专利名称：Pkc抑制剂、特别是吲哚基马来酰亚胺衍生物在眼疾病中的用途的制作方法
PKC抑制剂、特别是P引哚基马来酰亚胺衍生物 在眼疾病中的用途
本发明涉及PKC抑制剂在治疗或预防眼疾病和紊乱、特别是涉及炎 症和/或新生血管形成的眼疾病和紊乱如黄斑变性(AMD)、眼色素层炎、糖 尿病性视网膜病或糖尿病性黄斑水肺中的用途。
黄斑变性是难以医治的眼疾病，其导致不可逆转的中央视觉丧失。它 是在55岁和更大年纪的人中导致失明的最普遍的原因。随着人们的年龄增 大，他们发生眼疾病和特别是AMD的机会显著增加。
年龄相关性黄斑变性(ARM1))是黄斑变性的最普遍形式。它也被称为 年龄相关性黄斑病变(ARM)、年老性黄斑变性和老年黄斑变性。
眼色素层炎是眼炎症的病症，特别是色素层的病症。这包括虹膜、睫 状体和脉络膜的炎症。根据炎症的位置，其也可以被描述为前眼色素层炎、 中间眼色素层炎(intermediate uveitis)、后眼色素层炎或全眼色素层炎。
尽管有多种治疗选项来治疗或预防这些疾病和紊乱，但是疾病继续发 展，并且仍然需要有效和安全的治疗。
本发明提供了 PKC抑制剂、特别是吲哚基马来酰亚胺衍生物在预防 或治疗或延i爰涉及炎症和/或新生血管形成的眼疾病和紊乱中的用途，其中 所述的吲哚基马来酰亚胺衍生物是式(I)化合物或其可药用盐，
(I)
Ra是H; Cm坑基；或被OH、 NH2、 NHCw烷基或N(二-d—4烷基)2取代
的Cj—4烷基；且 R是式(a)或(b)基团其中
R，和Rn各自是杂环基团；NR4R5，其中Rt和Rs与它们所结合的氮 原子一起形成杂环基团；
R2、 R3、 R!2和R,3各自独立地是H、卣素、d—4烷基、CF3、 OH、 SH、 NH2、 d-4烷氧基、d"烷硫基、NHQ—4烷基、N(二-d—4烷基)2或CN;
且
环A是任选被取代的。
在式(I)中，任意烷基或烷基部分(在例如烷氧基中)可以是线性或分支 的。卣素可以是F、 Cl、 Br或I，优选F或C1。任意芳基可以是苯基或萘 基，优选苯基。
作为R,或R,!或由NR4R5所形成的杂环基团意指包含1或2个杂原子、 优选选自N、 O和S的杂原子并且任选被取代的3至8元、优选5至8元 饱和、不饱和或芳香族杂环。
作为R,、 Rn或由NR4Rs所形成的杂环基团的适宜实例包括例如吡啶 基如3-或4-吡啶基、哌^&如哌啶-l-基、3-或4-哌"錄、高哌^&、哌嗪 基如1-哌*基、高腺唤基、吗啉-4-基、咪唑基、咪哇烷基、吡咯基或吡咯 烷基，它们是任选被取代的，例如被单取代或多取代。当杂环基团是被取 代的时，这可以在一个或多个环碳原子上和/或当存在环氮原子时在环氮原 子上。在环碳原子上的取代基的实例包括例如d—4烷基如CH3; C3-6环烷
基如环丙基，任选地进一步被CM烷基取代；\(CHA，其中p是l、 2或 3，优选1; CF3;卤素；OH; NH2; -CH2-NH2; -CH2-OH;哌淀-l-基； 或吡咯烷基。在环氮原子上的取代基的实例有例如Cw烷基；酰基，如 R，x-C()，其中R，x是H、 C-6烷基或苯基，任选被Q—4烷基、d—4烷氧基 或氨基取代，例如甲酰基；<:3-6环烷基；C3-6环烷基-Cw烷基；苯基；苯基-d-4烷基，如节基；杂环基团，例如以上公开的那些，例如包含1或2 个氮原子的芳香族杂环基团；或式a基团
-R21-Y， (a)
其中R21是Cm亚烷基或被()间隔的C2-4亚烷基且Y，是OH、 NH2、 NH(d-4
烷基)或N(d-4烷基)2。
在式(I)中，被O间隔的C2-4亚烷基可以是例如-CH2-CH2-0-CH2-CH2-。 在式(I)中，当在环氮上的取代基是杂环基团时，其可以是包含1或2 个杂原子、优选选自N、 0和S的杂原子的5或6元饱和、不饱和或芳香 族杂环。实例包括例如3-或4-吡突」基、哌p定基如哌淀-l-基、3-或4-哌梵基、 高艰咬基、腺。秦基、高艰漆基、嘧咬基、吗啉-4-基、咪唑基、咪唑烷基、 吡咯基或吡咯烷基。
在式(I)中，当Ra是取代的d—4烷基时，取代基优选在末端碳原子上。 当环A被取代时，其可以是单取代或多取代的，优选是单取代的，取
代基可以选自例如卤素、OH、 Cw烷氧基如OCH3、 C!-4烷基如CH3、 N()2、 CF3、 ！\H2、 NHd—4烷基、N(二-d-4烷基)2和CN。例如，环A可以是下 式的基团
其中
Rd是H; C!—4烷基；或卤素；且
