专利名称：阿咖酚微丸制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及阿咖酚微丸制剂及其制备方法， 特别是制剂中肠溶微丸及速释微丸的制备方法。
背景技术：
阿咖酚制剂是常用的解热镇痛复方制剂，其有效成分包括 阿司匹林、对乙酰氨基酴、咖啡因。其中阿司匹林及对乙酰氨基
酚均能抑制前列腺素合成，具有解热镇痛作用；咖啡因为中枢兴
奋药，与解热镇痛药配伍，能增加镇痛效果。阿咖酚制剂广泛用 于治疗感冒或流感引起的发热、头痛和缓解轻、中度疼痛如关节 痛、神经痛、牙痛、月经痛、肌肉痛等。公知的常用口服制剂有 散剂、胶囊剂、片剂等，各制剂口服入胃后，其中成分之一的阿 司匹林一部分在酸性环境下不能离子化的原型溶解于胃液，另一 部分脂溶性的原型能穿透胃黏膜上皮细胞膜，破坏了黏膜屏障，
引起胃肠道不良反应；尚有一部分被吸收的抑制环氧合酶活性， 干扰胃十二指肠黏膜产生前列腺素，使胃肠黏膜失去了前列腺素
的保护，更重要的是抑制了血小板环氧化酶活性，减少了血栓素 A合成，降低了血小板凝聚能力，诱发胃肠道不良反应及消化道 出血，具体表现为胃肠功能紊乱，出现恶心、呕吐、上腹不适或 疼痛等症状，大剂量或长期服用可引起胃炎、隐性出血、加重溃
疡形成和消化道出血、甚至危及生命。
微丸的研究技术是近年来发展很快的一项技术，它不仅作为独立的剂型应用于临床，也可作为胶囊剂、片剂、颗粒剂的半成 品原粒。受到人们广泛的欢迎，它有许多其他口服制剂无法相比 的优点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能克服公知技术的缺陷，能增加 药物的稳定性，提高疗效，减少肠胃不良反应的阿咖酚微丸制剂。 本发明的再一个目的是提供一种制备阿咖酚微丸制剂的方法。
为实现上述目的，本发明的方案为阿咖酚微丸由速释微丸 药和肠溶微丸药组成，所述微丸包含含药丸芯和包衣层，速释微 丸药由对乙酰氨基酚，咖啡因和辅料形成，肠溶微丸药由阿司匹 林和辅料形成，将两种微丸按比例混合制剂成形或装入胶囊。
进一步的方案包括所述的速释微丸由含药丸芯和包衣层组 成，每1000重量份含药丸芯包含
对乙酰氨基酚(活性成分) (84 ~ 504 )重量份 咖啡因(活性成分) (20 ~ 120 )重量份
填充剂 (376 ~ 896 )重量份
崩解剂 (0~ 250 )重量份
润滑剂 (0~80)重量份 粘合剂 (50~ 300 )重量份
每1000重量份含药丸芯包衣层含 包衣材料 (20~ 200 )重量份
增塑剂 (0~20)重量份 抗静电剂 (0~20)重量份所述的的肠溶微丸由含药丸芯和包衣层组成，每iooo重量
份含药丸芯包含:
阿司匹林(活性成分) (100 ~ 600 )重量份 填充剂 (160 ~ 500 )重量份
崩解剂 (240 ~ 540 )重量份
润滑剂 (0~80)重量份 黏合剂 (50~300)重量份 每1000g含药丸芯包衣层用量为 包衣材料 (20~ 250 )重量份 增塑剂 (0~50)重量份 抗静电剂 (0~50)重量份 在上述的配方中
填充剂为淀粉、微晶纤维素、糊精、乳糖、甘露醇、山梨醇、 磷酸钙、糖粉、部分预胶化淀粉、聚乙二醇之中一种或几种组合，
崩解剂为羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、干淀粉、聚乙烯吡咯 烷酮、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡 咯烷酮、低取代羟丙基纤维素钠之中一种或几种组合，
