专利名称：一种盐酸可乐定多囊脂质体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸可乐定的缓释制剂，特别涉及一种盐酸可乐定多囊 脂质体及其制备方法。
背景技术：
盐酸可乐定是20世纪60年代初合成的咪唑啉衍生物，为(X2—肾上腺素 受体激动剂，作为中枢性降压药广泛用于高血压的临床治疗。因发现其有强 效的镇痛作用，目前在各种疼痛的治疗中得到深入研究和广泛应用。盐酸可 乐定的镇痛作用是由a2—肾上腺素受体介导，通过激活脊髓肾上腺素下行抑 制系统而实现。盐酸可乐定作为镇痛剂以每天2pg/kg或以上剂量，通过硬 膜外或鞘内注射给药，也可与阿片类镇痛剂联合使用。盐酸可乐定用于镇痛， 无呼吸抑制、恶心、呕吐、和尿潴留等并发症，副作用少，无成瘾性，无致 突变，无致癌，不产生耐药性，有确切明显的镇痛效果。与阿片类联合给药， 镇痛起效时间短，延长阿片类的镇痛有效时间，减少阿片类药物的用量，可 减少阿片类药的不良反应的发生。在临床研究中，单剂量硬膜外给药能够减 轻术后疼痛，剖腹产术后的镇痛，顽固性癌症疼痛以及慢性非癌症疼痛。该 药现有片剂、透皮贴剂、水凝胶剂和注射剂等。由于盐酸可乐定生物半衰期 短，临床应用需多次给药，患者的顺应性差，且镇痛作用时间短而影响疗效， 尤其是注射给药可能会带来注射部位的感染等，因此开发其缓释制剂是临床
急需的。
作为基于脂质体的缓释药物传递系统，多囊脂质体被开发用于局部、区 域和系统药物传递。多囊脂质体还被称为多泡脂质体或多室脂质体。许多水 溶性药物可包封于多囊脂质体中，通过动物鞘内、皮下、腹腔和硬膜外给药，人体脑室内、鞘内、皮下、硬膜外给药都显示出了缓释作用。多囊脂质体是 含有多个非同心腔室的脂质体颗粒，形状类似于脂质体颗粒，这种颗粒的结 构区别于含有多个同心腔室的多室脂质体，又区别于只含有单个内水相腔室
的单室脂质体。Kim.S等人于1983年最先发现并研究了多囊脂质体。他们 通过复乳溶剂蒸发法，以磷脂、胆固醇和中性脂质为成膜材料，以氯仿和乙 醚为有机溶剂，成功制备了多囊脂质体。在制备过程中，首先将药物溶液和 脂质相在机械作用力下形成油包水型乳液，再将此乳液与外水相混合制得复 乳，然后氮气吹干除去有机溶剂而制得多囊脂质体混悬液。多囊脂质体的平 均粒径在5 50pm之间。通过复乳溶剂蒸发法制得的多囊脂质体具有高包封 率、高载药量、高稳定性、低渗漏、缓释作用等特点。另外，通过调节制备 过程中的处方比例和工艺参数，可以很好的控制药物的释放速率，达到良好 的治疗目的。
然而，由于不同的药物具有不同的理化性质和作用机理，多囊脂质体的 处方和制备工艺并不适用于所有的药物。对于盐酸可乐定这个特定的药物来 说，必须针对其临床应用的要求采取特定的处方和制备工艺。
发明内容
因此，本发明要解决的问题就是提供一种盐酸可乐定多囊脂质体及其制 备方法。
本发明解决上述问题所采用的技术方案是 一种盐酸可乐定多囊脂质 体，其包括下列重量份的各组分活性成分盐酸可乐定1份、脂质成分1~10 份、酸调节剂0.1-3.5份、渗透压调节剂10 50份和赖氨酸1.0 6.0份，其中 脂质成分中包括摩尔比为1:0.5 1:2的中性磷脂和胆固醇，以及在脂质成分 中占摩尔百分比为1%~2%的中性脂质。
根据本发明，所述的酸调节剂同常规的多囊脂质体一样，可为各种矿物 质酸或有机酸，如盐酸、硫酸、磷酸等，或柠檬酸、葡萄糖醛酸等。本发明发现，盐酸可乐定的多囊脂质体的酸度调节剂选自柠檬酸和盐酸有较佳的效 果，特别是柠檬酸可大大提高本发明盐酸可乐定的多囊脂质体的稳定性和包 装率，是最适合本发明的酸度调节剂。
