专利名称：生物医用纳米空心椭球及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物医用纳米空心椭球及其制备方法，属于生物医用材料制备 领域。
背景技术：
多孔纳米空心壳状结构由于其特殊的功能及在化学、生物医学、材料科学 等领域的潜在应用而引起人们广泛关注。目前，"核-壳"技术是制备空心壳结构 的有效方法，但"核-壳"技术面临两个关键性的挑战， 一是怎样控制壳材料在核 上沉积生长，而避免其单独成核；二是在成壳之后怎样去核。因此，这也是困 扰空心壳结构制备的两个关键问题。对核表面进行功能修饰，利用核表面与壳元素间的化学键力来诱导壳材料 在核上的成核生长，这种解决思路引起了很多科研工作者的兴趣。但在一种材 料体系中发展出来的功能性表面修饰方法往往不适用于其它材料，而限制了其 推广应用。此外，由于有机核容易焙烧除去，因此在无机空心壳层材料的制备中广泛 采用。然而有机核尺寸难以控制、形貌单一、且不稳定(对pH和离子浓度敏感) 而使其应用存在局限性。相对而言，无机核具有更广的尺寸范围、更丰富的形 貌、且更稳定。但无机材料由于上述困扰，在"核-壳"技术中应用较少。目前， 用无机核作为模板制备空心壳结构仍仅多见于SiCb体系。羟基磷灰石、磷酸钙、硅酸钙等生物相容性较好的无机盐，作为骨修复和 骨替代材料、药物载体是目前医学领域研究的热点。羟基磷灰石、磷酸钙具有 与人体骨相似的无机成分，所含钙和磷元素是细胞生长所必需的营养元素，其 良好的化学稳定性、生物相容性和体内安全性使其成为理想的无机药物载体材 料。硅酸钙能够促进骨组织天然基质的分泌而有利于骨的再生，也已经被用作 骨组织支架和药物载体。由于这些材料的优越生物相容性，制备具有大的比表面积和高的装载能力 的多孔羟基磷灰石、磷酸钙和硅酸钙的纳米空心壳结构作为生物医用材料用于药物装载释放和组织工程等领域将具有显著的优越性，但目前还没有找到制备 这种纳米空心壳结构的简单低成本的合适方法。在骨修复外科中，载有消炎药、 胶原、骨生成蛋白等治疗药剂的羟基磷灰石、磷酸钙或硅酸钙纳米空心椭球具 有诱导新骨长入、修复骨骼的同时持续进行药物释放，避免各种炎症和病变发 生的潜力，将成为一种新颖实用的修复材料。发明内容本发明提供了一种生物医用纳米空心椭球及其制备方法，其主要原理在于 应用了"对离子核壳反应"技术，即为制备既定的非溶性壳材料AB,选择包含阳离子源的AC作为核，后加入包含阴离子源的DB (DB须是对AC有反应性的， 如酸碱反应或离子置换反应AC + AB+ C一)，从而在AC表面生成AB壳层， 去掉核AC后便得到空心壳结构的AB。与之类似，也可以选择阴离子源作为牺 牲模板，而用阳离子源进行加壳反应。控制置换离子的浓度和反应时间可以控 制壳的壁厚。本发明方法的具体步骤如下(1) 向浓度为0.01—2M (mol'L)的Ca(CH3COO)2水溶液中加入乙二醇 (EG),水溶液和乙二醇的体积比为1:1 —1:20，搅拌均匀后得到溶液A;体积可以根据需要确定。向浓度0.01—2mol丄的NaHC03水溶液加入的乙二醇， 体积比为1:1一1:20，搅拌均匀后得到溶液B;体积可以根据需要确定。室温下， 迅速混合溶液A和B，反应10分钟至12小时，得到CaC03核前驱物悬浮液。(2) 在步骤(1 )所得前驱物悬浮液中直接加入阴离子源Na3P04或Na2HP04 或NaH2P04或Na2Si03或H2Si03或H4Si04,的水溶液(其浓度的范围为0.01—2 mol丄)或者是H3P04稀溶液(H3P04与H20的体积比为1:1000—1:10)，所加阴 离子源水溶液的体积与前驱物悬浮液的体积比为1:1一1:20，反应10分钟至24 小时，得到核一壳复合体。(3) 将步骤(2)所得核一壳复合体经离心洗涤后，加入酸性强于CaC03对应的酸而弱于羟基磷灰石或磷酸f丐或硅酸转对应的酸，包括H2Si0:;， H,Si0d，H2S04， C2H204, CH3C00H，其中优选醋酸(<:211402)，并经恰当稀释成适当浓度(其浓 度的范围为0.01 — 5mol丄)，用以除去核。去核后用去离子水清洗，经干燥得到 本发明的生物医用纳米空心椭球。本发明的生物医用纳米空心椭球，其组分为羟基磷灰石或磷酸钙或硅酸钙， 长径比可以控制在1:1 — 1:50，表面具有多孔且孔道可与内部囊腔相通，壳厚为10-500纳米。