粘合剂为75%乙醇或其他浓度(10%~95%)的乙醇、纯化水、
不同浓度的聚维酮溶液、糖浆、淀粉浆、阿拉伯胶浆、明胶浆之
中一种或几种组合，
润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、聚乙二醇之中一种， 包衣材料为欧巴代@、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧
甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、卡波普、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮 之中一种，
用于肠溶微丸的包衣材料为肠溶聚丙烯酸树脂、优特奇
L100、优特奇⑧S100、虫胶、乙基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲 酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、 色缤兰sCM-0180之中一种，
增塑剂为枸橼酸三乙酯、三乙酸甘油酯、邻苯二酸二甲酯、 蓖麻油、聚乙烯醇、聚乙二醇之中一种，
抗静电剂为滑石粉、二氧化硅、吐温-80之中一种，其他附 加剂包括丙二醇、色素、钛白粉之中一种或及组合，
上述的包衣材料中还可以按常规方式使用附加剂，如致孔 剂、增塑剂、着色剂、遮光剂或其他适宜的添加剂，常用的致孔 剂为蔗糖、山梨醇、甘露糖醇的多糖类成分，包括明胶等聚合氨 基酸类成分、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮类、包括羟 丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素等水溶性成膜材料 中的至少一种，此外，还包括其分散剂、着色剂(色素、色淀)、 消泡剂(聚山梨酯80)、遮光剂(二氧化钛)等。
一种阿咖酴微丸的制备方法包括含药丸芯的制备及对含药 丸芯包衣的制备，所述的含药丸芯的制备包括取阿司匹林或对乙 酰氨基酚，咖啡因的混合物与按比例取得的填充剂、崩解剂、润 滑剂、粘合剂混合均匀，先取部分粉料加入乙醇制成软材，用软 材形成湿颗粒，置滚圆机内，调节转速及时间，使颗粒滚圆制得丸 种，再将余下的混合粉撒入滚圆机内，喷加乙醇作粘合剂进行结丸，使丸芯长大，滚圆，取出微丸干燥、筛分、得含药丸芯，
对含药丸芯包衣的制备，按比例取包衣材料用溶剂溶解或分
散后加入增塑剂、抗静电剂、表面活性剂，搅拌均匀，制成包衣
液，将含药丸芯放入包衣机内，调节转速和进风量，喷入包衣液，
包衣结東后继续干燥，取出，得微丸。 所述的溶剂包括乙醇或纯化水。
本发明对乙酰氨基酚和咖啡因两种成分制成速释部分，不但
起效迅速，且能掩盖咖啡因的不良味道，改善口感；将阿司匹林 制成肠溶制剂，其外膜由纤维素等不活跃原料构成，能抵抗胃酸 的溶解作用，而在肠内偏碱条件下分解，从而明显减轻或消除对
胃黏膜的刺激,减少了胃肠不良反应的发生。不同部位发挥治疗 作用的两种微丸交替发挥药效，与普通制剂相比，不但可以使药 物稳定、持续发挥药效，而且服用方便，避免了阿司匹林对胃黏 膜刺激而引发恶心、呕吐、腹痛等胃肠道反应，防止了溃疡的形 成和消化道的出血。所以，能保证对乙酰氨基酚和咖啡因在胃内 迅速释放起效，同时阿司匹林不会在胃内释放而在肠道释放，从 而实现了本发明的目的。
