油酸或者月桂酸。
争精油，特别来自于萜类，例如亚油精、芋烯、1,8-桉树脑、橙花
叔醇(C15)或者薄荷醇。
*铺展油类，例如硅油、肉豆蔻酸异丙酯或者棕榈酸异丙酯。
甘油三酯，例如链长为Cs-C!2的中链甘油三酯。 抗氧化剂是亚硫酸盐或者偏亚硫酸氪盐(例如偏亚硫酸氢钾或偏亚
碌b酸氬钠)、亚碌u酸氬钠或者亚石危酸氪钾、抗坏血酸、异抗坏血酸、抗
坏血酸棕榈酸酯、没食子酸酯、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚或者生育酚。
这些抗氧化剂的增效剂可能是氨基酸(例如丙氨酸、精氨酸、蛋 氨酸、半胱氨酸)、柠檬酸、酒石酸、乙二胺四乙酸或它们的盐、磷酸 衍生物或者多元醇(聚乙二醇)。
防腐剂是苯甲醇、苯扎氯铵、三氯丁醇、对羟基苯甲酸酯、正丁 醇、氯曱酚、曱酚、苯酚、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸或者山梨酸。
增稠剂是无机增稠剂，如膨润土、硅石(Kieselsaure)(例如无定 形的、胶态的或者高度分散的硅石)、硬脂酸铝；有机增稠剂，如纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素4000、聚乙烯醇和它们的共聚物)、 丙烯酸酯和曱基丙烯酸酯。
粘合剂是例如纤维素衍生物、淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、天然高分 子如藻酸盐、明胶。
pH值调节物质是药学上惯常的酸或者碱。碱包括碱金属氢氧化物 或者碱土金属氬氧化物(例如NaOH、 KOH)、碱式盐(例如氯化铵)、 碱性的氨基酸(例如精氨酸、胆碱、葡曱胺、乙醇胺)或者緩冲液(如 三(羟曱基)氨基曱烷、柠檬酸緩冲液或磷酸盐緩冲液)。酸包括例如 盐酸、乙酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、己二酸、辛酸或者亚麻 酸以及酸性的氨基酸，例如天冬氨酸。
光保护剂(Lichtschutzmittel)是例如来自于二苯曱酮类的物质或2-苯基苯并咪唑-5-磺酸(Novantisols加re )。
着色剂是被批准用于人或者动物的且可以是溶解的或混悬的全部 着色剂。
乳液作为浇注剂型是油包水型或者水包油型中的任何 一 种。 它们通过将该活性物质溶解在一相中和在适宜的乳化剂和视需要
的其它助剂比如着色剂、吸收促进物质、防腐剂、抗氧化剂、光保护剂、
粘度增加物质的帮助下均质化该相而制备的。
下列可能被提到的作为疏水相是石蜡油、硅油、天然植物油(如
芝麻油、杏仁油、蓖麻油)、合成的甘油三酯(如甘油二辛酸酯/甘油二
癸酸酯)、链长<:8-12的植物脂肪酸或者其它的特定选择的天然脂肪酸的
甘油三酯混合物、饱和的或不饱和的、和可能包含羟基的脂肪酸的偏甘 油酯混合物、C8/C!G的脂肪酸的单甘油酯和甘油二酯。
脂肪酸酯，如硬脂酸乙酯、己二酸二正丁酰酯、月桂酸己酯、壬酸 二丙二醇酯、链长C16 - C18的饱和脂肪醇与中链长度的支链脂肪酸的 酯、肉豆蔻酸异丙酯、椋榈酸异丙酯、链长Cu-ds的饱和脂肪醇的辛 酸酯/癸酸酯、乳酸异丙酯、油酸油醇酯、油酸癸基酯、油酸乙基酯、乳 酸乙基酯、蜡状脂肪酸酯(如人造的鸭尾脂、邻苯二甲酸二丁酯、己二 酸二异丙酯)、与蜡状脂肪酸酯相关的酯混合物，等等。
脂肪醇，如异十三烷醇、2-辛基十二烷醇、鯨蜡硬脂醇(Cetylstearyl alkohol)、油醇。
脂肪酸，例如油酸和它们的混合物。下列是可能被提到的亲水相
水、醇(例如丙二醇、甘油、山梨糖醇和它们的混合物)。
下列是可以被提到的乳化剂表面活性剂(包括乳化剂和湿润剂)，