根据本发明，所述中性磷脂及胆固醇为成膜材料。胆固醇为膜稳定剂， 可通过改变中性磷脂相转变温度调节脂质体膜层的流动性，从而改善脂质体 的稳定性和体内体外的释放速率。胆固醇的用量对多囊脂质体的稳定性和释
放行为都有显著的影响，研究表明，中性磷脂与胆固醇的摩尔比为1:0.5 1: 2之间时形成的多囊脂质体最稳定且有良好的体内体外释放行为。
本发明所述中性磷脂是指处于其等电点时静电荷为零的磷脂，可选自卵 磷脂、大豆磷脂、脑磷脂、鞘磷脂、氢化大豆磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、 二油酰磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺等天然或合成磷脂 中的一种或几种。优选的，可选自卵磷脂、二油酰磷脂酰胆碱和二油酰磷脂 酰乙醇胺。
本发明所说的中性脂质是指本身没有形成囊泡的能力，且缺少带电荷的 或亲水基团的油或者脂肪，可选自三油酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三癸酸 甘油酯、三辛酸甘油酯、三己酸甘油酯、维生素E和角鲨烯中的一种或几种。 较优的，可为三油酸甘油酯。中性脂质是形成多囊脂质体拓扑结构的决定性 因素之一。其在脂质体中主要起支架作用，分布于非同心水性腔室磷脂双分 子层节点处，支撑起多囊脂质体的拓扑结构。
根据本发明，所述的脂质成分中还可含有带负电荷或正电荷的类脂。所 述的类脂包括如卵磷脂、脑磷脂、肌醇磷脂等的磷脂，如脑苷脂类、神经节 昔脂等的糖脂，如乳糜微粒、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋 白等的脂蛋白，和如胆固醇、麦角因醇、皮质甾醇、胆酸、维生素D、雄激 素、雌激素、孕激素等的类固醇，其中只有带负电荷或正电荷的类脂才适合 本发明所述的脂质成分。盐酸可乐定为可乐定盐酸盐，极易溶于水，在水溶 液状态时带正电。带电荷类脂可有效调节脂质体表面电荷，使脂质体带负电或正电，以增强制剂的稳定性。本发明所述的带负电荷的类脂可选自磷脂酰 丝氨酸、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、二 棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕榈酰磷脂酰肌
醇和二硬脂酰磷脂酸中的一种或几种；优选的可选自磷脂酰丝氨酸、磷脂酰 甘油和二棕榈酰磷脂酰甘油中的一种或几种。该类脂与中性磷脂的重量比可 为1:1-1:20。类脂用量太少作用不明显，太多则增加成本，本发明优选 1:2 1:7。
本发明所述渗透压调节剂可为本领域现有技术中常用于调节渗透压的 物质，可为选自如葡萄糖、蔗糖、甘露醇、麦芽糖等碳水化合物类以及氯化 钠等水溶性金属盐，本发明优选可为蔗糖和/或葡萄糖。
在本发明一较佳实施例中，盐酸可乐定多囊脂质体包含盐酸可乐定l 份、酸调节剂柠檬酸0.5~1.5份、脂质成分2.5 7.5份、渗透压调节剂蔗糖 3~8份和葡萄糖13~26份、以及赖氨酸1.5-3.0份，其中脂质成分包括摩尔 比为1:0.5 1:1.5的中性磷脂卵磷脂和胆固醇，在脂质成分中占摩尔百分比为 1%~2%的中性脂质以及与中性磷脂的重量比为1:2 1:7的带负电荷类脂。
本发明还提供一种上述盐酸可乐定多囊脂质体的制备方法，可包括下列 步骤
① 将所述脂质成分中性磷脂、胆固醇和中性脂质，如有的话随同类脂溶 解于有机溶剂中，作为脂质相，其中该中性磷脂在脂质相中的浓度为 20~40mg/ml;