K-是()H; N()2; NH2; NHCw烷基；或N(二-C^烷基)2。
优选Rd在l位；优选Re在3位。
当Re具有被CRxRy替换的CH2时，其优选是载有Y的CH2。
作为Rp Ru或由NR4Rs所形成的杂环基团的实例包括例如式(力基团<formula>formula see original document page 7</formula>其中
环D是5、 6或7元饱和、不饱和或芳香族环； Xb是-N-、 -C二或-CH-;
Xc是-N; -NRr、 -CRf，-或-CHRf，-,其中Rf是如上文针对环氮原子所示
的取代基，且Rf，是如上文针对环碳原子所示的取代基； C,和C2之间的键是饱和的或不饱和的；
d和(〕2各自独立地是任选被一个或两个取代基所取代的碳原子，其中所
述的取代基选自上文针对环碳原子所示的那些取代基；且 C3和Xb之间的线以及d和Xb之间的线分别代表获得5、 6或7元环D所 需的碳原子数。
优选的式(力基团是其中环D形成如所示那样任选被C-和/或N-取代的 1,4-哌。桊基环的基团。
式(力基团的代表性实例有例如3-或4-他咬基；哌啶-l-基；l-N-(d-4 烷基)-或-(co-羟基-d.4烷基)-3-哌^&;吗啉-4-基；咪唑基；吡咯烷基；1-
哌溱基；2-Cw烷基-或-C3—6环烷基-1-哌溱基；3-d-4烷基-或-C3-6环烷基-l-
哌嗪基；2,2-或3，5-或2,5-或2,6-二(d—4烷基)-l-派溱基；3，4，5-三-(Cm烷 基)-l-哌唤基；4-N-(d—4烷基)-或-(co-羟基-d-4烷基)-或-(o-二甲氨基-d-4 烷基)-l-哌。秦基；4-N-吡啶-4-基-l-哌溱基；4-N-苯基-或-C^6环烷基-l-哌嗪 基；4-N-(Cm烷基)-或-(co-羟基-d-4烷基)-3-C"烷基-或-3，3-二(d-4烷基)-l-哌嗪基；4-N-(l-CM烷基-C3-6环烷基)-l-哌嗪基；4-N-曱酰基-l-旅，秦基；4-N-嘧啶-2-基-l-哌嗪基；4，7-二氮杂-螺[2.5辛烷-7-基或4-N-Cw烷基-l-高哌嗪 基。
当R!或Rn和/或R2、 R3、 R!2或R!3包含任选被取代的M或可形成
酸加成盐的杂环基团时，式(I)化合物可以以游离形式或以盐形式如与例如 有才儿或无才几酸(例如盐酸、乙酸)形成的加成盐形式存在。
可以理解，式(I)化合物可以以旋光异构体、外消旋物或非对映异构体
的形式存在。例如，在作为R!、 Ru或由NR4Rs所形成的杂环基团中栽有 取代基的环碳原子是不对称的，其可以具有D-或L-构型。应当理解，本发明嚢括所有的对映异构体及它们的混合物。类似的考虑应用于呈现所述不 对称碳原子的原料。
在式(I)化合物中，单独地或以任意亚联合优选下述含义
1. Ra是H或CH3;
2. Rb是H;
3. 环A是未取代的；或在7位被甲基取代；
4. 优选的如由NR4Rs所形成的杂环基团有例如任选地被N-取代的 哌溱-l-基，例如被如下基团N-取代d-4烷基、co-羟基-d-4烷基、co-二甲
氨基-Cw烷基、Cs—6环烷基、d-4烷基-C5—6环烷基，包含1或2个氮原子
的芳香族杂环基团，例如吡咬基或嘧啶-2-基或4，7-二氮杂-螺[2.5辛垸-7-基；或如上文所定义和/或任选被C-取代的式p基团，例如被CH3取代， 例如在2位和/或3位和/或5位和/或6位和/或2,2位或3,3位被CH3取代，
或者被<^取代，例如在2位或3位被^^取代；任选被C-取代的哌啶-l-基，例如在4位被NH2、 -(:112^112或哌啶-1-基取代，或者在3位被取代， 例如被OH或NH2取代；或者任选在3位被()H或NH2所C-取代的吡咯
烷基；
5. 1、和Rn各自独立地是l-N-甲基-哌啶-4-基；4-曱基-哌、秦-l-基；4-曱基-l-高哌嗪基；4-(2-羟基乙基)-哌嗪-l-基；或-X，-d、2或3-亚烷基-NR7R8， 其中X，是直键、O或NH;
6. 在式(a)基团中，R2和R3各自是H,或者R2和R3之一是H且另一 个是F、 Cl、 CH3、 OCH3或CF3;
7. 在式(a)基团中，R，和R2各自是H，或者R,和R2之一是H且另一 个是F、 Cl、 CH3、 OCBb或CF3;优选R2是H且R!在5、 6、 7或8位， 优选在6位；