例如
1. 非离子型表面活性剂，例如聚氧乙基化蓖麻油、聚氧乙基化的脱 水山梨糖醇单油酸酯、单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、乙醇、单硬脂酸甘油 酯、硬脂酸聚氧乙酯、烷基苯酚聚乙二醇醚，
2. 两性表面活性剂，例如N-月桂基-P-亚氨基二丙酸二钠或卵磷脂。
3. 阴离子活性的表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠、脂肪醇醚硫酸 盐、单/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯单乙醇胺盐。
4. 阳离子活性的表面活性剂，如十六烷基三甲基氯化铵。 作为其它助剂合适的是
增加粘度的物质和稳定乳液物质，例如羧曱基纤维素、甲基纤维素 及其它纤维素衍生物和淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、藻酸盐、明胶、阿拉 伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚 物、聚乙二醇、蜡、胶态硅石，或者以上所述物质的混合物。
悬浮液作为浇注制剂也可在皮肤上使用。它们通过使活性物质悬浮 在液体载体中而制备的，视需要添加其它的助剂比如润湿剂、着色剂、 吸收促进物质、增稠剂、粘合剂、防腐剂、抗氧化剂或者光保护剂。
可被提及的液体载体是全部的均质溶剂和溶剂混合物。
下列可被提到的湿润剂(分散剂)是
表面活性剂(包含乳化剂和湿润剂)，例如
1. 阴离子活性表面活性剂，例如十二烷基疏酸钠、脂肪醇醚硫酸 盐、单/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯单乙醇胺盐、木素磺酸盐或者二辛基 磺基琥珀酸盐。
2. 阳离子活性表面活性剂，如十六烷基三曱基氯化铵。
3. 两性表面活性剂，例如N-月桂基-P-亚氨基二丙酸二钠或卵磷脂。
4. 非离子型表面活性剂，例如聚氧乙基化蓖麻油、聚氧乙基化的脱 水山梨糖醇单油酸酯、单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、乙醇、单硬脂酸甘油
酯、硬脂酸聚氧乙烯酯、烷基苯酚聚乙二醇醚、Pluronic⑧。
10可被提及的其它助剂是在上文中描述的那些。
活性物质还可以气雾剂的形式使用。为此目的，活性物质在压力下 4皮细^^地分布在适宜的制剂中。
a) 活性物质以0.1-30重量％ ,特别地2-25重量％和具体地5 -20重量％的浓度存在，
b) 视需要，它们包含用于调节pH值的物质
c) 视需要，它们包含0.1 _ 50重量％ ,特别地1 - 20重量％和具体 地1 - 10重量％浓度的用于影响经皮吸收的物质，
d) 视需要，它们包含用于足够保存的防腐剂，单独的或者以与所 谓的增效剂联合的形式。防腐剂通常以0.01 -5重量％和特别地以0.05 - 1重量％的浓度存在。
e) 视需要，它们包含0.1-1重量％浓度的抗氧化剂，
f) 溶液的pH值是3- 10,特别是4-9和具体地是5-8。
作为这些优选溶液的溶剂可以使用上文中提到的那些溶剂；可被提 及的溶剂的优选例子是N-曱基吡咯烷酮和二曱基乙酰胺。
用于影响经皮吸收的物质(称为"促渗透剂")上文也已经提到， 优选的例子z是异丙醇、十二烷.基氮杂环庚烷-2-酮(Azone )、竽烯和1,8-桉树脑。
用于上述制剂的优选的抗氧化剂是丁羟基茴香醚(BHA)或者丁基 化羟基曱苯(BHT)。用于足够的保存，防腐剂可单独地或与所谓的增 效剂联合使用。增效剂，如柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸或者乙二胺四乙 酸的钠盐通常以0.01 - 1重量％ ,特别地以0.05-0.15重量％的浓度存 在。
