专利名称：丹酚酸b和羟乙基淀粉的配伍对内毒素诱导的微循环障碍的预防和治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及中药产品丹酚酸B及其丹酚酸B和羟乙基淀粉的配伍的新用途， 特别涉及丹酚酸B及其丹酚酸B和羟乙基淀粉的配伍对内毒素诱导的微循环障碍 疾病的预防和治疗作用。
背景技术：
内毒素(LPS)是革兰氏阴性菌外膜的主要成分，可以与血浆内CD14结合， 由于MD2形成复合物，作用与白细胞、血管内皮细胞膜TLR-4受体，通过IKK 系统，降解I-icB-a,活化NF-kB，引起p50、 p65的核转移，启动粘附分子、 炎性因子的基因，同时LPS与肥大细胞膜TLR-4受体结合，可以引起肥大细胞脱 颗粒。LPS诱导的选择素表达引起白细胞沿血管壁游走，诱导的细胞粘附分子表 达引起白细胞与血管内皮细胞粘附。粘附白细胞释放的过氧化物和蛋白酶、血管 外周肥细胞脱颗粒损伤血管内皮细胞和血管基底膜，导致血衆白蛋白的外漏[12] 和出血。血管内皮损伤和血小板的活化，引起血栓。LPS可以引起的多复杂的微 循环障碍，甚者可以发展到弥漫性血管内凝血(diffuse intravascular codgulation， DIC)，是感染性疾病致死的主要原因。尽管扩容、血管径调节、 抗生素、TNF-a抗体等的应用等救治了许多患者，但是，临床上尚缺少综合性 改善(包括抗过氧化物、抗细胞粘附、抗白蛋白漏出、抗血小板粘附、'抗肥大细 胞脱颗粒)LPS引起的微循环障碍的药物。微循环是包括细动脉、毛细血管、细静脉在内的血管床，占体内血管的90%， 是维持新陈代谢的重要部分。高脂血症、高血压、感染、精神刺激、跌打损伤、 手术、介入治疗等都可以引起微循环障碍。微循环障碍包括血管径变化、过氧化 物产生、血管内皮粘附因子ICAM-1、白细胞粘附因子CDllb/CD18表达、白细胞 与血管内皮细胞粘附、血浆白蛋白外漏、血管外肥大细胞脱颗粒释放TNF-a、组 织胺、5羟色胺、炎性因子等血管活性物质、以及形成血拴、出血等多环节变化 的复杂过程。肥大细胞脱颗粒是一型变态反应的主要病理环节，是花粉病，皮肤病，哮喘， 腹泻的主要病理基础。丹酚酸B是丹参的主要水溶性成分之一 (图1A)。以往的研究已经证明了丹 酚酸B可以抑制肿瘤坏死因子(TNF-a )诱导的人脐静脉内皮细胞黏附分子 ICAM-l、 VCAM-1的表达。我们以往的研究也表明丹酚酸B的预给药可以抑制内 毒素引起的肠系膜微循环障碍，抑制粒细胞黏附分子CDllb/CD18的表达。但是， 在内毒素引起的微循环障碍发生后，丹酚酸B是否可以改善微循环障碍尚不清 楚。羟乙基淀粉(HES)是临床上最常用的人工胶体(图1B)，用于血容量的恢复。 以往的研究表明HES能够减轻腹部手术病人的炎症反应，减少创伤病人毛细血 管渗漏。能下调脓毒症期间肺脏和肠道炎症介质，降低肺脏毛细血管和肠粘膜通 透性。但是，在内毒素引起的微循环障碍发生后HES的后投入是否有助于微循环 障碍的改善，特别是将丹酚酸B溶于HES后给药是否可以增加丹酚酸B改善微循 环障碍的作用等商不清楚。本发明用LPS连续静脉滴加建立的大鼠肠系膜微循环障碍的模型，证明了丹 酚酸B可以改善微循环障碍，在与HES联合应用时，可以增强对缺血再灌注引起 的肠系膜微循环障碍改善效果，从而达到治疗和/或预防微循环障碍引发的疾病 的作用，并提供一种中药药物制剂。
发明内容
本发明涉及中药产品丹酚酸B及其丹酚酸B和羟乙基淀粉的配伍的新用途， 特别涉及丹酚酸B及其丹酚酸B和羟乙基淀粉的配伍对内毒素诱导的肠系膜微循 环障碍的预防和治疗作用。从而将其应用于治疗和/或预防微循环障碍引发的疾 病，如高脂血症、高血压、感染、精神刺激、跌打损伤、花粉病、皮肤病、哮 喘、腹泻、手术或介入治疗等引发的微循环障碍。本发明所述丹酚酸B和羟乙基淀粉，可以根据现有技术制备，符合药用标准 即可。丹酚酸B和羟乙基淀粉的配比是l-lOg: 1-30ml，优选的是2.5-7. 5g: 7. 5-20ml最佳配比是5g: 15ml。本发明所述制备的药物，是用上述丹酚酸B及其丹酚酸B和羟乙基淀粉的配 伍作为药物活性成分制备成的药物组合物。本发明的药物组合物，以丹酚酸B及其丹酚酸B和羟乙基淀粉的配伍作为药物活性成分，同时含有药物可接受的载体，其中丹酚酸B及其丹酚酸B和羟乙基 淀粉的配伍在组合物中所占重量百分比是0.1-99.9%，其余为药物可接受的载 体。本发明的药物组合物，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的 单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋，注射剂的 每支等。
