专利名称：口服精氨酸布洛芬液体制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种解热镇痛抗炎药精氨酸布洛芬的口服液体制剂。
背景技术：
布洛芬为临床上常用的非甾体消炎、镇痛药，已在许多国家成为解热镇痛药的支柱产品。 适用于(l)感冒、上呼吸道感染或急性咽炎引起的发烧、头痛。(2)缓解疼痛，如头痛、牙 痛、四肢酸痛、神经痛、偏头痛、痛经、痛风、产科或矫形手术后疼痛，以及软组织运动性 损伤后的肌肉骨骼痛等，也能缓解滑膜炎、肌腱炎等非风湿性炎症的疼痛。(3)关节炎，用于 风湿性关节炎、急慢性类风湿性关节炎和骨关节炎的症状缓解。国内外对布洛芬制剂的研究 报道很多，有透皮制剂、复方片剂、固体分散体、混悬剂、缓释制剂、栓剂、浆剂、凝胶剂、 速崩剂、微乳制剂等的报道，其液体混悬剂在欧、美等国家应用相当广泛。与欧、美等国家 相比，布洛芬的药效在我国并没有得到充分利用，主要用于消炎、镇痛，在解热、退烧方面 的应用还不广泛。这与其水溶性低，还少有速效的水溶性制剂的开发及应用不无关系。为增
加其水溶性，报道的口服液体制剂处方中均加有大量醇(含醇量达30%以上)或几倍于布洛 芬的碱性物质，这不利于患者接受，特别不利于儿童服药。为增加布洛芬的水溶性，使其水 溶性制剂中不必含有大量醇及碱性物质，我们研制了布洛芬水溶性衍生物—精氨酸布洛芬， 由于精氨酸布洛芬易溶于水，所以很容易制备成水溶性制剂，且制剂中不必含醇及碱性物质 助溶。布洛芬糖浆剂在国内外已有报道及应用，但精氨酸布洛芬口服液体制剂尚未见报道及 应用，该制剂与文献报道的布洛芬口服液体制剂相比具有不含醇及NaHC03等碱性物质的特 点，吸收迅速，起效快，对胃肠道刺激性小。
固体口服制剂如片剂、胶囊等具有携带方便、易于服用等优点。但对儿童或老年病人等 吞咽固体制剂有困难的特殊人群(约占病人总数的1/4)来说，口服液体药剂更受欢迎。另外在 液体制剂中，药物以分子或微粒状态分散在介质中，分散度大，吸收快，能较迅速发挥药效， 特别利于需快速起效的解热、退烧功能的发挥；该制剂服用方便、易于分剂量、能减少药物 的刺激性、提高药物的生物利用度、特别适用于儿童和老年患者。
发明内容
本发明的目的是将精氨酸布洛芬制成口服液体制剂，该制剂具有服用方便、易于分剂量、 特别适用于对儿童或老年病人等吞咽固体制剂有困难的特殊人群、不含醇及NaHC03等碱性 物质的特点，吸收迅速，起效快，对胃肠道刺激性小。
本发明的精氨酸布洛芬口服液体制剂，为含有有药效剂量的精氨酸布洛芬以及适宜的药 用辅料溶于水中制成的溶液制剂。其中精氨酸布洛芬的用量为每lml液体制剂含5mg 100mg， 优选每lml含精氨酸布洛芬35mg 85mg。药用辅料包括甜味剂、胶浆剂、芳香剂、防腐剂、 稳定剂、着色剂中的一种或几种组合。
本发明的口服精氨酸布洛芬液体制剂中含有至少一种甜味剂和至少一种防腐剂。
甜味剂可为低甜度的蔗糖、甘油、山梨糖醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、果糖和高甜度的 糖精、安赛蜜、阿斯巴甜、阿力甜、三氯蔗糖、甘草及甘草酸铵、甘草酸一钾及三钾、甜菊糖甙、罗汉果甜甙中的一种或几种组合。
防腐剂可为对羟基苯甲酸酯(尼泊金)类、山梨酸钾、苯甲酸钠中的一种或几种组合， 其重量百分比为0. 01%-2. 5%。
本发明的口服精氨酸布洛芬液体制剂中还可以含有胶浆剂、芳香剂、着色剂和稳定剂。
胶浆剂可为羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、高取代羟丙基纤维素、海藻酸钠、阿拉伯胶、 西黄蓍胶、琼脂、明胶、果胶、黄原胶、糊精、卡波姆中的一种或几种组合；芳香剂可为天 然的或合成的香精中的一种或几种组合，例如薄荷、苹果、桔子、香蕉、柠檬、甜橙、樱桃、 木瓜、哈密瓜香精，其重量百分比为0.01%-5%;着色剂可为与香味剂相匹配的食用色素；稳 定剂可为EDTA钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中的一种或几种组合。