如同上文中已经提到的，优选的溶液可包含用于调节适宜稠度的增 稠剂，通常特别地优选0.5-2重量％的浓度。可被提及的优选的增稠剂 的例子是羟丙基甲基纤维素。
优选使用盐酸(例如IN HC1 )或者氢氧化钠水溶液(例如1N NaOH ) 用于调节pH值。
用于皮肤上或身体凹坑(cavities)中的内吸活性的浇注制剂经浇注、 滴涂、铺展、泼溅、擦入、喷涂或通过沐浴施加，其中所述活性物质渗
给药溶液，其特征
在于
ii入皮肤并由此起到内吸活性。根据本发明优选的是尽可能小体积的倾倒 或点药给药形式的施用。
对于温血物种具有令人惊讶地低毒性的同时，活性物质适于根据本
发明控制在有用动物(Nutztier)、育种动物、动物园动物、实-验动物、 试验动物和伴倡动物中的动物饲养和动物育种中发现的球虫。这里，它 们有效的抵抗害虫全部的或者个别的发展阶段和抵抗耐药的和正常的 敏感菌林。寄生原生动物的控制是用来减少疾病、死亡和性能下降(例 如，在肉类、奶、羊毛、皮、蛋等的产量)，因此，可通过该活性物质 的使用进行更经济和更简单的动物饲养。 球虫包括
鞭毛纲(Mastigophora)(鞭毛虫纲(Flagellata)),例如锥虫科 (Trypanosomatidae )(如布氏锥虫(Trypanosoma brucei)、 冈比亚锥 虫(T. gambiense )、罗得西亚锥虫(T. rhodesiense)、刚果锥虫(T. congolense)、克鲁氏锥虫(T. cruzi)、伊氏锥虫(T. evansi)、美国马 锥虫(T. equinum)、路氏锥虫(T. lewisi)、T. percae、凹形锥虫(T. simiae)、 活跃锥虫(T. vi祖),巴西利什曼虫(Leishmania brasiliensis )、杜氏 利什曼虫(L. donovani)、热带利什曼虫(L. tropica),例如毛滴虫科 (Trichomonadidae )(例如表吮贾第虫(Giardia lamblia )、犬贾第虫 (G. canis)。
肉萄更虫门(Sarcomastigophora)(才艮足亚纟冈(Rhizopoda)),例如， 内变形虫科(Entamoebidae),例如痢疾内变形虫(Entamoeba histolytica), p合氏虫考牛(Hartmanellidae),例如身束变形虫属物种(Acanthamoeba sp.)、 哈氏虫属物种(Hartmanella sp.)。
顶覆亚门(Apicomplexa)(孢子纲(Sporozoa))例如艾美J求虫科
(Eimeridae),例如堆型艾美球虫(Eimeria acervulina)、腺样艾美球 虫(E. adenoides )、阿拉巴马艾美球虫(E. alabahmensis )、鸭艾美球 虫(E. anatis )、鹅艾美球虫(E. anseris )、阿氏艾美球虫(E. arloingi)、 E. ashata、奥本艾美球虫(E. auburnensis )、牛艾美球虫(E. bovis )、 波氏艾美球虫(E. bmnetti)、犬艾美球虫(E. canis ) 、 E. chinchillae、 E. cl叩earum、鹆艾美球虫(E. columbae) 、 E. contorta、槌状艾美球虫
(E. crandalis)、狄氏艾美球虫(E. debliecki)、散布艾美球虫(E. dispersa)、椭圆艾美球虫(E. ellipsoidales)、镰刀形艾美球虫(E.