将所述的盐酸可乐定和酸调节剂溶解于水中，作为内水相，其中盐酸可 乐定的浓度为5~20mg/ml，酸调节剂的浓度为30mM 150mM;
同常规，将所述的赖氨酸、渗透压调节剂溶解于水中，作为外水相，其 中赖氨酸的浓度为20~80mg/ml、渗透压调节剂的浓度为3.2mg/ml;
② 将上述内水相加入脂质相中，所述内水相和脂质相的体积比为1: 0.5~1: 2，混合乳化制得油包水型乳液；
7③ 将步骤②所述乳液加入到外水相中，所述乳液与外水相的体积比为1: 1.5~1: 3.5，混合乳化形成水包油包水型复乳；
④ 将步骤③所述复乳加入到与步骤③所用的外水相体积相等的外水相 中，然后除去其中的有机溶剂，即得盐酸可乐定多囊脂质体混悬液。
根据本发明，步骤①所述的脂质相中有机溶剂可为能溶解脂质成分的任 何溶剂，通常可选自乙醚、氯仿、二氯甲烷、异丙基乙醚、四氢呋喃、卤代 醚和卤代酯中的一种或几种。本发明优选为氯仿，或氯仿和乙醚的混合物。 更佳为氯仿和乙醚的混合物。
根据本发明，步骤①所述的内水相中的盐酸可乐定的浓度优选的可为
5mg/ml~l 5mg/ml 。
根据本发明，步骤①所述的内水相中的酸调节剂优选的可为50~150mM 的盐酸或30 80mM的柠檬酸。柠檬酸的使用大大提高了脂质体包封率。
根据本发明，步骤①所述的内水相中还可加入不超过100g/ml的渗透压 调节剂，以进一步增强制剂的稳定性。较佳的，渗透压调节剂的浓度《 80mg/ml。
同常规，所述的内水相中加入的渗透压调节剂和外水相中加入的渗透压 调节剂一样，均可为现有技术中常用于调节渗透压的物质，通常为蔗糖或葡 萄糖。因此，本发明内、外两水相中渗透压调节剂为蔗糖和/或葡萄糖均可， 但是考虑到内、外水相两者之间在调节到同样的渗透压时所用的量的差别可 以在脂质膜内外形成一定的密度差，有利于离心分离，故本发明内水相优选 蔗糖，外水相则为葡萄糖。
根据本发明，为增加产品的稳定性，步骤①所述的外水相中加入浓度为 0.2~1.2mg/ml的赖氨酸。较佳的赖氨酸的浓度可为20~80mmol/L。
根据本发明，步骤②和(D所述混合乳化可采用现有技术，如通过搅拌、 振荡、超声处理、高速剪切等方法来完成，本发明优选高速剪切。
根据本发明，步骤④所述去除有机溶剂的方法可采用现有技术，如气流吹干、减压蒸发等，通常选用氮气、氦气、氩气、氢气、二氧化碳等气体吹 干溶剂，本发明优选氮气吹干。
根据本发明，步骤④所得的盐酸可乐定多囊脂质体混悬液可用离心、透 析或膜滤的方法去除其中的游离药物，然后用生理盐水、磷酸盐缓冲液或
5%~10% (wt)葡萄糖溶液稀释悬浮，即可得盐酸可乐定多囊脂质体的混悬 液制剂。
本发明的盐酸可乐定多囊脂质体的给药途径与常规的脂质体一样，如皮 下注射、硬膜外注射或鞘内注射等。
本发明所用的原料和试剂均市售可得。
相比于现有技术，本发明的优点如下本发明的盐酸可乐定多囊脂质体 具有较高的包封率，在体内、体外试验中均显示有良好的缓释作用，必然较 现有制剂有更佳的止痛效果，从而降低用药次数和用药总量，减少不良反应。
以下结合
本发明的特征和优点。
图1是本发明盐酸可乐定多囊脂质体体外释放的药时曲线。
图2是本发明盐酸可乐定多囊脂质体在大鼠体内释放的药时曲线。 图3是盐酸可乐定溶液在大鼠体内释放的药时曲线。
具体实施例方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施 例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建 议的条件。