下面结合图示及实施例对方案作更详细的说明。
图l胶囊剂与速释微丸的对乙酰氨基酚释药曲线图； 图2胶囊剂与速释微丸的咖啡因释药曲线图； 图3胶囊剂与肠溶微丸阿司匹林在酸液中的释药曲线图。
具体实施方式
实施例l，速释微丸配方及其制备
处方每1000g含药丸芯(乙醇重量不在内)
对乙酰氨基酚 420g
咖啡因 100g
淀粉 288g
糊精 192g
75°/ 乙醇 适量
制法将对乙酰氨基酚、咖啡因、淀粉、糊精粉碎成细粉后， 按比例混合均匀，取1/3量混合粉加适量75%乙醇，制成适宜软材, 乙醇的加入量以软材不粘手为宜，过24目筛制粒，将湿颗粒放入 糖衣机中，启动设备，待微丸滚圆后，调整各参数，使之处于最 佳流化状态，开启喷枪，喷入75%乙醇作粘合剂，微丸润湿后， 将余下的混合粉均匀加入到糖衣机中，此时要注意微丸的状态调 整喷液量和加粉量,泛制微丸，取出于65T干燥5小时，筛分， 即得含药丸芯。
实施例2，速释微丸配方及其制备
处方每1000g含药丸芯(乙醇重量不在内)
对乙酰氨基酚 42 0g
咖啡因 100g
糊精 330g
糖粉 100g
滑石粉 50g
75°/。乙醇 适量制法将对乙酰氨基酚、咖啡因、糊精、糖粉、滑石粉分别 粉碎成细粉后，按比例混合均匀，取1/3量混合粉加适量75%乙醇， 制成适宜软材，过30目筛制粒，将湿颗粒放入糖衣机中，启动设 备，待微丸滚圆后，调整各参数，使之处于最佳流化状态，开启 喷枪，喷入75%乙醇作粘合剂，微丸润湿后，将余下的混合粉均 匀加入到糖衣机中，此时要注意微丸的状态调整喷液量和加粉 量，泛制微丸，取出于65。C干燥5小时，筛分，即得含药丸芯。
实施例3，速释微丸配方及其制备
处方每1000g含药丸芯(乙醇重量不在内)
对乙酰氨基酚 420g
咖啡因 100g
糊精 330g
羧甲基淀粉钠 150g
2%聚维酮1(30-75%乙醇液 适量
制法将对乙酰氨基酚、咖啡因、糊精、羧甲基淀粉钠分别 粉碎成细粉后，按比例混合均匀，取1/3量混合粉加适量2%聚维 酮K30-75y。乙醇液，制成适宜软材，过30目筛制粒，将湿颗粒放 入糖衣机中，启动设备，待微丸滚圆后，调整各参数，使之处于 最佳流化状态，开启喷枪，喷入2%聚维酮00-75%乙醇液作粘合 剂，微丸润湿后，将余下的混合粉均匀加入到糖衣机中，此时要 注意微丸的状态来调整喷液量和加粉量，泛制微丸，取出于65C 干燥5小时，筛分，即得含药丸芯。
实施例4，肠溶微丸配方及其制备处方每1000g含药丸芯(乙醇重量不在内)
阿司匹林 460g
糊精 48g
淀粉 32g
糖粉 46Gg
75%乙醇 适量
制法将阿司匹林、糊精、淀粉、糖粉分别粉碎成细粉后， 按比例混合均匀，取1/3量混合粉加适量75%乙醇，制成适宜软材， 过30目筛制粒，将湿颗粒放入糖衣机中，启动设备，待微丸滚圆 后，调整各参数，使之处于最佳流化状态，开启喷枪，喷入75% 乙醇作粘合剂，微丸润湿后，将余下的混合粉均匀加入到糖衣机
中，此时要注意微丸的状态调整喷液量和加粉量，泛制微丸，取
出于65。C干燥5小时，筛分，即得含药丸芯。 实施例5，肠溶微丸配方及其制备 处方每1000g含药丸芯(乙醇重量不在内)
阿司匹林 460g
乳糖 320g
糊精 170g
滑石粉 50g
75%乙醇 适量
制法将阿司匹林、乳糖、糊精、滑石粉分别粉碎成细粉后, 按比例混合均匀，取1/3量混合粉加适量75%乙醇，制成适宜软材, 过30目筛制粒，将湿颗粒放入糖衣机中，启动设备，待微丸滚圆后，调整各参数，使之处于最佳流化状态，开启喷枪，喷入75% 乙醇作粘合剂，微丸润湿后，将余下的混合粉均匀加入到糖衣机 中，此时要注意微丸的状态来调整喷液量和加粉量，泛制微丸， 取出于65"C干燥5小时，筛分，即得含药丸芯。