本发明的口服精氨酸布洛芬液体制剂，其甜味剂若为高甜度的它是有如下组分的液体制
剂
精氨酸布洛芬 i-io% 高甜度甜味剂 1-10% 胶浆剂 1-10% 防腐剂 0. 01-2. 5%
香精 0.01-5%
着色剂 0-0. 1%
水 加至100%
本发明的口服精氨酸布洛芬液体制剂，其甜味剂若为低甜度的糖它是有如下组分的液体 制剂
精氨酸布洛芬 i-io% 低甜度甜味剂 40-85% 防腐剂 0.01-2.5% 香精 0.01-5%
着色剂 0-0. 1%
水 加至100%
本发明的口服精氨酸布洛芬液体制剂，其甜味剂若为低甜度和高甜度的混合甜味剂它是 有如下组分的液体制剂
精氨酸布洛芬1-10%
低甜度甜味剂20-40%
高甜度甜味剂0. 5-5%
胶浆剂0-5%
防腐剂0. 01-2. 5%
香精0. 01-5%
着色剂0-0. 1%
水加至100%
本发明的口服精氨酸布洛芬液体制剂具有如下特点
1.精氨酸布洛芬液体制剂中药物以分子状态分散在介质中，分散度大，吸收快，能迅速发挥药效，有利于提高药物的生物利用度。起效快，这一特点对于需要速效解热、快速镇痛的患 者来说是十分重要的，满足了临床的不同需要。
2. 该制剂服用方便，易于分剂量，特别适用于儿童或老年病人等吞咽固体制剂有困难的特殊 人群。
3. 精氨酸布洛芬液体制剂能减少布洛芬固体药物口服后由于局部浓度过高而引起的胃肠道 刺激作用；不含醇及NaHC03等碱性物质对胃肠道刺激性小。
4. 精氨酸本身是人体的营养成份，无任何毒副作用。对肝脏有保护作用，可预防及纠正由于 长期服用布洛芬而引起的肝脏毒性。
具体实施例方式
以下的实施例用来说明本发明而不对其构成限制。 实施例1
每1000ml精氨酸布洛芬糖浆，按下列配方称取物料
精氨酸布洛芬 37g
苯甲酸钠 2g
水 100ml
香精 0.5g
单糖浆 加至1000ml
将称取的原辅料按以下步骤制备本发明精氨酸布洛芬糖浆
取精氨酸布洛芬37g及苯甲酸钠2g，加100ml蒸馏水溶解后加香精0.5ml，加单糖浆至 1000ml，混匀，即得。 实施例2
每1000ml精氨酸布洛芬糖浆，按下列配方称取物料
精氨酸布洛芬 37g
蔗糖 595g
苯甲酸钠 2g
香精 0.5g
食用色素 0.2g
水 加至1000ml
将称取的原辅料按以下步骤制备本发明精氨酸布洛芬糖浆
1. 取精氨酸布洛芬、苯甲酸钠加水适量溶解后，加食用色素，溶解；
2. 取蔗糖595g加热水适量制成单糖浆；
3. 将1加入2中搅拌均匀，再加入香精，加水至1000ml，搅拌均匀，即得。 实施例3
每1000ml精氨酸布洛芬口服溶液，按下列配方称取物料精氨酸布洛芬 37g 琼脂 5g 阿斯巴甜 15g 对羟基苯甲酸甲酯 0.4g 对羟基苯甲酸乙酯 0. lg
香精 1.5g 食用色素 0.2g
水 加至1000ml
将称取的原辅料按以下步骤制备本发明精氨酸布洛芬口服溶液
1. 取精氨酸布洛芬、阿斯巴甜加水100ml溶解后加入食用色素溶解；
2. 取琼脂、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯加水800ml，加热使充分溶解，趁热 滤过；
3. 将1加入2中搅拌均匀，再加入香精，加水至1000ml，搅拌均匀，即得。 实施例4
每1000ml精氨酸布洛芬口服溶液，按下列配方称取物料
精氨酸布洛芬 37g
卡波姆 1.5g
阿斯巴甜 15g
苯甲酸钠 5g
香精 1.5g
食用色素 0.2g
水 加至1000ml
将称取的原辅料按以下步骤制备本发明精氨酸布洛芬口服溶液
4. 取精氨酸布洛芬、阿斯巴甜、苯甲酸钠加水100ml溶解后加入食用色素溶解；
5. 取卡波姆加水800ml ，加热使充分溶涨；
6. 将1加入2中搅拌均匀，再加入香精，加水至1000ml，搅拌均匀，即得。 实施例5