下面实施案例中盐酸可乐定多囊脂质体粒径采用显微镜检测；包封率测
定方法为
取200^1本发明盐酸可乐定多囊脂质体混悬液，600Xg离心10分钟，取上清液。根据已建立的分析方法(中国药典2005版二部)检测上清液中 游离盐酸可乐定的量。另取20(^1本发明盐酸可乐定多囊脂质体混悬液，用 体积百分比为2%盐酸甲醇溶液破膜溶解，依同样的方法测定混悬液中盐酸 可乐定的总量。用以下公式计算盐酸可乐定多囊脂质体的包封率
包封率(％) = (l-游离盐酸可乐定的量/混悬液中盐酸可乐定总量)X
100
实施例中由摩尔比换算得到的物料的重量投料，由于磷脂多为混合物，
故在计算时取其大约分子量。涉及到的物质的分子量如下
卵磷脂750、胆固醇387、三油酸甘油酯885、磷脂酰丝氨酸758、磷脂 酰甘油740、 二棕榈酰磷脂酰甘油745、 二油酰磷脂酰胆碱786、 二油酰磷脂 酰乙醇胺744。
实施例中所用主要试剂的生产厂商如下卵磷脂，Degussa;磷脂酰丝 氨酸，Degussa;磷脂酰甘油，Degussa; 二棕榈酰磷脂酰甘油，Degussa; 二 油酰磷脂酰胆碱，Degussa;盐酸可乐定，江苏云阳集团药业有限公司 ，柠 檬酸，中国医药集团上海化学试剂公司；胆固醇，国药集团化学试剂有限公 司；三油酸甘油脂，广州化学试剂厂。
实施例1
步骤l:精密称取卵磷脂100mg、胆固醇77mg、三油酸甘油酯3.2mg， 用氯仿-乙醚(l:l;v/v)溶解定容到5ml，作为脂质相；
步骤2:精密称取25mg盐酸可乐定和蔗糖400mg，用适量8Ommol/L 的柠檬酸溶液超声溶解，并用此柠檬酸溶液定容至5ml作为内水相；
步骤3:将上述内水相缓慢加入脂质相上层，用高速剪切匀浆机将其在 13000rpm的转速下作用8分钟，制得油包水型乳液；
步骤4:将步骤3所制得的乳液加入到25ml含有3.2mg/ml葡萄糖和 40mmol/L赖氨酸的外水相中，用高速剪切匀浆机将其在10000rpm的转速下 作用8秒钟，形成水包油包水型复乳；
10步骤5:将步骤4所制得的水包油包水型复乳注入盛有25ml外水相的 1000ml锥形瓶中，通以氮气(8L/min)， 37。C水浴20分钟除去氯仿乙醚；得 多囊脂质体混悬液。
测得盐酸可乐定多囊脂质体粒径为8 45pm;包封率为69.7%。
实施例2
步骤l:精密称取卵磷脂100mg、胆固醇26mg、三油酸甘油酯3.2mg， 用氯仿溶解定容到5ml，作为脂质相；
步骤2:精密称取75mg盐酸可乐定和蔗糖50mg，用适量30mmol/L的 柠檬酸溶液超声溶解，并用此柠檬酸溶液定容至5ml作为内水相；
步骤3:同实施例l，制得油包水型乳液；
步骤4:将步骤3所制得的乳液加入到25ml含有3.2mg/ml葡萄糖和 20mmol/L赖氨酸的外水相中，用高速剪切匀浆机将其在10000rpm的转速下 作用8秒钟，形成水包油包水型复乳；
步骤5:同实施例l，得多囊脂质体混悬液。
测得盐酸可乐定多囊脂质体粒径为8~45pm;包封率为68.5%。
实施例3
步骤l:精密称取卵磷脂200mg、胆固醇77mg、磷脂酰丝氨酸30mg和 三油酸甘油酯6.4mg，用氯仿-乙醚(1:1， v/v)溶解定容到5ml，作为脂质 相；
步骤2:精密称取75mg盐酸可乐定和蔗糖300mg，用适量100mmol/L 的盐酸溶液超声溶解，并用此柠檬酸溶液定容至10.0ml作为内水相； 步骤3:同实施例l，制得油包水型乳液；
步骤4:将步骤3所制得的乳液加入到25ml含有3.2mg/ml葡萄糖和 80mmol/L赖氨酸的外水相中，用高速剪切匀浆机将其在10000rpm的转速下 作用8秒钟，形成水包油包水型复乳；