12falciformis)、否氏艾美球虫(E. faurei)、黄艾美球虫(E. flavescens )、 火鸡孔雀艾美球虫(E. gallopavonis)、哈氏艾美球虫(E. hagani)、肠艾 美J求虫(E. intestinalis ) 、 E. iroquoina、无残艾美J求虫(E. irresidua)、 唇艾美球虫(E. labbeana)、留氏艾美球虫(E. leucarti)、大艾美球虫
(E. magna)、巨型艾美球虫(E. maxima)、中型艾美球虫(E. media)、 珠鸡艾美球虫(E. meleagridis) 、 E. meleagrimitis、和i爰艾美球虫(E. mitis)、奈氏艾美J求虫(E. necatrix)、柯雅艾美J求虫(E. ninakohlyakimovae )、羊艾美J求虫(E. ovis)、小艾美J求虫(E. parva)、 孑L雀艾美J求虫(E. pavonis)、穿孑L艾美J求虫(E. perforans) 、 E. phasani、 梨形艾美J求虫(E. piriformis)、塞前艾美球虫(E. praecox ) 、 E. residua、 粗糙艾美球虫(E. scabra)、艾美球虫属物种(E. spec.)、斯氏艾美球 虫(E. stiedai)、猪艾美球虫(E. suis)、禽艾美球虫(E.tenella)、树艾 美球虫(E. tmncata)、特鲁特艾美球虫(E. tmttae )、邱氏艾美球虫(E. zuernii)、光甲藻虫属物种(Globidium spec.)、贝氏等孑包3求虫(Isospora belli)、犬等孢球虫(I. canis)、猫等孢球虫(I. felis )、俄亥俄等孢球 虫(I. ohioensis)、芮氏等孢球虫(I. rivolta)、等孢球虫属物种(I. spec.)、 猪等孑包5求虫(I. suis )、 犬杀斤孑包子虫(Neospora caninum)、 N. hugesi、 Cystisospora spec.、 隐孑包子虫属物种(Cryptosporidium spec.)， 例^口弓 形虫科(Toxoplasmachdae ), 例如鼠弓形虫(Toxoplasma gondii), 例 如肉孑包子虫牙牛(Sarcocystidae ),例如牛犬肉孑包子虫(Sarcocystis bovicanis )、牛人肉孑包子虫(S. bovihominis ) 、 4主肉孑包子虫(S. neurona)、 羊犬肉孢子虫(S. ovicanis)、羊猫肉孢子虫(S. ovifelis )、肉孢子虫 鼠物种(S. spec.)、猪人肉孢子虫(S. suihominis ),例如住白虫科
(Leucozoidae )、 例i口^it氏^主白虫(Leucozytozoon simondi)， 例^口疾 虫科(Plasmodiidae ),例如贝氏疾虫(Plasmodium berghei)、恶性疾 虫(P. falciparum)、三日痴虫(P. malariae )、卵形疾虫(P. ovale )、 间日痴虫(P. vivax )、痴虫属物种(P. spec.),例如焦虫目(Piroplasmea)、 例如阿才艮廷巴贝虫(Babesia argentina)、牛巴贝虫(B. bovis)、犬巴 贝虫(B. canis)、巴贝虫属物种(B. spec.)、小泰勒虫(Theileria parva)、 泰勒虫属物种(Theileria spec.)、例如匿虫亚目(Adeleina)、例如犬 肝蔟虫(Hepatozoon canis )、肝蔟虫属物种(H. spec.)。