每1000ml精氨酸布洛芬口服溶液，按下列配方称取物料
精氨酸布洛芬 37g
果糖 250g
果胶 25g
阿斯巴甜 5g
苯甲酸钠 5g
7亚硫酸钠 lg 香精 lg 食用色素 0.2g
水 加至1000ml
将称取的原辅料按以下步骤制备本发明精氨酸布洛芬口服溶液
1. 取精氨酸布洛芬、阿斯巴甜、苯甲酸钠、果糖加水300ml溶解后加入食用色素溶解；
2. 取果胶加水400ml，加热使充分溶解；
3. 将1加入2中搅拌均匀，再加入香精，加水至1000ml，搅拌均匀，即得。 以实施例1制备的精氨酸布洛芬糖浆人体药动学及生物等效性研究
试药试验品精氨酸布洛芬糖浆，天津医科大学药学院，每瓶(10 ml)含370mg精氨酸 布洛芬(相当于布洛芬200mg)，批号990612，含量为标示量的107%;对照品布洛芬片， 天津立华制药厂生产，每片含布洛芬100mg，批号9801189，含量为标示量的95%。 试验设计18位健康男性受试者随机分为两组，分别于早晨空腹口服糖浆20ml (相当于 400mg布洛芬)和对照片4片(400mg布洛芬)。 一周后进行第二次试验，交叉服用等剂量的 糖浆和对照片。糖浆和对照片均用200ml温水服用。服药后2h食用统一餐。各受试者在服药 前、服药后0.25、 0.5、 1.0、 1.5、 2.0、 3.0、 4.0、 6.0、 8.0禾口 10.0h各采静脉血3ml，离心分 离出血清，置于一20'C的冰箱中保存待测。
色谱条件DiamonsilC18(5um，4.6mmx200mm);流动相甲醇-水(0.05%H3PO4) (70:30); 流速l.OmL.min";波长235nm;内标萘普生(10 y g.mL")甲醇溶液。 血清处理方法取血清(空白血清、含药血清或服药后血清)0.25mL，加入0.05mL内标液 和0.45mL色谱纯乙腈，震荡30秒，1200rpm离心5分钟，上清液用于HPLC分析，进样量 为lOn L。
数据处理由18位受试者不同时间的血药浓度数据，求出其均值及标准差。计算出每位受试 者的主要药代动力学参数(Tpeak和Cmax由实测值计算，AUC、 ke和11/2用3P97程序计算)。 根据每位受试者交叉服用糖浆和对照片的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)计算出每位受试 者的相对生物利用度。
Fr=AUC糖衆/AUC对照片x 100%
根据FDA和WHO有关生物等效性试验指导原则，对AUC和Cmax采用孙瑞元教授等 编制的新药统计系统(NDST4.1)双向单侧t检验进行统计分析，对Tpeak采用非参数法 (Wilcoxon)进行统计分析。
药代动力学参数18位健康男性受试者一次服用糖浆和对照片后血清药物浓度-时间曲线见 图l，药动学参数见表l。表l单剂量口服精氨酸布洛芬糖浆和布洛芬片的药动学参数
参数试验药对照药
Tmax^h0.60±0.302.72±1.00
Cmax/ y g'ml/147.00土9.1027.70±4.3
Tl/22.00±0.302.58±0.42
AUCo-iot1 g'h-.mL-1150.5±17.4135.8±13.2
AUC10—。ng.h、mU1160.8士19.3154.0±14.7
由每位受试者交叉服用糖桨和对照片的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)计算出每位受 试者的相对生物利用度。结果表明，糖浆相对于对照片的相对生物利用度为98.50±7.30%。
对两种制剂的AUC数据及Cmax数据进行方差分析和双向单侧f检验，结果表明两种制 剂的AUC等效。Cmax的统计分析表明试验品效价较高。
对两制剂的Tpeak数据用直接非参数统计分析方法——Wilcoxon法进行统计分析，结果 u(5.222)> w,(1.96),即P<0.05，表明两者的达峰时间差异较显著。