实施例6，肠溶微丸配方及其制备
处方每1000g含药丸芯(乙醇重量不在内)
阿司匹林 460g
乳糖 32 0g
微晶纤维素 170g
羟丙基甲基纤维素 50g
75%乙醇 适量
制法将阿司匹林、乳糖、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素 分别粉碎成细粉后，按比例混合均匀，取1/3量混合粉加适量75% 乙醇，制成适宜软材，过30目筛制粒，将湿颗粒放入糖衣机中， 启动设备，待微丸滚圆后，调整各参数，使之处于最佳流化状态， 开启喷枪，喷入75%乙醇作粘合剂，微丸润湿后，将余下的混合 粉均匀加入到糖衣机中，此时要注意微丸的状态调整喷液量和加 粉量，泛制微丸，取出于65t:干燥5小时，筛分，即得含药微丸。
实施例7，速释微丸包衣配方及其制备
处方
对乙酰氨基酚、咖啡因含药丸芯 1000g 胃溶型欧巴代⑧ 80g 纯化水 420g制法取处方量的纯化水，不断搅拌状态下，缓缓加入欧巴 代，配制成19%的水分散体，连续搅拌45分钟至分散均匀，将含 药丸芯放入包衣机中，调整转速为35rpm,进风温度为55。C,然 后启动喷枪喷入包衣液，喷完包衣液，改吹冷风干燥，待微丸温 度降至室温后取出，即得。
实施例8，速释微丸包衣配方及其制备
处方
对乙酰氨基酚、咖啡因含药丸芯 1000g
羟丙甲纤维素 50g
滑石粉 30g
钛白粉 30g
柠檬酸三乙酯 10g
聚山梨酯80 10g
蓖麻油 10g
丙二醇 10g
色素 5g
乙醇 700g
纯化水 1150g
制法取羟丙甲纤维素加乙醇和适量纯化水，配制成5%的分 散液，再加入色素、钛白粉与滑石粉，搅拌使分散均匀；取柠檬 酸三乙酯，先用少量乙醇溶解，再与蓖麻油、聚山梨酯80、丙二
醇混匀，再加入上述分散液中，搅拌均匀；将含药丸芯放入包衣
机中，调整转速为35rpm,进风温度为55。C,然后启动喷枪喷入包衣液，喷完包衣液，改吹冷风干燥，待微丸温度降至室温后取 出，即得。
实施例9，肠溶微丸包衣配方及其制备
处方
阿司匹林含药丸芯 1000g 肠溶型欧巴代⑧ 120g 纯化水 600g
制法:取处方量的纯化水，不断搅拌状态下，缓缓加入欧巴 代，配制成20%的水分散体，连续搅拌45分钟至分散均勻，将含 药丸芯放入包衣机中，调整转速为35rpm,进风温度为55。C,然 后启动喷枪喷入包衣液，喷完包衣液，改吹冷风干燥，待微丸温 度降至室温后取出，即得。
实施例IO，肠溶微丸包衣配方及其制备
处方
阿司匹林含药丸芯 1000g 色缤兰⑧CM-0180 100g 95%乙醇 1430g
制法取乙醇在搅拌状态下加入色缤兰，配制成7%的分散液， 连续搅拌45分钟至分散均匀，将含药丸芯放入包衣机中，调整转 速为35rpm,进风温度为55。C,然后启动喷枪喷入包衣液，喷完 包衣液，逐渐升温至45t:干燥，将微丸放冷至室温后取出，即得。
实施例ll，肠溶微丸包衣配方及其制备
处方阿司匹林含药丸芯 lOOOg
尤特奇⑧L100 30g
尤特奇⑧S100 20g
柠檬酸三乙酯 25g
聚山梨酯80 10g
滑石粉 25g
纯化水 500g
制法取处方量的纯化水，在搅拌状态下缓缓加入尤特奇 L100、 S100和滑厂粉，搅拌均匀形成分散液；柠檬酸三乙酯加 少量乙醇溶解，再加入聚山梨酯80混合均匀，加入至分散液中， 搅拌至分散均匀，将含药丸芯放入包衣机中，调整转速为35rpm, 进风温度为55t:，然后启动喷枪喷入包衣液，喷完包衣液，逐渐 升温至45"C干燥，将微丸放冷至室温后取出，即得。