8. 在式(b)基团中，Ru和R!3各自是H;或者Ru和Ru之一是H且 另一个是F、 Cl、 CH3、 OCH3或CF3;优选R!3是H且议12在7位；
9. 在式(b)基团中，Ru和R!3各自是H; R"是4，7-二氮杂-螺2.5|辛烷 -7基；或者是在3位被曱基或乙基取代和任选在4位被甲基取代的哌嗪-l-基。
9式(I)化合物是公知的，可以如本领域所^^开的那样、例如如
US6,645，970、 EP14卯355A1中所述的那样来制备，这两篇文献引入本文作 为参考。它们可以如所公开的那样或者类似于这些参考文献中所述的方法 来制备。
优选的式(I)化合物有游离形式或可药用盐形式的S-G./^W1^^-基)_4-[2-(4-曱基-哌嗪-l-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮(下文称为化合物 A)、 3-(/.//.-吲哚-3-基)-4-[2-(哌漆-1-基)-喹唑淋-4-基]-吡咯-2,5-二酮(下文称 为化合物B)、 3-[3-(4，7-二氮杂-螺[2.5辛烷-7-基)-异喹啉-l-基-4-(7-曱基 -1H-吲味-3-基)-吡咯-2,5-二酮(化合物C)，例如乙酸盐形式的3-(/./Z.-。引咮 -3-基)-4-[2-(4-甲基-哌瘵-l-基)-喹唑啉-4-基-吡咯-2，5-二酮，或3-3-(4,7-二氮杂-螺[2.5辛烷-7-基)-异喹啉-1-基卜4-(7-甲基-111-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-
按照本发明使用的其它PKC抑制剂是式IIa化合物或其可药用盐，
其中s，是0且R、是氢或d-4烷基；或者s，是l且R，n是吡淀基， 优选2-吡啶基，且 R，^是氢或d—4烷基。
式lla化合物可以以水合物或溶剂合物的形式存在。 甚至更优选是3-(l-曱基-lH-吲哚-3-基)-4-[l-Kl-吡啶-2-基甲基)-哌啶 -4-基}-1H-吲哚-3-基-吡咯-2,5-二酮(化合物D)或3-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)-4-l-(哌啶-4-基)-lH-P引咮-3-基-吡咯-2，5-二酮(化合物E)或其可药用的二酮。
其中 1《是盐、水合物或溶剂合物。
式IIa化合物可以如本领域已知的那样来合成，例如如US5，545，636 中所述的那样来合成。
在一系列进一步具体的或备选的实施方案中，本发明还提供了
1. 治疗、预防或延緩眼疾病和紊乱、特别是涉及炎性和/或新生血管事 件的眼疾病和素乱的方法，或者延緩它们发展的方法，如下文所述，所述 方法包括给受累受治疗者施用治疗有效量的PKC抑制剂如式I化合物或式 Ha化合物。
如本文所定义的"新生血管形成"(也称为"新生血管事件，，)包括但 不限于视网膜新生血管形成、角膜新生血管形成和脉络膜新生血管形成。 如本申请中所定义的"涉及炎性和/或新生血管事件的眼疾病或紊乱，，
包括但不限于黄斑变性(AMD)、糖尿病性眼疾病或紊乱、眼色素层炎、视 神经炎、眼水肿、目Mi管生成、缺血性视网膜病、前部缺血性^L神经病变、 视神经病变及神经炎、黄斑水肿、嚢样黄斑水肿(CME)、视网膜疾病或紊 乱如视网膜脱离、色素性视网膜炎(RP)、斯塔加特病、贝斯特卵黄样视网 膜变性(Best，s vitellii"orm retinal degeneration),莱伯先天性黑矇病和其它 遗传性视网膜变性、索斯比眼底营养不良(Sorsby，s fundus dystrophy)、病 理性近视、早产儿视网膜病(ROP)、莱伯遗传性视神经病、角膜移植或屈 光性角膜手术、角膜结膜炎或干眼症。
如本文定义的"AMD"包括^f旦不限于年龄相关性黄斑变性(ARAM))。 ARMD包括其干性形式(干性ARMD)和湿性形式(湿性ARMD)。
如本申请中定义的"糖尿病性眼疾病或紊乱，，包括但不限于糖尿病性 视网膜病(DR)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、糖尿病增殖性视网膜病变(PDR) 和眼色素层炎。
如本申请中定义的"眼色素层炎"包括但不限于前眼色素层炎、中间 眼色素层炎、后眼色素层炎和全眼色素层炎。 在另一方面，本发明提供了