经过用等摩尔剂量在相同条件下的交叉试验证明，精氨酸布洛芬糖浆与布洛芬片的吸收 程度(AUC)相当，具有生物等效性。但精氨酸布洛芬糖浆吸收迅速，达峰时间比布洛芬片快2 小时，有利于服药后使患者尽快出现药效，但峰浓度仍在治疗安全范围。
图l 18位受试者口服精氨酸布洛芬糖浆及布洛芬片的血药浓度-时间曲线(C-t)。
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权利要求
1.一种口服的精氨酸布洛芬液体制剂，其特征在于在药学上可接受的载体中含有有药效剂量的精氨酸布洛芬和含有适量的药用辅料的药物组合。
2. 根据权利要求1所述的口服精氨酸布洛芬液体制剂，其中所述药学上可接受的载体是纯水。
3. 根据权利要求1所述的口服精氨酸布洛芬液体制剂，其特征在于所述液体是水溶液。
4. 根据权利要求1所述的口服精氨酸布洛芬液体制剂，其中精氨酸布洛芬的用量为每lml 液体制剂含5mg 100mg，优选每lml含精氨酸布洛芬35mg 85mg。
5. 根据权利要求1所述的口服精氨酸布洛芬液体制剂，其特征在于所述的药用辅料包括 甜味剂、胶浆剂、芳香剂、防腐剂、稳定剂、着色剂中的一种或几种组合。
6. 根据权利要求5所述的口服精氨酸布洛芬液体制剂，其特征在于所述的甜味剂可为低 甜度的蔗糖、甘油、山梨糖醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇和高甜度的糖精、安赛蜜、阿斯巴甜、 阿力甜、三氯蔗糖、甘草及甘草酸铵、甘草酸一钾及三钾、甜菊糖甙、罗汉果甜甙中的一种 或几种组合；胶浆剂可为羧甲基纤维素钠、.甲基纤维素、高取代羟丙基纤维素、海藻酸钠、 阿拉伯胶、西黄蓍胶、琼脂、明胶、果胶、黄原胶、糊精、卡波姆中的一种或几种组合；芳 香剂可为天然的或合成的香精中的一种或几种组合，其重量百分比为0.01%-5%;防腐剂可为 对羟基苯甲酸酯(尼泊金)类、山梨酸钾、苯甲酸钠中的一种或几种组合，其重量百分比为 0.01%-2.5%;稳定剂可为EDTA钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中的一种或几种组合； 着色剂可为与香味剂相匹配的食用色素。
7. 根据权利要求1 6中所述的口服精氨酸布洛芬液体制剂，其甜味剂若为高甜度的它是 有如下组分的液体制剂1-10% 1-10% 1-10% 0. 01-2. 5% 0, 01-5% 0-0. 1% 加至100% 。
8. 根据权利要求1和6中所述的口服精氨酸布洛芬液体制剂，其甜味剂若为低甜度的糖 它是有如下组分的液体制剂1-10% 40-85% 0. 01-2. 5% 0. 01-5% 0-0.1% 加至100% 。
9. 根据权利要求1和6中所述的口服精氨酸布洛芬液体制剂，其甜味剂若为低甜度和高 甜度的混合甜味剂它是有如下组分的液体制剂精氨酸布洛芬 i-io%2精氨酸布洛芬 高甜度甜味剂 胶浆剂 防腐剂着色剂 水精氨酸布洛芬 低甜度甜味剂 防腐剂着色剂 水低甜度甜味剂 20-40%高甜度甜味剂 0. 5-5%胶浆剂 0-5%防腐剂 0. 01-2. 5%香精 0.01-5%着色剂 0-0. 1%水 加至100%
全文摘要
本发明涉及一种口服的精氨酸布洛芬液体制剂，其特征在于在药学上可接受的载体中含有有药效剂量的精氨酸布洛芬，还含有适量的药用辅料的药物组合。所述的药用辅料包括甜味剂、胶浆剂、芳香剂、防腐剂、稳定剂、着色剂中的一种或几种组合。本发明的精氨酸布洛芬液体制剂，药物以分子状态分散在介质中，分散度大，吸收快，能迅速发挥药效；服用方便，易于分剂量，特别适用于儿童或老年病人等吞咽固体制剂有困难的特殊人群；能减少布洛芬固体药物口服后由于局部浓度过高而引起的胃肠道刺激作用。
文档编号A61K31/198GK101564387SQ20081005291
公开日2009年10月28日 申请日期2008年4月25日 优先权日2008年4月25日
发明者王润玲 申请人:天津医科大学