本发明的药物组合物可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括片剂、糖衣 片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含 剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、 栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。
本发明的药物组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、 填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时 可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩 解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯垸酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润 滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合 可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或 酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种 液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、 明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂， 例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用 油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐 剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常 规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据 载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质 溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。 辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的药物组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的 载体，所述药物可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、
硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、 EDTA二钠、EDTA 钙钠， 一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、 磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右 旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、 藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、 表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、e—环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、 硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的药物组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三 次，每次1-20剂，如l-20袋或粒或片，每剂lmg-1000mg。
本发明所述的治疗用途是通过以下实验证明的 材料和方法
丹酚酸B和羟乙基淀粉由天津天士力制药股份有限公司提供。
1、 实验动物
200 250g的Wister雄性大鼠由北京大学医学部动物中心提供，试验前禁 食12小时，可以自由饮水，动物合格证号SCXK(京)2002- 2003。动物被置于 常规饲养环境，动物的处理按照北京大学医学部规定的动物处理和伦理方针进 行。
2、 给药方法
盐水对照组(NS组，N=18):基础观察10分钟后，经股静脉连续输注盐水 (0. 5ml/hr) 60分钟，30分钟时经颈静脉输注盐水(15ml/kg/hr)。
内毒素组(LPS+NS组，N=18):基础观察10分钟后，经股静脉连续滴注LPS (2mg/kg， 0. 5ml/hr) 60分钟，30分钟时经颈静脉输注盐水(15ml/kg/hr)。 丹酚酸B组(LPS+SAB组，N-18):基础观察10分钟后，经股静脉连续滴注 LPS (2mg/kg， 0.5ml/hr) 60分钟，30分钟时经颈静脉，按15ml/kg/hr的输注 量连续滴入丹酚酸B生理盐水溶液(按5mg/kg/h的给药量取丹酚酸B，溶于生 理盐水)。羟乙基淀粉组(LPS+HES组，N=18):基础观察10分钟后，经股静脉连续输 注LPS (2mg/kg， 0. 5ml/hr) 60分钟，30分钟时经颈静脉输注HES (15ml/kg/hr)。 丹酚酸B+羟乙基淀粉组(LPS+SAB+服S组，N=18):
丹酚酸B和羟乙基淀粉的配比是1-10g: 1-30ml，优选的是2.5-7.5g: 7. 5-20ml最佳配比是5g: 15ml。
基础观察10分钟后，经股静脉连续滴注LPS (2mg/kg， 0. 5ml/hr) 60分钟， 30分钟时经颈静脉，按15ml/kg/hr的输注量连续滴入丹酚酸羟乙基淀粉溶液(按 5 mg/kg/h的给药量，取丹酚酸B，溶于羟乙基淀粉)。
每组各取6只用于观察肠系膜细静脉管径、红细胞流速、粘附白细胞数和肥 大细胞脱颗粒率，另取6只用于观察FITC标记白蛋白的渗出。
3、实验方法-
3. 1动物模型和活体微循环观察方法
以20%乌拉坦(1.25mg/kg)肌肉注射麻醉。仰卧固定后，左颈动脉插管， 连接BL-420E+生理机能记录仪(成都泰盟科技有限公司，China)用于测定血压 和心率，左颈静脉、左股静脉插管用于给药和输液。
剪去大鼠腹部毛发，沿腹白线做一长约2 cm切口，暴露小肠，轻柔拉出距 回盲部10-15 cm以内肠系膜，展开平放在盛有生理盐水的透明观察孔上方，观 察板置入配有37。C恒温装置的倒置显微镜(DM-IRB， Leica， Germany)下观察， 连续滴入37 'C生理盐水以保持肠系膜温度及表面湿润。选择单支、无弯曲、无 分支、长200m以上、直径在30-50刚的细静脉作为观察血管，经10min基础 观察，选择10秒内细静脉内滚动白细胞数目〈10个/200陶，粘附的白细胞数目 <1个/200陶，FITC标记白蛋白没有渗出至血管外者进行实验观察。
用连接在显微镜上的3CCD彩色摄像机(Jk-TU53H, TOSHIBA, J邵an)，超敏 感荧光摄像机(C719Q EB CCD camera, H認AMATSU ， J邻an)，高速摄像机 (FASTCAM-ultima APX model 120k， PHOTRON， Japan)观察微循环的动态。在 彩色显示屏(J2118A， TCL， China)上观察，用DVD刻录机(DVR-R25, Malata， China)记录，用时间视频显示器(Video Timer VTG-55B， FOR-A， J即an)描记 观察时间。从重放的CCD录像上进行微循环各个参数的测量。
3. 2生命体征测定基础观察10分钟后，应用BL-420E+生理机能记录仪，于基础状态(Omin) 及开始输注LPS后IO、 20、 30、 40、 50、 60min (共7个时间点，以下同)观察 并记录心率(服)和平均动脉压(MAP)。
3.3细静脉管径测定
在回放的CD录像上，用Image-Pro Plus 5. 0软件(Media Cybernetic, USA) 测量10个时间点细静脉血管管径。 3.4细静脉红细胞流速
在各时间点，从CCD切换至2000幅/秒的超速摄影机(FASTCAM-ultima APX， photron, Japan),用2000幅/s的条件记录细静脉红细胞速度，再以25幅/秒 的速度重放，在重放的CD录像上，测定所选细静脉血管中央红细胞流速。用 mm/sec表示大鼠肠系膜细静脉血流速度。