2. 用于上文1中所定义的方法的PKC抑制剂如式(I)或(IIa)化合物、 优选化合物A、 B、 C、 l)或E或其可药用盐；3. 用于制备在上文1中所定义的方法中使用的药物组合物的PKC抑 制剂如式(I)或(IIa)化合物、优选化合物A、 B、 C、 D或E或其可药用盐；
4. PKC抑制剂如式(I)或(IIa)化合物、优选化合物A、 B、 C、 D或E 或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防或延緩眼疾 病和紊乱、特别是涉及炎性和/或新生血管事件的眼疾病和紊乱或者延緩其 发展、特别是如上文所定义的年龄相关性黄斑变性、视网膜疾病或紊乱或 者糖尿病性眼疾病或紊乱。
5. 用于在上文l中所定义的方法中^f吏用的药物组合物，其包含PKC 抑制剂如式(I)或(IIa)化合物、优选化合物A、 B、 C、 D或E或其可药用盐 以及包含用于此的一种或多种可药用稀释剂或载体。
式(I)化合物可以以游离形式或可药用盐形式如上文所示的可药用盐形 式施用。这类盐可以以常规方式制备，它们显示出与游离化合物相同级别 的活性。
式(Ila)化合物可以以游离形式或以水合物、'溶剂合物或盐形式、例如 以可药用盐形式施用。这类水合物、溶剂合物和盐可以以常规方式制备， 它们显示出与游离化合物相同级别的活性。
PKC抑制剂的功效、例如在治疗如上文指明的涉及炎性或新生血管事 件的眼疾病和紊乱中的功效可以在动物测试方法以及在临床、例如按照下 文所述的方法来证明。
反应(MLR)分析中确定。MLR分析可以按照已知方法、例如人MLR分析 的小鼠、例如如EP1337527A1中公开的方法进行，有关MLR分析的内容 引入本文作为参考。 B.体内
可以例如在下述动物模型中确立在所述眼紊乱中的功效 1)视网膜变性的遗传性动物模型，例如rd小鼠(如Li等人，Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001; 42: 2981-2989中所述)、Rpe65-缺陷性小鼠(Van H(騰r等人，PNAS 2000; 97: 8623-8628)、 RCS大鼠(Faktorovich等人， 、ature 1990; 347: 83-86)、 rds小鼠(Ali等人，Nature Genetics 2000， 25:
12306-310)、 rcdl犬(Suber等人，PNAS 1993;卯3968-3972)
2) 通过如下方式诱导的实验性视网膜变性
一在小鼠(嗦口 Wenzcl等人，Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001; 42: 1653-1659中所述)或大鼠(Faktorovich等人，丄Ncurosci: 1992; 12: 3554-3567)中光接触法
-施用N-曱基-N-亚硝基脲(Kiuchi等人，Exp. Eye Res. 2002; 74: 383-392)或碘化钠(Sorsby & Harding, Vision Res. 1962; 2: 139-148)。
3) 视神经(ON)损伤实验模型
-通过在小鼠(Levkovitch-Verbin等人，Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000; 41: 4169-4174)和大鼠(Yolcs和Schwartz, Exp. Neurol. 1998; 153:1-7) 中压伤ON
-通过在大鼠中进行ON横切术(如Martin等人，Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002; 43: 2236-2243， Solomon等人，,J. Neurosd. Methods 1996; 70: 21-25中所述)
-通过在目詠管绑扎(如Lafuente等人，Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001; 42: 2074-2084中所述)或前房套管插入术(Buchi等人， ()phthalmologica 1991; 203: 138-147)后在大鼠中的实验性瞬时(急性)视网
膜缺血
-通过在大鼠(Stokdy等人，Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002; 43: 3223-323())或兔(Takei等人，Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol 1993; 231: 476-481)中眼内注射内皮素-1