下面通过公知制剂如散剂、胶囊剂、片剂与本方案的速溶微 丸和肠溶微丸释药状况的对比说明本方案的优点，为说明上述情 况，将其制成如图1至图3的图表。
在图1中，曲线1为普通阿咖酚制剂释药曲线，曲线2为速 释微丸，从图表中可看出，速释微丸的对乙酰氨基酚释放度与普 通阿咖酚制剂相比，其释药速度更快，至15分钟时已经基本释 放完毕，达到释速的效果。 '
在图2中，曲线3为速释微丸中的咖啡因释放曲线，从图表
中可看出，速释微丸的咖啡因释放度与普通阿咖酚制剂相比，其 释药速度更快。在图3的释药曲线中曲线4为阿司匹林微丸释放曲线，从 图表中可看出，阿咖酚普通制剂在胃中释放很快，而阿司匹林肠 溶微丸在胃中基本不释放，能满足阿司匹林肠溶定位释放的要 求。
根据上述各个药物的释放曲线图，按本发明制备的阿咖酚微' 丸与原有的普通阿咖酚制剂相比，阿司匹林可以达到满意的肠溶 效果，使阿司匹林到达小肠后才释放，发挥治疗作用，有利于提 高疗效和避免阿司匹林对胃粘膜刺激而引发恶心、呕吐、腹痛、 诱发胃溃疡或消化道出血等症状；同时对乙酰氨基酚和咖啡因在 胃中均能达到快速释放的要求。
权利要求
1、阿咖酚微丸制剂，所述的制剂包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、咖啡因，将上述成分各制成微丸，其特征在于阿咖酚微丸由速释微丸和肠溶微丸组成，所述微丸包含含药丸芯和包衣层，速释微丸由对乙酰氨基酚，咖啡因和辅料形成，肠溶微丸由阿司匹林和辅料形成，将两种微丸按比例混合制剂成型或装入胶囊。
2、 根据权利要求l所述的一种阿咖酚微丸制剂，其特征在 于所述的速释微丸由含药丸芯和包衣层组成，每1000重量份 含药丸芯包含对乙酰氨基酚(活性成分) (84~ 504 )重量份 咖啡因(活性成分) (20~120)重量份 填充剂 (376 ~ 896 )重量份崩解剂 (0~ 250 )重量份润滑剂 (0~80)重量份 粘合剂 (50~ 300 )重量份每1000重量份含药丸芯包衣层含 包衣材料 (20~ 200 )重量份增塑剂 (0~20)重量份 抗静电剂 (0~20)重量份。
3、 根据权利要求1所述的一种阿咖酚微丸制剂，其特征在 于所述的的肠溶微丸由含药丸芯和包衣层组成，每1000重量 份含药丸芯包含阿司匹林(活性成分) (100 ~ 600 )重量份 填充剂 (160~ 500 )重量份崩解剂 (240 ~ 540 )重量份润滑剂 (0~80)重量份 黏合剂 (50~ 300 )重量份每1000g含药丸芯包衣层用量为 包衣材料 (20~ 250 )重量份 增塑剂 (0~50)重量份 抗静电剂 (0~50)重量份。
4、根据权利要求2或3所述的一种阿咖酚微丸制剂，其特 征在于填充剂为淀粉、微晶纤维素、糊精、乳糖、甘露醇、山 梨醇、磷酸钙、糖粉、部分预胶化淀粉、聚乙二醇之中一种或几 种组合，崩解剂为羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、干淀粉、聚乙烯吡咯 烷酮、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡 咯烷酮、低取代羟丙基纤维素纳之中一种或几种组合，粘合剂为75%乙醇或其他浓度(10°/ ~95%)的乙醇、纯化水、不同浓度的聚维酮溶液、糖浆、淀粉浆、阿拉伯胶浆、明胶浆或 几种组合，.