3.5白细胞粘附数目
在回放的DVD录像上，计数直径30-45陶、长200 Mm细静脉内10秒钟内 滚动的白细胞数；以停留在细静脉同一位置超过10秒钟的白细胞视为粘附白细 胞，计数各时间点粘附于选定的大鼠肠系膜细静脉壁上的白细胞数；计数游出于 所选细静脉血管外的白细胞数量。分别用白细胞数(个)/200 iim细静脉表示。
3.6细静脉壁氧化应激
在所观察的大鼠肠系膜表面连续滴加感受H202的荧光探针D服(0. 1% DMSO 溶解，10 uM)，检测血管壁氧化应激的反应。用倒置荧光显微镜观察(DM-IRB， Leica, Germany), 455nm作为激发光，汞灯作为发射光源(100W) 27。用CD录 像机记录各组滴注O分钟、IO分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60 分钟时的图象，用Image-Pro Plus 5. 0软件测定细静脉管壁及血管外间质的荧 光强度。用0分钟时细静脉管壁与血管外间质的荧光强度差值为基础值，计算 各时间点数值与O分钟荧光强度的比值，用以表示大鼠肠系膜细静脉管壁DHR 荧光强度的变化率。
3.7细静脉白蛋白漏出
另取大鼠，沿颈静脉缓慢推注浓度为10mg/ml的FITC-标记的牛血清白蛋白 (50fflg/kg)后，经420 nm紫外荧光光源激发，用超敏感荧光摄像机(C7190 EB CCD camera, HAMAMATSU， Japan)观察并记录FITC标记的牛血清白蛋白从血管内漏出到血管外的动态变化。从回放的录像和图片中运用Image-Pro Plus 5.0 图像分析软件对血管内(IV)及血管周围FITC (IP)的荧光强度进行测定。基 础观察10 min时IP/ IV比值为基础值，用各时间点IP/ IV比值与基础值的比 表示细静脉白蛋白漏出的动态变化，用来反映细静脉血管通透性的变化。 3.8肥大细胞脱颗粒率
观察结束后，在观察的肠系膜区域滴入O. 1%甲苯胺蓝迸行肥大细胞染色，1 min后用生理盐水冲洗。沿选择的细静脉计数5个视野内未发生和已发生脱颗粒 的肥大细胞数量，计算肥大细胞脱颗粒率(肥大细胞脱颗粒率%=脱颗粒肥大细胞 数/肥大细胞总数X100)。
4、统计处理
所有数据以均数土标准误(mean士SE)表示，釆用单因素方差分析(ANOVA) 进行组间比较。P〈0.05认为差异有统计学显著性。所有的统计应用SPSS 11.5 软件完成。
实验结果
1. 丹酚酸B对LPS引起的血压和心率变化的影响 在本观察期间内，各组大鼠血压和心率无明显变化。
2. 丹酚酸B对LPS引起的大鼠肠系膜细静脉血管管径的影响 在本观察期间内，各组大鼠肠系膜细静脉管径无明显变化。
3. 丹酚酸B对LPS引起的大鼠肠系膜细动静脉RBC流速变化的影响
图2表示各组大鼠肠系膜细动脉RBC流速度经时变化。在基础状态时，各组 大鼠肠系膜细动脉RBC血流速度组间无明显差异。LPS滴注40分钟，大鼠肠系 膜细动脉后红细胞流速开始降低，并持续至观察结束。丹酚酸B、 HES和丹酚酸 B加HES的后投入在60分钟时显著地抑制了 LPS引起的大鼠肠系膜细动脉红细 胞流速的降低。
图3表示各组大鼠肠系膜细静脉RBC流速度经时变化。在基础状态时，各组 大鼠肠系膜细静脉RBC血流速度组间无明显差异。LPS滴注60分钟，大鼠肠系 膜细静脉后红细胞流速开始降低。HES和丹酚酸B加HES的后投入在60分钟时 显著地抑制了 LPS引起的大鼠肠系膜细静脉红细胞流速的降低。
4. 丹酚酸B对LPS引起的大鼠肠系膜细静脉壁白细胞粘附的影响图4表示各组大鼠肠系膜细静脉内白细胞粘附的经时变化。NS组在观察期 间仅有少量的白细胞粘附。LPS投入IO分钟后粘附于细静脉壁的白细胞数量显 著增多，并随着内毒素的滴加，黏附白细胞数量持续增加。丹酚酸B、 HES和丹 酚酸B加HES的后投入10分开始(LPS投入德40分)，显著抑制了 LPS引起的 大鼠肠系膜细静脉内白细胞粘附。
5. 丹酚酸B对LPS引起的大鼠肠系膜细静脉壁过氧化物产生的影响
图5表示各组大鼠肠系膜细静脉管壁D服荧光强度的连续变化。正常组在 60分钟观察结束时，大鼠肠系膜细静脉管壁仅有少量的DHR荧光强度的增强 (Al-3)，而LPS连续滴加的各组在30分时都可以观察到大鼠肠系膜细静脉管壁 D服荧光强度的增强(B2、 C2、 D2、 E2)。 LPS组在60分时，可以观察到大鼠肠 系膜细静脉管壁DHR荧光强度的进一步增强，而丹酚酸B、 HES和丹酚酸B加HES 的后投入组在60分时，几乎观察不到大鼠肠系膜细静脉管壁D冊荧光发光。