此外，粘孢子纲(Myxospora)和微孢子亚门(Microspora)，例如才各留虫属物种(Glugea spec.)、樣i孢子虫属的物种(Nosema spec.)。
另夕卜，卡氏月申孢子虫(Pneumocystis carinii),和纤毛亚门(Ciliophora) (纤毛纲(Ciliata)),例如结肠肠袋虫(Balantidium coli)、小瓜鱼属 物种(Ichthiophthirius spec.)、车轮虫属物种(Trichodina spec.)、累 枝虫属物种(Epistylis spec.)。
引起猪亚临床感染或临床感染的那些原生动物属和种必须非常特 别强调，特别是狄氏艾美球虫(Eimeria debliecki)、猪艾美球虫(E. suis )、 粗糙艾美球虫(E. scabra)、最小艾美球虫(E. perminuta)、有棘艾美 球虫(E. spinosa)、光滑艾美球虫(E. polita)、豚艾美球虫(E. porci)、 新狄氏艾美球虫(E. neodebliecki)、猪等孢球虫(Isospora suis )、隐 孑包子虫(Cryptosporidium )、 鼠弓形虫(Toxoplasma gondii)、米氏肉 孑包子虫(Sarcocystis miescheriana)、猪人肉孑包子虫(S. suihominis )、 陶氏巴贝虫(Babesia trautmanni)、柏氏巴贝虫(B. perrondtoi)、结 肠肠袋虫(Balantidium coli)。
有用动物和育种动物包括哺乳动物(比如牛、马、绵羊、猪、山羊、 骆驼、水牛、驴、兔、扁角鹿、驯鹿)，毛皮动物(比如貂、毛丝鼠、 浣熊)，禽类(比如鸡、鵝、火鸡、鸭、鸽子、鸵鸟)，和饲养在家庭 中和动物园中的禽类物种。此外，它们包括有用的鱼和观赏的鱼。在所 有物种、亚种和品种中，特别强调的是对猪、牛、羊和狗的施力口 。
实验动物和试验动物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金仓鼠、狗和猫。 伴倡动物包括狗和猫。
下面的例子是用来举例说明本发明的，但是不施加任何限制
14实施例
I.制剂实施例 制剂1
5%泊那珠利或者托曲珠利 0.1%丁基羟基苯曱醚
力口N-曱基吡咯烷酮至100% 制剂 2
4%托曲珠利
0.1% 丁基羟基苯曱醚
加丙酮缩甘油至100% 制剂3
10%泊那珠利
2%苯甲醇
5%高度分散的二氧化硅(例如Aerosil 200)
加二甲基乙酰胺至100% 制剂4
10%托曲珠利
3°/。正丁醇
0.1 % 丁基-羟,基苯甲醚
加2-吡咯烷酮至100% 制剂5
5%托曲珠利
加四甘醇至100% 制剂6
20%托曲珠利
0.8%羟丙基曱基纤维素4000 79.2% N-甲基吡咯烷酮 制剂7 20%托曲珠利
0.8%羟丙基甲基纤维素4000 79.2% 二曱基乙酰胺 制剂8
1520%托曲珠利
1%羟丙基曱基纤维素4000 10%异丙醇 69% N-甲基吡咯烷酮 制剂9 20%托曲珠利 1%羟丙基甲基纤维素4000 10%油酸
69% N-甲基吡咯烷酮 制剂10
5%托曲珠利
力口 N-甲基吡咯烷酮至100% 制剂11
20%托曲珠利
1%羟丙基曱基纤维素4000
10%十二烷基氮杂环庚烷-2-酮(Azone )
力口 N-曱基吡咯烷酮至100% 制剂12
20%托曲珠利 1%羟丙基甲基纤维素4000 10%竽烯
加N-曱基吡咯烷酮至100% 制剂13
20%托曲珠利 1%羟丙基曱基纤维素4000 10% 1,8-桉树脑 力口 N-曱基吡咯烷酮至100% 混合和搅拌这些物质直到形成透明溶液。首先将抗氧化剂溶于溶齐'， 中，加入活性物质，随后加入增稠剂。该制备也可以以其它顺序实施， 例如通过首先加入增稠剂至溶剂中，然后视需要添加并溶解抗氧化剂， 并同时或者随后添加并溶解活性物质。最后，可以(但是不是必须的) 过滤该溶液和转移至适当的容器中。II.在动物中的活性研究