步骤5:同实施例l，得多囊脂质体混悬液。测得盐酸可乐定多囊脂质体粒径为8~45pm;包封率为45.3%。 实施例4
步骤l:精密称取卵磷脂200mg、胆固醇52mg、磷脂酰甘油30mg和三 油酸甘油酯6.4mg，用氯仿-乙醚(1:1， v/v)溶解定容到5ml，作为脂质相；
步骤2:精密称取50mg盐酸可乐定和蔗糖200mg，用适量150mmol/L 的盐酸溶液超声溶解，并用此柠檬酸溶液定容至2.5ml作为内水相；
步骤3:同实施例l，制得油包水型乳液；
步骤4:将步骤3所制得的乳液加入到25ml含有3.2mg/ml葡萄糖和 40mmol/L赖氨酸的外水相中，用高速剪切匀浆机将其在10000ipm的转速下 作用8秒钟，形成水包油包水型复乳；
步骤5:同实施例l，得多囊脂质体混悬液。
测得盐酸可乐定多囊脂质体粒径为8 50^im;包封率为44.6%。
实施例5
步骤l:精密称取二油酰磷脂酰乙醇胺150mg、胆固醇116mg、 二棕榈 酰磷脂酰甘油40mg和三油酸甘油酯6.4mg，用氯仿-乙醚l:l， v/v溶解定容 到5ml，作为脂质相；
步骤2:精密称取75mg盐酸可乐定和蔗糖300mg，用适量5Ommol/L 的盐酸溶液超声溶解，并用此柠檬酸溶液定容至5ml作为内水相；
步骤3:同实施例l，制得油包水型乳液；
步骤4:将步骤3所制得的乳液加入到25ml含有3.2mg/ml葡萄糖和 80mmol/L赖氨酸的外水相中，用高速剪切匀浆机将其在10000rpm的转速下 作用8秒钟，形成水包油包水型复乳；
步骤5:同实施例l，得多囊脂质体混悬液。
测得盐酸可乐定多囊脂质体粒径为8 5(Him;包封率为49.3%。
实施例6
步骤1:精密称取二油酰磷脂酰乙醇胺150mg、胆固醇50mg、磷脂酰甘油40mg和三油酸甘油酯3.2mg，用氯仿溶解定容到5ml，作为脂质相； 步骤2:精密称取25mg盐酸可乐定和蔗糖400mg，用适量80mmol/L
的柠檬酸溶液超声溶解，并用此柠檬酸溶液定容至5ml作为内水相； 步骤3:同实施例l，制得油包水型乳液；
步骤4:将步骤3所制得的乳液加入到25ml含有3.2mg/ml葡萄糖和 20mmol/L赖氨酸的外水相中，用高速剪切匀浆机将其在10000rpm的转速下 作用8秒钟，形成水包油包水型复乳；
步骤5:同实施例l，得多囊脂质体混悬液。
测得盐酸可乐定多囊脂质体粒径为S 50^im;包封率为63.2%。
实施例7
步骤1:精密称取二油酰磷脂酰胆碱200mg、胆固醇52mg、 二棕榈酰 磷脂酰甘油40mg和三油酸甘油酯6.4mg,用氯仿-乙醚(1:1， v/v)溶解定 容到5ml，作为脂质相；
步骤2:精密称取50mg盐酸可乐定和蔗糖300mg，用适量50mmol/L 的柠檬酸溶液超声溶解，并用此柠檬酸溶液定容至5ml作为内水相；
步骤3:同实施例l，制得油包水型乳液；
步骤4:将步骤3所制得的乳液加入到25ml含有3.2mg/ml葡萄糖和 40mmol/L赖氨酸的外水相中，用高速剪切匀浆机将其在10000rpm的转速下 作用8秒钟，形成水包油包水型复乳；
步骤5:同实施例l，得多囊脂质体混悬液。
测得盐酸可乐定多囊脂质体粒径为8 50^im;包封率为56.8%。
实施例8
步骤1:精密称取二油酰磷脂酰胆碱100mg、胆固醇77mg、磷脂酰甘 油40mg和三油酸甘油酯3.2mg，用氯仿溶解定容到5ml，作为脂质相；
步骤2:精密称取75mg盐酸可乐定和蔗糖200mg，用适量30mmol/L 的柠檬酸溶液超声溶解，并用此柠檬酸溶液定容至5ml作为内水相；步骤3:同实施例l，制得油包水型乳液；