测定大鼠肠系膜细静脉管壁DHR荧光强度的变化，结果如图6所示，在LPS 连续滴加的在20分后，大鼠肠系膜细静脉管壁D服荧光强度的增强，并随着LPS 连续滴加进一步增强。丹酚酸B、 HES的后投入，在投入20分后(对LPS连续滴 加50分后)开始抑制了大鼠肠系膜细静脉管壁DHR荧光强度的增强，而丹酚酸 B加HES的后投入在投入10分后(对LPS连续滴加40分后)就开始抑制了大鼠 肠系膜细静脉管壁D服荧光强度的增强,其抑制作用显著地优于丹酚酸B和HES。
6. 丹酚酸B对LPS引起的大鼠肠系膜细静脉内白蛋白漏出的影响
图7表示各组大鼠肠系膜细静脉内白蛋白漏出的连续变化。NS组在60分钟 观察过程中细静脉仅有少量白蛋白漏出(Al-3)。给予LPS各组在30 min时都 观察到了细静脉白蛋白的漏出(B2、 C2、 D2、 E2)，其中，LPS在60分时，细静 脉白蛋白的漏出显著增强(B3)。而丹酚酸B、服S和丹酚酸B加HES的后投入组 在60分时细静脉白蛋白的漏出并未增多。
图8表示各组大鼠肠系膜细静脉内白蛋白漏出的连续变化。LPS的投入在20 分后，细静脉白蛋白的漏出显著增加，并随着LPS连续滴加进一步增强。丹酚酸 B、服S和丹酚酸B加HES的后投入，在投入10分开始(LPS投入40分)显著地 抑制了 LPS引起的大鼠肠系膜细静脉白蛋白的漏出。
7. 丹酚酸B对LPS引起的大鼠肠系膜间质内肥大细胞脱颗粒的影响图9表示各组大鼠肠系膜间质内肥大细胞脱颗粒率的情况。在LPS滴入60 分时，与NS组相比，LPS组肥大细胞脱颗粒率显著增加，HES后投入显著地抑制 了 LPS引起的大鼠肠系膜细静脉周围间质内肥大细胞脱颗粒，但是，丹酚酸B 后投入则未能抑制LPS引起的大鼠肠系膜细静脉周围间质内肥大细胞脱颗粒，而 丹酚酸B加HES的后投显著地抑制LPS引起的大鼠肠系膜细静脉周围间质内肥大 细胞脱颗粒。
总之，本发明证明，内毒素在不影响体循环血压的情况下，引起肠系膜细静 脉内白细胞粘附、白蛋白渗出和肥大细胞脱颗粒增加，引起细静脉红细胞流速降 低。在内毒素滴入20分后，丹酚酸B的后给药可以抑制黏附白细胞数和细静脉 壁过氧化物的产生，抑制血浆白蛋白的漏出，但是不能抑制肥大细胞脱颗粒。丹 酚酸B与羟乙基淀粉的配伍(丹酚酸B和羟乙基淀粉的配比是5g: 15ml)可以增
加其抑制细静脉壁过氧化物产生的作用，增加了抑制肥大细胞脱颗粒的作用。从 而将其应用于治疗和/或预防微循环障碍引发的疾病，如高脂血症、高血压、
感染等以及因精神刺激、跌打损伤、花粉病、皮肤病、哮喘、腹泻、手术或介入 治疗等引发的微循环障碍。
图1A表示丹酚酸B的结构式。
图1B表示羟乙基淀粉的结构式。
图2表示各组大鼠肠系膜细动脉RBC流速度经时变化。
图3表示各组大鼠肠系膜细静脉RBC流速度经时变化。
图4表示各组大鼠肠系膜细静脉内白细胞粘附的经时变化。
图5表示各组大鼠肠系膜细静脉管壁D服荧光强度的连续变化。
图6表示测定大鼠肠系膜细静脉管壁D服荧光强度的变化
图7表示各组大鼠肠系膜细静脉内白蛋白漏出的连续变化。
图8表示各组大鼠肠系膜细静脉内白蛋白漏出的连续变化。
图9表示各组大鼠肠系膜间质内肥大细胞脱颗粒率的情况。
具体实施方式
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以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。 实施例1片剂
处方丹酚酸B1.6g 微晶纤维素12g 微粉硅胶 1.3g 硬脂酸镁1.5g
制法取原、辅料分别过100目筛；取丹酚酸B、硫酸钙、微晶纤维素， 混匀，用60%乙醇适量作为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，6(TC干燥， 取出，过30目筛整粒，加入微粉硅胶及硬脂酸镁，混匀，压片，制成IOOO 片，即得。 实施例处方丹酚酸B 10g 硫酸钙17g 微晶纤维素13g
微粉硅胶2. 4g 硬脂酸镁1.2g
制法取原、辅料分别过100目筛；取丹酚酸B、硫酸钙、微晶纤维素， 混匀，用60%乙醇适量作为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，6(TC干燥， 取出，过30目筛整粒，加入适量微粉硅胶及硬脂酸镁，混匀，压片，制 成1000片，即得。
实施例处方丹酚酸B 10g
硫酸钙 63g
微粉硅胶 5g
羟乙基淀粉
微晶纤维素
硬脂酸镁
30ml 18. 3g 2.