本发明具有以下优点(1) 所得羟基磷灰石或磷酸钙或硅酸钙纳米空心椭球由纳米片组装而成，具 有多孔结构，壁上孔道可与内部囊腔相通；(2) 所得羟基磷灰石或磷酸钙或硅酸钙纳米空心椭球的大小、形状均可以通 过更改模板/核的大小、形状来调节，可以控制得到多种形貌的结构，长径比可 以控制在1:1 — 1:50;(3)所得到的羟基磷灰石或磷酸钙或硅酸钙纳米空心椭球的壳层的厚度可 以通过上述制备过程中加壳步骤的反应时间或阴离子源的体积量及浓度的大小 加以控制(壳厚为10-500纳米)，通过调控所得结构易于优化纳米空心椭球的 理化性质；(4)制备的羟基磷灰石或磷酸钙或硅酸钙纳米空心椭球有高的比表面积，可 以高效的装载药物并体现出优越的药物释放特性。本发明使用的原料来源广泛、价格低廉、无污染，且具有优越的生物相容 性。通过本发明所述制备方法具有新颖和实用性的特点，因此制备所得具有大 的比表面积和高的装载能力的多孔羟基磷灰石或磷酸钙或硅酸钙的纳米空心椭 球作为生物医用材料用于药物释放和组织工程等领域将具有一定的优越性。另 外，由于本发明所得产品具有独特的结构，在化工、纺织、国防及环境等领域 也具有良好的应用前景。
图1 XRD (X-射线衍射)分析图(a)CaC03核；(b)用1MNa3P04作为阴 离子源制备的纳米空心椭球；(c)稀H3P04作阴离子源制备的纳米空心椭球。 图2CaC03核TEM (透射电镜)图。 图3CaC03核SEM (扫描电镜)图。 图4羟基磷灰石纳米空心椭球的TEM (透射电镜)图。 图5羟基磷灰石纳米空心椭球的SEM图。 图6去核前硅酸钙椭球的TEM图。 图7显示空心结构的纳米椭球断面SEM图。 图8具有微孔结构的纳米空心椭球的表面SEM图。 图9装载药物的纳米空心椭球的药物释放曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明，但不仅限于下述实施例。 实施例1在2ml浓度为0.3M的Ca(CH3COO)2水溶液中加入10ml乙二醇(EG)配成 溶液A，在2 ml浓度为1 M的NaHC03水溶液加入10 ml EG配成溶液B，在 室温下迅速混合溶液A和B，反应3小时后，在体系加入1 ml浓度为0.1 M的 Na3P04，室温下反应12小时。离心产物，用无水乙醇洗2次，去离子水洗3 次，然后用5mll:500乙酸充分洗涤三次，后用去离子水洗两次，60 。C空气中 干燥，得到羟基磷灰石纳米空心椭球。该空心椭球由纳米片组装而成的多级结 构，大小为500nmx700nm，表面具有多孔结构。实施例2在2 ml浓度为0.3 M的Ca(CH3COO)2水溶液中加入10 ml EG配成溶液A， 在2 ml浓度为1 M的NaHC03水溶液加入10 ml EG配成溶液B，在室温下迅 速混合溶液A和B，反应3小时后，在体系加入lml浓度为O.IM的Na2HP04， 室温下反应12小时。离心产物，用无水乙醇洗2次，去离子水洗3次，然后用 5mll:500乙酸充分洗涤三次，后用去离子水洗两次，60 。C空气中干燥，得到表 面具多孔的羟基磷灰石纳米空心椭球。实施例3在2 ml浓度为0.3 M的Ca(CH3COO)::水溶液中加入10 ml EG配成溶液A， 在2 ml浓度为1 M的NaHC03水溶液加入10 ml EG配成溶液B，在室温下迅 速混合溶液A和B，反应3小时后，在体系加入1 ml浓度为0.1 M的NaH2P04， 室温下反应12小时。离心产物，用无水乙醇洗2次，去离子水洗3次，然后用 5mll:500乙酸充分洗涤三次，后用去离子水洗两次，60。C空气中干燥，得到羟 基磷灰石纳米空心椭球。实施例4取任意体系条件下得到的CaC03 50 mg，用4 ml水和20 ml EG充分分散， 加入lml稀H3P04 (H3P04:H20= 1:1000)室温下反应12小时。离心产物，用 无水乙醇洗2次，去离子水洗3次，然后用5 ml 1:500乙酸充分洗涤三次，后用去离子水洗两次。6(TC空气中干燥，得到羟基磷灰石纳米空心壳层结构。实施例5在2 ml浓度为0.3 M的Ca(CH3COO)2水溶液中加入10 ml EG配成溶液A， 在2 ml浓度为1 M的NaHC03水溶液加入10 ml EG配成溶液B，在室温下迅 速混合溶液A和B，反应3小时后，在体系加入2 ml浓度为0.1 M的Na2Si03， 室温下反应26小时。