步骤4:将步骤3所制得的乳液加入到25ml含有3.2mg/ml葡萄糖和
80mmol/L赖氨酸的外水相中，用高速剪切匀浆机将其在lOOOOrpm的转速下
作用8秒钟，形成水包油包水型复乳；
步骤5:同实施例l，得多囊脂质体混悬液。 测得盐酸可乐定多囊脂质体粒径为8 50|am;包封率为59.6%。 以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。这些试验例
包括了本发明盐酸可乐定多囊脂质体的体外释放试验和大鼠体内药物动力
学研究。
试验实施例1盐酸可乐定多囊脂质体体外释放试验
取实施例1的盐酸可乐定多囊脂质体混悬液，6000rpm离心10分钟， 弃去上清液，沉淀用适量生理盐水洗涤3次，最后将沉淀重新混悬于适量的 生理盐水中，得盐酸可乐定多囊脂质体样品。取盐酸可乐定多囊脂质体样品 20ml，用80ml生理盐水稀释，将所得混悬液置于37'C恒温摇床(转速为 15rpm)中，在预定的时间点取出等量的样品，以600Xg离心IO分钟分离 上清液和沉淀，依实施例中的方法测定上清液中盐酸可乐定的量，每个时间 点的药物释放百分比用以下公式计算
药物释放百分比(％)=上清液中游离盐酸可乐定的量/多囊脂质体中包 封的盐酸可乐定的原始量XIOO
结果表明在第4天时，药物释放达到了 80%以上，包封的盐酸可乐定基 本释放完全(如图1所示)。说明本发明盐酸可乐定多囊脂质体具有明显的 体外缓释效果。
试验实施例2盐酸可乐定多囊脂质体的大鼠体内药物动力学研究 通过大鼠皮下注射盐酸可乐定多囊脂质体的药物动力学研究，证明其在 体内的缓释作用。
取实施例1制得的盐酸可乐定多囊脂质体，6000rpm离心10分钟，弃去上清液，沉淀用pH7.4磷酸盐缓冲液洗涤3次，最后将沉淀重新混悬于 pH7.4磷酸盐缓冲液中，配制盐酸可乐定多囊脂质体浓度为15mg/ml的多囊 脂质体混悬液备用。
1. 动物
SD大鼠(雄性，体重180~220g)，按照《实验动物管理规定》饲养、 管理大鼠。
2. 给药与血样采集
20只大鼠随机分为两组，每组10只，分别背部皮下注射2.5mg/kg剂量 的盐酸可乐定多囊脂质体混悬液和盐酸可乐定溶液(对照)。给药后分别在 预定的时间点通过尾静脉取血0.6ml，每次取完血样后给大鼠注入等体积的 生理盐水。血样立即在800Xg条件下离心10分钟，将所得血浆于-20。C冷 冻保存，待进一步分析。
3. 样品处理和分析
精密吸取血浆20(^1置于10ml离心管中，精密加入0.1mol/L的氢氧化 钠溶液，涡旋振荡2分钟；加入3.0ml乙酸乙酯，涡旋萃取10分钟；6000rpm 离心10分钟，将上层有机层转移到另一10ml离心管中，于48 52。C水浴氮 气吹干；残渣用0.1mol/ml的盐酸溶液复溶，离心，上清液进行HPLC 分析，根据本领域常规方法计算血药浓度。
4. 试验结果
由图2可知，本发明盐酸可乐定多囊脂质体在大鼠体内呈明显的缓释行 为，5天后检测到的血浆中盐酸可乐定的浓度仍在lOng/ml以上；而作为对 照的盐酸可乐定溶液在皮下注射12小时后浓度便降到lng/ml以下(如图3 所示)。依此可这证明盐酸可乐定经多囊脂质体包封后，有效实现了盐酸可 乐定的体内缓速释放。
1权利要求
1、一种盐酸可乐定多囊脂质体，其特征是其包括下列重量份的各组分活性成分盐酸可乐定1份、脂质成分1～10份、酸调节剂0.1～3.5份、渗透压调节剂10～50份和赖氨酸1.0～6.0份，其中脂质成分中包括摩尔比为1∶0.5～1∶2的中性磷脂和胆固醇，以及在脂质成分中占摩尔百分比为1％～2％的中性脂质。
