官能化介孔分子筛应用于碱性药物吸附和缓释的方法

专利名称：官能化介孔分子筛应用于碱性药物吸附和缓释的方法
技术领域：
本发明涉及一种有机官能化介孔分子筛在碱性药物吸附和缓释 中的应用。 技术背景与传统给药技术相比较，药物缓释技术具有减少药物对人体的毒 副作用、提高药物疗效、增加患者用药时舒适度等优点，因此药物缓 释技术研究不仅仅具有重要的治疗价值，而且很有商业潜力。硅基介 孔分子筛因具有很高的比表面积、大孔容、分布均一且在一定范围内 连续可调的孔结构和良好的生物相容性，使得其成为药物缓释领域的一种新型载体[M. Vallet-Regi， A. R加ila， R. P. del Real, J. P6rez-Pariente， Chem. Mater.(化学材料)2001， 13， 308-311]。 基于硅基介孔分子筛这些优良的结构特性，人们对这种新型药物载体 进行了较为深入的研究。如美国专利US2002164380以维生素ETPGS (Vitamin E d-[alpha]-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate)为结构导向剂，在添加Al源的基础上合成出了具有介孔 特征的药物载体材料。欧洲专利W02006122998考察了 Si02以及Ti-Si 复合介孔分子筛作为药物缓释载体的可行性。碱性药物作为药物家族中一大类，在临床治疗中占据着很重要的 位置。到目前为止，在对介孔分子筛这种新型药物载体的研究中，人 们多以布洛芬、卡托普利、牛血清白蛋白等酸性药物为研究对向，而 对法莫替丁、西米替丁等常用碱性药物的研究则少有报道。发明内容本发明目的是提供一种官能化的介孔分子筛载体应用于碱性药 物吸附和缓释的方法。本发明的制备方法包括如下步骤 (1)、将碱性药物加入到水或有机溶剂中，使药物的浓度为1.0-100. 0 mg/mL，得到溶液A;(2) 、将官能化介孔分子筛加入到溶液A中，使官能化介孔分子 筛溶液A为0. 1-0. 5 g : 10. 0-500, 0 mL，室温下搅拌0. 5-3天后 过滤，将过滤所得固体置于40-80 t:下干燥即得吸附药物的官能化 介孔分子筛B;(3) 、将吸附药物的官能化介孔分子筛B采用后处理的方法在分 子筛表面嫁接-CH3基团，即可得到吸附有碱性药物的双官能化固体粉 剂。本发明制备的固体粉剂还可以在1. 0-6. 0 MPa压力下进行压片， 即得片剂。如上所述的官能化介孔分子筛是-C00H官能化的SBA-15、 SBA-12、 MCM-41、 MCM-48或HMS分子筛，-S03H官能化的SBA-15、 SBA-12、 MCM-41、 MCM-48或HMS分子筛。它们的合成可以参照如下 文献Chem. Mater.(化学材料)1999， 11， 3285-3295; Phys. Chem. Chem Phys.(物理化学化学物理)2004， 6， 2461-2467; Micropor. Mesopor. Mat.(微孔介孔材料)2004， 72， 33-42。官能化介孔分子 筛的孔径在2. 0-8. 0 nm、比表面积在300-1400 m7g，官能化介孔分 子筛表面-C00H或-S03H的摩尔百分含量为5. 0-50. 0%;如上所述的第(3)步骤中后处理的方法可以参照文献[J. Phys. Chem. B (物理化学杂志B) 2005, 109， 16263-16271]。如上所述的碱性药物是指分子结构式中含有-丽2、 =NH、 eN基 团的碱性药物，具体是指青霉素类抗生素、磺胺类抗菌药、治疗消化 系统溃疡类药物和抗结核类药物。青霉素类抗生素如阿莫西林、苄星 青霉素；磺胺类抗菌药如净尿磺、磺胺嘧啶；治疗消化系统溃疡类药 物如法莫替丁、甲腈脒胺；抗结核类药物如丙硫异烟胺、异烟肼。如上所述的有机溶剂为乙醇、丙酮或氯仿。如上所述的-CH3为三甲基、二甲基或一甲基。三甲基如-Si (CH:S) :i、 -Si (CH2) 2 (CH3):; ， 二甲基如=Si (CH:,) 2 、 =SiCH2 (CH:i) 2 ， 一甲基如 三SiCH线、^SiCH2CH2C:i。本发明与现有技术相比具有的特点在于1. 通过选择不同-C00H或者-S03H含量的介孔分子筛，可以较为 准确的调节碱性药物在介孔分子筛上的负载量(200-500 mg/g);2. 通过调节介孔分子筛表面疏水-CH3的种类(三甲基，二甲基和 一甲基)可以较为有效地调控药物的释放速度；3. 通过增加分子筛表面疏水-CH3的量可以较为明显减慢药物的 释放速度；4. 官能化载体中酸性基团-C00H或者-S03H和疏水的-Cft互相补 充，从而得到了一种既有大的药物吸附容量，药物释放速度又方便可 调的碱性药物载体。
具体实施方式