离心产物，用无水乙醇洗2次，去离子水洗3次，然后用 5mll:1000乙酸充分洗涤三次，后用去离子水洗两次，60 。C空气中干燥，得到 硅酸钙纳米空心椭球。实施例6在2 ml浓度为0.3 M的Ca(CH3COO)2水溶液中加入10 ml EG配成溶液A， 在2 ml浓度为1 M的NaHC03水溶液加入10 ml EG配成溶液B，在室温下迅 速混合溶液A和B，反应3小时后，离心，洗涤，千燥后得到椭球状的CaC03; 取50 mg干燥的CaC03加入到5 ml浓度为1 M的Na2Si03溶液中，室温下反 应12小时。离心产物，用去离子水洗3次。将产物在90(TC下煅烧3h，得到 硅酸钙纳米空心椭球。
权利要求
1、生物医用纳米空心椭球，其特征在于组分为羟基磷灰石或磷酸钙或硅酸钙，长径比控制在1∶1-1∶50，表面具有多孔且孔道可与内部囊腔相通，壳厚为10-500纳米。
2、 按权利要求1所述的生物医用纳米空心椭球制备方法，包括下述步骤(1) 向浓度为0.01—2mol'L的Ca(CH3COO)2水溶液中加入乙二醇，水溶 液和乙二醇的体积比为1:1一1:20，搅拌均匀后得到溶液A;向浓度0.01—2 mol'L的NaHC03水溶液加入的乙二醇，体积比为1:1 —1:20，搅拌均匀后得到 溶液B;迅速混合溶液A和B，反应10分钟至12小时，得到前驱物悬浮液；(2) 在步骤(1 )所得前驱物悬浮液中加入Na3P04或Na2HP04或NaH2P04 或Na2Si03或H2Si03或H4Si04,的水溶液，水溶液的体积与前驱物悬浮液的体积 比为1:1一1:20，反应10分钟至24小时，得到核一壳复合体；(3) 将步骤(2)所得核一壳复合体洗涤后加入酸性强于CaC03对应的酸 而弱于羟基磷灰石或磷酸钙或硅酸钙对应的酸，稀释为0.01—5mol丄，洗涤、 干燥。
3、 按权利要求2所述的生物医用纳米空心椭球制备方法，其特征在于步骤 (2)所述的水溶液浓度为0.01_2mol-L。
4、 按权利要求1所述的生物医用纳米空心椭球制备方法，包括下述步骤(1) 向浓度为0.01—2mol.L的Ca(CH3COO)2水溶液中加入乙二醇，水溶 液和乙二醇的体积比为1:1一1:20，搅拌均匀后得到溶液A;向浓度0.01—2 mol丄的NaHC03水溶液加入的乙二醇，体积比为1:1一1:20，搅拌均匀后得到 溶液B;迅速混合溶液A和B，反应10分钟至12小时，得到前驱物悬浮液；(2) 在步骤(1)所得前驱物悬浮液中加入H3P04溶液，所加H3P04溶液的体积与前驱物悬浮液的体积比为1:1一1:20，室温下反应10分钟至24小时， 得到核一壳复合体；(3) 将步骤(2)所得核一壳复合体经离心洗涤后，加入酸性强于CaC03 对应的酸而弱于羟基磷灰石或磷酸钙或硅酸钙对应的酸，稀释为0.01—5mol-L， 洗涤、干燥。
5、 按权利要求4所述的生物医用纳米空心椭球制备方法，其特征在于步骤 (2)所述的H3P(V溶液中H:,P04与H20的体积比为1:1000 — 1:10。
6、 按权利要求2或3或4或5所述的生物医用纳米空心椭球制备方法，其 特征在于酸性强于CaC03对应的酸而弱于羟基磷灰石或磷酸钙或硅酸^对应的 酸为H2Si03或H4Si04或H2S(X或C2HA或CH3C00H。
7、 按权利要求1所述的生物医用纳米空心椭球用于药物释放和组织工程领域。
全文摘要
本发明涉及生物医用纳米空心椭球及其制备方法，属于生物医用材料制备领域。本发明应用了“对离子核壳反应”技术，即为制备既定的非溶性壳材料，选择包含阳离子源作为核，后加入包含阴离子源生成壳层，去掉核后得到空心壳结构的生物医用纳米空心椭球，本发明的生物医用纳米空心椭球组分为羟基磷灰石或磷酸钙或硅酸钙，长径比控制在1∶1-1∶50，表面具有多孔且孔道可与内部囊腔相通，壳厚为10-500纳米，作为生物医用材料有望应用于药物释放和组织工程领域。
文档编号A61L31/02GK101249284SQ20081003476
公开日2008年8月27日 申请日期2008年3月18日 优先权日2008年3月18日
发明者朱英杰, 马明燕 申请人:中国科学院上海硅酸盐研究所