2、 根据权利要求1所述的盐酸可乐定多囊脂质体，其特征是所述酸调节剂选自柠檬酸和盐酸。
3、 根据权利要求1所述的盐酸可乐定多囊脂质体，其特征是所述中性磷脂选自卵磷脂、二油酰磷脂酰胆碱和二油酰磷脂酰乙醇胺；所述的中性脂质为三油酸甘油酯。
4、 根据权利要求1所述的盐酸可乐定多囊脂质体，其特征是所述的脂质成分中还包括带负电荷的类脂，该类脂与中性磷脂的重量比为1:2 1:7。
5、 根据权利要求4所述的盐酸可乐定多囊脂质体，其特征是所述带负电荷类脂选自磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油和二棕榈酰磷脂酰甘油中的一种或几种。
6、 根据权利要求1所述的盐酸可乐定多囊脂质体，其特征是其包含盐酸可乐定l份、脂质成分2.5 7.5份、酸调节剂柠檬酸0.5 1.5份、脂质成分2.5~7.5份、渗透压调节剂蔗糖3~8份和葡萄糖13~26份、以及赖氨酸L5 3.0份，其中脂质成分包括摩尔比为1:0.5 1丄5的中性磷脂和胆固醇，在脂质成分中占摩尔百分比为1%~2%的中性脂质以及与中性磷脂的重量比为1:2 1:7的带负电荷类脂。
7、 一种权利要求1 6任一项所述的盐酸可乐定多囊脂质体的制备方法，包括如下步骤①将所述脂质成分溶解于有机溶剂中，作为脂质相，其中该中性磷脂在脂质相中的浓度为20 40mg/ml;将所述的盐酸可乐定和酸调节剂溶解于水中，作为内水相，其中盐酸可乐定的浓度为5~20mg/ml，酸调节剂的浓度为30mM 150mM;将所述的赖氨酸、渗透压调节剂溶解于水中，作为外水相，其中赖氨酸的浓度为20~80mM、渗透压调节剂的浓度为3.2mg/ml;②将上述内水相加入脂质相中，所述内水相和脂质相的体积比为1:0.5~1: 2，混合乳化制得油包水型乳液；(D将步骤②所述乳液加入到外水相中，所述乳液与外水相的体积比为1:1.5~1: 3.5，混合乳化形成水包油包水型复乳；④将步骤③所述复乳加入到与步骤③所用的外水相体积相等的外水相中，然后除去其中的有机溶剂，即得盐酸可乐定多囊脂质体混悬液。
8、 根据权利要求7所述的制备方法，其特征是步骤①所述的内水相中酸调节剂为50~150mM的盐酸或30 80mM的柠檬酸。
9、 根据权利要求7所述的制备方法，其特征是步骤①所述的内水相中还加入浓度〉Omg/ml，且《80mg/ml的渗透压调节剂。
10、 根据权利要求9所述的制备方法，其特征是所述的内水相中的渗透压调节剂为蔗糖，外水相中的渗透压调节剂为葡萄糖。
11、 根据权利要求7所述的制备方法，其特征是步骤①所述的有机溶剂为氯仿或氯仿和乙醚的混合物。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸可乐定多囊脂质体及其制备方法。本发明盐酸可乐定多囊脂质体包括下列重量份的各组分活性成分盐酸可乐定1份、脂质成分1～10份、酸调节剂0.1～3.5份、渗透压调节剂10～50份和赖氨酸1.0～6.0份，其中脂质成分中包括摩尔比为1∶0.5～1∶2的中性磷脂和胆固醇，以及在脂质成分中占摩尔百分比为1％～2％的中性脂质。本发明的盐酸可乐定多囊脂质体具有较高的包封率和稳定性，在体内、体外试验中均显示有良好的缓释作用。
文档编号A61P29/00GK101536981SQ20081003484
公开日2009年9月23日 申请日期2008年3月19日 优先权日2008年3月19日
发明者军 李, 王培全, 虞丽芳, 陆伟根, 陈亭亭 申请人:上海医药工业研究院