4) 激光诱导的脉络膜新生血管形成(CNV)
激光直接穿过眼晶状体至视网膜、破坏布鲁赫膜和引发由脉络膜穿过 灼伤孔至内部视网膜的新生血管形成应答。在临近激光照射之前或刚刚激 照射之后施用化合物，使新生血管形成进行7-14天。在此时间结束时，将 动物处以安乐死，测量新生血管膜的面积。(参见Kwak等人，(2000) "VEGF 是脉络膜新生血管形成模型的重要刺激物，，(VEGF is Major Stimulator in Model of Choroidal Neovascularization). Investigative Ophthalmology and Vision Science. 41(10); 3158-64)5)实验性自身免疫性眼色素层视网膜炎
在大鼠中通过用牛视黄醛抗原免疫来引发眼色素层炎。由于效应T-淋 巴细胞应答，视网膜被不可逆地损伤，如通过眼炎症的临床严重度和/或组 织学所测量的那样。疾病表型在免疫后10-12天出现，在稍后1-2天达到 最大值。自免疫期起施用化合物，允许其进行14天。从第10天至第14 天开始临床评价大鼠。在此时期结束时，将大鼠处以安乐死，对眼进行组 织学表征。(参见Wacker WB等人，(1977)"试验性变应性眼色素层眼.从 牛视网膜中分离可溶性致眼色素层炎抗原及其表征和定位"(Experimental allergic uveitis. Isolation, characterization, and localization of a soluble uvcitopathogenic antigen from bovine retina). J Immunol. 119:1949-1958)
C.临床实验
适宜的临床研究是例如在年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、
糖尿病性黄斑水肿(DME)或眼色素层炎患者中的随^L双盲、安慰剂对照的
临床研究。这类研究也可以适合于比较采用式I或IIa化合物作为活性成 分的单一疗法或所述化合物与第二种药物物质的组合的效果。
例如，诊断为DME的200名患者接受日剂量为例如50、 200或400mg 的测试化合物如式I或IIa化合物或其可药用盐如化合物A、 B、 C、 D或 K或者安慰剂，每日两次经口服施用。在第3个月评价黄斑水肿的变化百 分比，与基线进行比较。因而，例如，通过光学相干层析技术(OCT)测定 黄斑厚度，由六-径向扫描图的中心子域中的平均厚度计算水肿厚度，校正 为175微米，代表正常黄斑厚度。采用测试化合物观察到了有益效果。
在另一方面，200名AMD患者接受日剂量为例如50、 200或400mg 的测试化合物如式I或IIa化合物或其可药用盐如化合物A、 B、 C、 I)或 K或者安慰剂，每日两次经口服施用。在第1个月评价黄斑水肿的变化百 分比，与基线进行比较。因而，例如，通过光学相干层析技术(OCT)测定 黄斑厚度，由六-径向扫描图的中心子域中的平均厚度计算水肿厚度，校正 为175微米，代表正常黄斑厚度。采用测试化合物观察到了有益效果。
在另一方面，200名眼色素层炎患者接受日剂量为例如50、 200或 4()()mg的测i式化合物如式I或IIa化合物或其可药用盐3W匕合物A、 B、 C、I)或E或者安慰剂，每日两次经口服施用。在第2个月评价眼炎症的变化 百分比，与基线进行比较。因而，例如，眼炎症通过指定的临床医生来评 价，玻璃体混浊的严重度按照已经建立的标度来确定。采用测试化合物观 察到了有益效果。
根据本发明，式(I)和(IIa)化合物可以通过任意常规途径来施用，特别 是肠内途径，例如以片剂或胶嚢剂的形式施用；或者胃肠道外途径，例如 以可注射溶液剂或混悬剂的形式施用；局部途径，例如以洗液、凝胶剂、 软膏剂或霜剂的形式施用，或者以经鼻或栓剂形式施用。包含游离形式或 可药用盐形式的式(I)和(IIa)化合物以及至少 一种可药用载体或稀释剂的药 物组合物可以以常规方式、通过与可药用载体或稀释剂混合来制备。用于 口服施用的单位剂型含有例如约O.lmg至500mg的活性物质。
优选化合物被局部施用，例如施用于皮肤。甚至更优选的局部施用形 式是施用于眼。