润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、聚乙二醇之中一种， 包衣材料为欧巴代@、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧 甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙 基甲基纤维素、卡波普、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮之中一种，用于肠溶微丸的包衣材料为肠溶聚丙烯酸树脂、优特奇 L100、优特奇⑧S100、虫胶、乙基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、色缤兰@0^4-0180之中一种，增塑剂为枸橼酸三乙酯、三乙酸甘油酯、邻苯二酸二甲酯、蓖麻油、聚乙烯醇、聚乙二醇之中一种，抗静电剂为滑石粉、二氧化硅、吐温-80之中一种，其他附加剂包括丙二醇、色素、钛白粉之中一种或及组合，上述的包衣材料中还可以按常规方式使用附加剂，如致孔剂、增塑剂、着色剂、遮光剂或其他适宜的添加剂，常用的致孔剂为蔗糖、山梨醇、甘露糖醇的多糖类成分，包括明胶等聚合氨基酸类成分、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮类、包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素等水溶性成膜材料中的至少一种，此外，还包括其分散剂、着色剂(色素、色淀)、消泡剂(聚山梨酯80)、遮光剂(二氧化钛)。
5、阿咖酚微丸制剂的制备方法，其特征在于:包括含药丸芯的制备及对含药丸芯包衣的制备，所述的含药丸芯的制备包括取阿司匹林或对乙酰氨基酴，咖啡因的混合物与按比例取得的填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂混合均匀，先取部分粉料加入乙醇制成软材，用软材形成湿颗粒，置滚圆机内，调节转速及时间，使颗粒滚圆制得丸种,再将余下的混合粉撒入滚圆机内，喷加乙醇作粘合剂进行结丸，使丸芯长大，滚圆，取出微丸干燥、筛分、得含药丸芯，对含药丸芯包衣的制备，按比例取包衣材料用溶剂溶解或分散后加入增塑剂、抗静电剂、表面活性剂，搅拌均匀，制成包衣液，将含药丸芯放入包衣机内，调节转速和进风量，喷入包衣液，包衣结束后继续干燥，取出，得微丸。
6、根据权利要求5所述的阿咖酚微丸制剂的制备方法，其特征在于所述的溶剂包括乙醇或纯化水。
全文摘要
本发明公开了阿咖酚微丸制剂及其制备方法，所述的制剂包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、咖啡因，将上述成分各制成微丸，阿咖酚微丸由速释微丸和肠溶微丸组成，所述微丸包含含药丸芯和包衣层，速释微丸由对乙酰氨基酚，咖啡因和辅料形成，肠溶微丸由阿司匹林和辅料形成，将两种微丸按比例混合制剂成型或装入胶囊，本发明有利于提高疗效和避免阿司匹林对胃粘膜刺激而引发恶心、呕吐、腹痛、诱发胃溃疡或消化道出血等症状，同时对乙酰氨基酚和咖啡因在胃中均能达到快速释放的要求。
文档编号A61K9/28GK101596163SQ20081004466
公开日2009年12月9日 申请日期2008年6月6日 优先权日2008年6月6日
发明者杰 何, 何从立, 何永炳, 冯晓燕, 波 王 申请人:四川保宁制药有限公司