制法取原、辅料分别过100目筛；丹酚酸B、羟乙基淀粉、硫酸钙、微 晶纤维素，混匀，用60%乙醇适量作为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒， 6(TC干燥，取出，过30目筛整粒，加入适量微粉硅胶及硬脂酸镁，混匀， 压片，制成1000片，即得。
实施例处方丹酚酸B 8g
硫酸钙 51g 微粉硅胶 5g
羟乙基淀粉
微晶纤维素
硬脂酸镁
20ml 13. 3g 2.5g
制法取原、辅料分别过100目筛；丹酚酸B、羟乙基淀粉、硫酸钙、微 晶纤维素，混匀，用60%乙醇适量作为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒， 6(TC干燥，取出，过30目筛整粒，加入适量微粉硅胶及硬脂酸镁，混匀，压片，制成1000片，即得, 实施例处方丹酚酸B 5g 硫酸钙 53g 微粉硅胶 6g
羟乙基淀粉
微晶纤维素
硬脂酸镁
15ml 15. 3g 2. 7g
制法取原、辅料分别过100目筛；丹酚酸B、羟乙基淀粉、硫酸钙、微 晶纤维素，混匀，用60。Z乙醇适量作为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒， 6(TC干燥，取出，过30目筛整粒，加入适量微粉硅胶及硬脂酸镁，混匀， 压片，制成1000片，即得。 实施例6
取丹酚酸B 6g，羟乙基淀粉25ml，加入适量淀粉，硬脂酸镁等辅料，制粒， 整粒，装入1号胶囊，即得。 实施例5 口服液
取丹酚酸B 8.5g，羟乙基淀粉17ml，加入适量蔗糖，防腐剂，加水到1000ml， 分装成10ml—支，即得口服液。 实施例6 颗粒剂
取丹酚酸B 5.5g，羟乙基淀粉28ml，加入适量糊精、甜菊素，干式制粒，整 粒，分装，即得。 实施例7 注射剂
取丹酚酸B 9.5g，羟乙基淀粉28ml，加水溶解，混匀，调pH值。注射用水 稀释至1000ml，用中空纤维膜滤过，灌装，灭菌，即得。
权利要求
1、丹酚酸B和羟乙基淀粉的配伍在制备一种治疗和/或预防内毒素诱导的微循环障碍的疾病的药物中的应用。
2、 权利要求l的应用，其特征在于，丹酚酸B和羟乙基淀粉的配伍对细静脉壁 过氧化物产生和肥大细胞脱颗粒有抑制作用。
3、 权利要求l的应用，其特征在于，丹酚酸B和羟乙基淀粉的配比是l-10g: l-30ml。
4、 权利要求1的应用，其特征在于，丹酚酸B和羟乙基淀粉的配比是2. 5-7. 5g: 7.5-20ml。
5、 权利要求l的应用，其特征在于，丹酚酸B和羟乙基淀粉的配比是5g: 15ml。
6、 权利要求l的应用，所述丹酚酸B及其丹酚酸B和羟乙基淀粉的配伍作为药 物活性成分制备成的药物组合物，同时含有药物可接受的载体。
7、 权利要求6的应用，其特征在于，所述药物组合物可作为任何可药用的剂型。
8、 权利要求l的应用，所述应用是对高脂血症、高血压、感染、精神刺激、跌 打损伤、花粉病、皮肤病、哮喘、腹泻、手术或介入治疗等引发的微循环障 碍的应用。
9、 权利要求l的应用，其特征在于，其中丹酚酸B后给药对黏附白细胞数和细 静脉壁过氧化物的产生有抑制作用。
10、 权利要求l的应用，其特征在于，其中丹酚酸B后给药对血浆白蛋白的 漏出有抑制作用。
全文摘要
本发明涉及中药产品丹酚酸B及其丹酚酸B和羟基淀粉的配伍的新用途，特别涉及丹酚酸B及其丹酚酸B和羟基淀粉的配伍对内毒素诱导的微循环障碍疾病的预防和治疗作用。
文档编号A61K31/716GK101574337SQ20081005299
公开日2009年11月11日 申请日期2008年5月5日 优先权日2008年5月5日
发明者刘育英, 刘英华, 吴新民, 韩晶岩 申请人:天津天士力制药股份有限公司