在实施本发明的方法中所需的日剂量将根据例如所用化合物、宿主、 施用模式、待治疗病征的严重性而变化。在较大型哺乳动物(例如人)中， 口服施用的指示日剂量为约0.5mg至约2000mg范围的活性成分如化合物 A、 B或C，方便地以例如每日最多四次的分开剂量或以緩释形式施用。
所需剂量当然将根据施用模式、待治疗的具体病征和预期效果而变化。 通常，以约0.1至约100mg/kg体重的日剂量全身施用被指示获得令人满意 的结果。在较大型哺乳动物(例如人)中，指示日剂量为约0.5mg至约2000mg 范围，方便地以例如每日最多四次的分开剂量或以緩释形式施用。
l)KC抑制剂如式(I)或(IIa)化合物可以作为单一活性成分施用，或者与 其它用于治疗或预防眼疾病和紊乱、特别是涉及炎症和/或新生血管形成的 眼疾病和紊乱的物质一起施用。例如，它们可以与抗血管抑制药物或星孢 素衍生物或其盐和/或S1P受体激动剂或其盐组合使用。
抗血管抑制药物可以包括但不限于Visudyiu^(维替泊芬，美国专利 5，()95，030和EP 3520076中述及)、Macugen⑧(派力口他尼钠)、Retaane (醋酸 阿奈可他)、EVIZON'm (乳酸角鲨胺)、VEGF抑制剂(血管内皮生长因子) 如Lucentis (ranibizumab)或Vatalanib。星孢素4汙生物或其盐例如在EP 1131073B1、美国专利5,093,330中述 及，这些专利中有关星孢素衍生物的描述引入本文作为参考。
根据本发明，优选的星孢素衍生物包括N-(3-羧基丙酰基)-星孢素、 N-苯曱酰基-星孢素、N-三氟乙酰基-星孢素、N-甲基氨基硫代羰基-星孢素、 苯基氨曱酰基-星孢素、N-(3-硝基苯曱酰基)-星孢素、N-(3-氟苯曱酰基)-星孢素、N-叔丁氧羰基-星孢素、N-(4-羧基苯曱酰基)-星孢素、N-(3，5-二硝 基苯甲酰基)-星孢素、N-丙氨酰基-星孢素、N-乙基-星孢素、N-羧曱基-星 孢素、N-[(叔丁氧羰基氨基)-乙酰基]-星孢素、N-(2-氨基乙酰基)-星孢素及 它们的可药用盐。
S1P受体激动剂是作为对一种或多种磷酸鞘氨醇-1受体如S1P1至 S1P5的激动剂传导信号的化合物。与S1P受体结合的激动剂可以例如导致 细胞内异构三聚体G-蛋白分离为Ga-GTP和GPy-GTP，和/或导致激动剂 占据的受体的磷酸化增加和下游信号传导途径/激酶激活。
Sll，受体激动剂通常是鞘氨醇类似物，例如2-取代的2-氨基-丙烷-1，3-二醇或2-氨基-丙醇衍生物，例如
-2-氨基-2-十四烷基-l,3-丙二醇，特别优选是FTY720，即2-氨基 -2-|2-(4-辛基苯基)乙基j丙烷-l,3-二醇，为游离形式或可药用盐形式如盐酸 盐形式，如下所示
OH
HO-H.,N一
-2-氨基-2-{2-4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基乙基}丙烷-1，3-二醇，为游
离形式或可药用盐形式如盐酸盐；
- 2-氨基-4-(4-庚氧基苯基)-2-甲基-丁醇，为游离形式或可药用盐形式 如盐酸盐，更特别是R-对映异构体； -磷酸FTY720;
—磷酸单-(R)-2-氨基-2-甲基-4-(4-戊氧基苯基)-丁基]酯； -2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基乙基-丙烷-1，3-二醇及其相 应的磷酸酯衍生物、即磷酸单-2-氨基-2-[4-(3-千氧基苯硫基)-2-氯苯基j乙基
-丙基l酯。-(21义)-2-氨基-4-3-(4-环己基氧基丁基)-苯并[b噻吩-6-基l-2-曱基丁 烷-1-醇，
- 2-氨基-4-[4-(3-千氧基苯硫基)-2-氯苯基j-2-曱基丁烷-l-醇；相应的 磷酸单-2-氨基-4-4-(3-千氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁基j酯；2-氨基 _4-[4-(3-节氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基丁烷-l-醇；和相应的磷酸单-2-氨 基_4-4-(3-节氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基丁基]酯；