A.小牛和兔倾倒给药后托曲珠利和泊那珠利的血清浓度的测定 在第0天，对各三只的小牛和兔以20mg/kg(体重)的剂量，外用实 施例10的制剂。在表中规定的时间点，测定托曲珠利和它的代谢物泊
那珠利(托曲珠利砜)的血清浓度。结果在表1和2中显示。 表l:小牛中托曲珠利/泊那珠利的血清值。
动物1动物2动物3
治疗后第n天 的托曲珠利， 单位mg/10<LoQ<LoQ<LoQ
同上121806502281
同上7924620422275
同上1321941806702
同上21462371430
治疗后第n天 的泊那珠利， 单位mg/10<LoQ<LoQ<LoQ
同上115644146
l口j丄O，l《 7 / 1 J，"《，ai《 厶u i j
同上13450634401905
同上2113947331172
<LoQ=测量限以下([低于定量测定的限值[25 pg,
表2:兔中托曲珠利/泊那珠利的血清值。
动物1动物2动物3
治疗后第n天的 才乇曲珠利，单^立 mg/119.068.679.67
同上10.396.038.03
同上36.665.076.70
治疗后第n天的 泊那珠利，单位 mg/111.791.381.38
17同上24.722.632.83
同上35.034.073.42
本研究显示，在兔和小牛倾倒给药之后，托曲珠利都经皮吸收和代谢。
B.倾倒给药托曲珠利抵抗未断奶的仔猪被人为引起的猪等孢球虫感 染的活性
构造具有4至11只动物的3个组。組A用卵嚢感染和用实施例10 的托曲珠利倾倒制剂处理。组B未感染，但是同样地治疗，组A和B 各20mg/kg体重的剂量率。组C用卯嚢感染，但不用托曲珠利处理。治 疗的成功通过监控动物的活体质量来测定。为此，动物在不同的天称重， 测定每只动物体重的增加。结果在表3中显示。
表3:每只小猪的平均活体质量(g)
组0天7天14 天21天28 天
-故感染，；故治疗的17023000363570979337
组A(n*=4)
未感染，但被治疗18293426532773639903
的组B (n*=7)
被感染，但未被治17733015370857257815
疗的组C(n*=ll)
*研究的开始时
如同可从表3中看到的，用托曲珠利倾倒治疗的组A的感染动物的 重量比被感染、但未被治疗的组C的动物平均高1520g。这些数据清楚 地显示该制剂以期望的形式是有效的。
18
权利要求
1. 通式(I)或者(II)的三嗪类化合物和它们在生理学上可接受的盐用于制备用以经皮治疗动物或人球虫感染的试剂的用途。或其中R1代表R3-SO2-或R3-S-，R2代表烷基、烷氧基、卤素或者SO2N(CH3)2，和R3代表卤代烷基R4和R5彼此独立地代表氢或者Cl，和R6代表氟或者氯。
2. 根据权利要求1的通式(I)的化合物的用途，用于猪、羊、牛、狗 和猫的经皮治疗。
3. 根据权利要求2的用途，用于猪的经皮治疗。
4. 根据权利要求l的用途，用于火鸡、鹅或者鴒子的经皮治疗。
5. 根据上述权利要求之一的用途，其中在经皮给药时通式(I)或者(II) 的活性物质以大约相同于或低于口服给药剂量的剂量使用。
6. 根据上述权利要求之一的托曲珠利的用途。
7. 根据权利要求1 - 5之一的泊那珠利的用途。
全文摘要
本发明涉及经皮给药三嗪类化合物(例如托曲珠利或者泊那珠利)以控制在人和动物中的球虫感染。
文档编号A61P33/02GK101505756SQ200780030355
公开日2009年8月12日 申请日期2007年8月8日 优先权日2006年8月16日
发明者H·-C·芒特, I·希普 申请人:拜尔动物保健有限责任公司