-1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟曱基-千氧基亚氨基)-乙基-2-乙基-爷基卜 氮杂环丁烷-3-曱酸或其前体药物。
当l)KC抑制剂与其它药物联合施用时，共同施用的化合物的剂量当 然将取决于所用共用药物的类型、所用的具体药物或者待治疗的病症等。 如本文所用的术语"共同施用"或"组合施用"等意在嚢括所选择的治疗 物质向单一患者的施用，并且意欲包括其中物质不是一定通过相同施用途 径或在相同时间施用的治疗方案。
PKC抑制剂如式(I)或(IIa)化合物、优选化合物A、 B、 C、 I)或E可 以在光动力学疗法(PDT)中施用，如与光施用和在富氧环境中光敏物质的 施用组合。
根据前述内容，本发明在另一方面提供了
6. 药物组合，包含a)第一种物质，其为PKC抑制剂如式(I)或(IIa)化 合物、优选化合物A、 B、 C、 D或E或其可药用盐，和b)如上文所定义 的第二种药物物质。
7. 如上文所定义的方法，该方法包括共同施用如并行地或依次地施用 治疗有效量的PKC抑制剂如式(I)或(IIa)化合物、优选化合物A、 B、 C、 l)或E或其可药用盐和第二种药物物质、例如如上文所示的那些。
8. 治疗、预防或延緩其发展的方法，所述方法包括给受累个体施用治 疗有效量的药物组合，所述组合包含a)第一种物质，其为PKC抑制剂如 式(I)或(IIa)化合物、优选化合物A、 B、 C、 D或E或其可药用盐，和b) 星孢素衍生物或其盐和/或S1P受体激动剂或其盐，以及任选地包含可药用 载体。
9. 如上文所定义的组合在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防或延緩眼疾病和紊乱、特别是涉及炎性和/或新生血管事件的眼疾病和紊 乱，或者延緩它们的发展，特别是如上文定义的年龄相关性黄斑变性、视 网膜疾病或紊乱或者糖尿病性眼疾病或紊乱。施用本发明的药物组合产生了有益的效果，特别是协同作用。例如， 与单一疗法相比，组合治疗能出人意料地使功效延长、副作用减少、个体 药物的剂量降低以及生活质量改善。其它益处是可以使用较低剂量的本发 明组合的活性成分，例如，所需剂量不仅往往更少，而且可以以较低频率 应用，或者可以被使用以减少副作用的发生。这与待治疗患者的期望和需 求相一致。就如上下文所述的本发明的组合而言，它们可以同时使用或以任意次 序相继使用，例如分别使用或作为固定组合使用。本发明的组合包括"成套药物"，其意为a和b两种物质均可以独立 地或通过使用含有不同量成分的不同固定组合在不同时间点来给予。"成 套药盒，，的各部分则可以例如同时或按时间顺序交错、即对"成套药盒" 的任意各部分而言在不同时间点以相同或不同的时间间隔施用。优选选择 时间间隔以便各部分的组合使用对所治疗疾病或病症的效应高于通过使用 仅任意一种组分所获得的效应。本发明的组合中所用的各组合伴侣的有效剂量可以根据所用的具体化 合物或药物组合物、施用模式、待治疗病症、待治疗病症的严重度而变化。 因此，根据包括施用途径在内的多种因素来选择本发明的组合的剂量方案。 具有普通技能的内科医生、临床医生或兽医能够容易地确定和开出对于减 轻、抵御或阻止病症发展所需的单独活性成分的有效剂量。获得在产生功 效而没有毒性的范围内的活性成分浓度的最优精确度需要以活性成分对靶 标部位而言的利用度的动力学为基础的方案。优选的本发明的化合物是游离形式或可药用盐形式的3-(/.仗-吲哚-3-基)一4-12-(4-曱基-哌*-1-基)-喹唑啉-4-基-吡咯-2，5-二酮、3-".//,吲哚-3隱 基)-4-[2-(哌溱-l-基)-喹唑啉-4-基卜吡咯-2，5-二酮、3-[3-(4，7-二氮杂-螺[2.5j 辛烷-7-基)-异奮啉-l-基卜4-(7-甲基-lH-吲哚-3-基)-吡咯-:2，5-二酮，例如乙酸 盐形式的3-(/.K-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-喹唑啉-4-基j-吡咯18-2，5-二酮，或3-[3-(4，7-二氮杂-螺[2.5j辛烷-7-基)-异喹啉-l-基卜4-(7-甲基 -1H-卩引咮-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
权利要求
1. 治疗或预防年龄相关性黄斑变性、视网膜疾病或紊乱或者糖尿病性眼疾病或紊乱的方法，该方法包括给需要这类治疗的受治疗者施用有效量的式(I)的PKC抑制剂或其可药用盐Ra是H；C1-4烷基；或被OH、NH2、NHC1-4烷基或N(二-C1-4烷基)2取代的C1-4烷基；且R是式(a)或(b)基团其中R1和R11各自是杂环基团；NR4R5，其中R4和R5与它们所结合的氮原子一起形成杂环基团；R2、R3、R12和R13各自独立地是H、卤素、C1-4烷基、CF3、OH、SH、NH2、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、NHC1-4烷基、N(二-C1-4烷基)2或CN；且环A是任选被取代的；或式(IIa)的PKC抑制剂或其可药用盐其中R1a是其中s’是0且R’12是氢或C1-4烷基；或者s’是1且R’12是吡啶基，优选2-吡啶基，且R’1a是氢或C1-4烷基。
2. 根据权利要求l的方法，其中糖尿病性眼疾病或紊乱是糖尿病性视网膜病或糖尿病性黄斑水肿。
3. 根据权利要求1或2的方法，其中PKC抑制剂选自3-(/.//.-吲哚-3-基)_4-|2-(4-甲基-哌溱-1-基)-喹唑啉-4-基卜吡咯-2，5-二酮、3-(/.//.-吲咪-3-基)-4-12-(哌嗪-l-基)-喹唑啉-4-基-吡咯-2，5-二酮、3-[3-(4,7-二氮杂-螺[2.5辛烷-7-基)-异喹啉-l-基卜4-(7-甲基-lH-吲哚-3-基)-吡咯-2,5-二酮和它们的可药用盐。
4. 根据权利要求3的方法，其中PKC抑制剂是乙酸盐形式的3-(厶//.-吲哚-3-基)-4-2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-喹唑啉-4-基l-吡咯-2,5-二酮，或3_|3-(4,7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-基)-异喹啉-1-基卜4-(7-曱基-111-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
5. 根据权利要求1或2的方法，其中PKC抑制剂选自3-(l-甲基-lH-吲咮-3-基)-4-ll-{(l-吡啶-2-基曱基)-哌啶-4-基HH-吲哚-3-基l-吡咯-2，5-二酮、3-(1-甲基-lH-吲哚-3-基)-4-[l-(哌啶-4-基)-lH-吲哚-3-基j-吡咯-2，5-二酮及其可药用盐。
6. 根据任意前述权利要求的方法，其中PKC抑制剂与第二种药物联合施用，所述第二种药物选自抗血管抑制药、星孢素衍生物、S1P受体激动剂及其盐。
7. 在权利要求l-7中任一项的方法中使用的药物组合物，其包含如权利要求1中所定义的式(I)或(IIa)的PKC抑制剂或其可药用盐以及包含一种或 多 种可 药 用 稀释剂或载体。
8. 药物组合，包含a)如权利要求1中所定义的式(l)或(IIa)化合物；和b)选自抗血管抑制药、星孢素衍生物、S1P受体激动剂及其盐的共用物质。、
9.根据权利要求8的组合，其中式(I)化合物选自3-(/.i/.-吲哚-3-基)_4—12-(4-甲基-哌溱-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮、3-(/.7/.-吲哚-3-基)-4-12-(哌溱-l-基)-喹唑啉-4-基卜吡咯-2，5-二酮、3-[3-(4，7-二氮杂-螺[2.5辛烷-7-基)-异喹啉-l-基卜4-(7-曱基-lH-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮及其可药用盐。
10 根据权利要求9的组合，其中式(1)化合物是乙酸盐形式的3-(/.//.-吲哚-3-基)-4-2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-喹唑啉-4-基-吡咯-2，5-二酮，或3-|3-(4，7-二氮杂-螺[2.51辛烷-7-基)-异喹啉-l-基]-4-(7-甲基-lH-吲哚-3-基)-吡p各-2，5-二酮。
全文摘要
本发明涉及PKC抑制剂在治疗眼紊乱中的用途。
文档编号A61P27/00GK101505749SQ200780030403
公开日2009年8月12日 申请日期2007年8月21日 优先权日2006年8月23日
发明者J·M·斯瓦克, J·瓦格纳 申请人:诺瓦提斯公司