实施例1合成羧基官能化介孔分子筛按照文献Phys. Chem. Chem . Phys. (物理化学化学物理)2004， 6， 2461-2467中所述的方法。首先将4. 0 g表面活性剂P123加入到120 mL的2. 0 M中HC1，搅拌至P123全部 溶解后加入6. 0 mL无机硅源正硅酸乙酯和4. 0 mL含有氰基的有机硅 烷如(CH3CH20)3SiCH2CH2CN， 40 。C下搅拌24h后老化。过滤后所得固 体用稀硫酸溶液处理即得到羧基含量为40.0% (摩尔百分数，下同) 的官能化介孔分子筛。所得分子筛的比表面为430 m7g,孔径为4.3药物吸附将1. 0 g阿莫西林加入200 mL水中，使阿莫西林的 浓度为5.0mg/mL，得到溶液A1。取0. 5 g羧基含量为40. 0%的官能 化分子筛样品加入到溶液A1中，密封。室温下搅拌2天后过滤，将 过滤所得固体置于50 "下干燥。即得到样品B1，载体的药物吸附量 为450 mg/g。分子筛表面甲基官能化按照文献J. Phys.' Chem. B (物理化 学杂志B) 2005， 109， 16263-16271所述的方法，取0. 5 g吸附药 物的羧基官能化介孔分子筛Bl平铺于一张滤纸上，滤纸用一自制的 环形金属支架固定。同时，往反应釜的聚四氟内衬中加人0. 5mLHMDS。将金属支架放入到聚四氟内衬中，密封，确保分子筛样品与液体试剂 HMDS不直接接触。50 。C反应0.5h制得三甲基含量为5.0%，并且吸附有碱性药物的羧基/三甲基双官能化介孔分子筛。60 。C真空干燥12.0 h后即得Cl。药物缓释试验取0. 15 g样品Cl固体粉剂或者在3. 0 MPa压 力下所得到的片剂，放入150mL模拟体液SBF中。恒温37 °C。经 过预先设定的时间后，取出少量的溶液用UV-vis测定溶液药物浓度， 同时立刻往缓释体系中加入等量的新鲜模拟SBF。 10. 0 h药物基本释 放完全。 实施例2合成羧基官能化介孔分子筛按照文献Chem. Mater.(化学材 料)1999， 11， 3285-3295中所述的方法。首先将2. 0 g表面活性剂 CTAB加入到240 mL水中，同时加入1. 0 g NaOH，搅拌至CTAB全部 溶解后加入9. 5 mL无机硅源如正硅酸乙酯和0. 5 mL含有氰基的有机 硅垸如(CH3CH20)3SiCH2CH2CN，室温下搅拌24 h后老化。过滤后所得 固体用稀硫酸溶液处理即得到羧基含量为5. 0%的官能化介孔分子筛。 所得分子筛的比表面为1250 m7g，孔径为3.0 nm。药物吸附将IO. Og净尿磺加入100mL氯仿中，使净尿磺的浓 度为100. 0 mg/mL，得到溶液A2。取2. 0 g羧基含量为5. 0%的官能 化分子筛样品加入到溶液A2中，密封。室温下搅拌l天后过滤，将 过滤所得固体置于80 。C下干燥。即得到样品B2，载体的药物吸附量 为240 mg/g。分子筛表面甲基官能化官能化过程同实施例l，反应时间延长 为2.0 h所的样品中三甲基的含量为10.0%，所得样品为C2。药物缓释试验药物释放实验同实施例1。样品C2中药物的完 全释放时间为28.0 h。 实施例3合成羧基官能化介孔分子筛按照文献Micropor. Mesopor. Mat. (微孔介孔材料)2004， 72， 33-42中所述方法，取2. 0 g MCM-48样 品和3.0 mL W(CH30)3SiCH2CH2CH2CH2CN加入到100 mL甲苯中，回流 12.0 h。过滤所得固体用稀硫酸处理即得到羧基官能化MCM-41。样 品中羧基含量为21. 0%，分子筛的比表面为1100 m7g，孔径为3. 1 nm。药物吸附将10.0g甲腈脒胺加入100mL水中，使甲腈脒胺的 浓度为100. 0 mg/mL，得到溶液A3。取2. 0 g羧基含量为21. 0%的官 能化分子筛样品加入到溶液A3中，密封。室温下搅拌3天后过滤， 将过滤所得固体置于常温下干燥。即得到样品B3，载体的药物吸附 量为310 mg/g。分子筛表面甲基官能化官能化过程同实施例l，三甲基的含量 为18.0%，所得样品为C3。药物缓释试验药物释放实验同实施例1。样品C3中药物的完 全释放时间为41.0 h。 实施例4合成磺酸基官能化介孔分子筛过程同实施例l，将有机硅烷改 为5. 0 mL的(CH3CH20)3SiCH2CH2CH2SH，无机硅源改为5. OmL正硅酸甲 酯，过滤后所得固体用双氧水和稀硫酸处理，得到磺酸基含量为50. 0% 的官能化介孔分子筛。分子筛的比表面为390 m7g,孔径为4.4 nm。药物吸附将0.2 g法莫替丁加入200 mL甲醇中，使法莫替丁 的浓度为1. 0 mg/mL，得到溶液A4。取0. 2 g磺酸基含量为50. 0%的 官能化分子筛样品加入到溶液A4中，密封。室温下搅拌0. 5天后过 滤，将过滤所得固体置于50 X:下干燥。即得到样品B4，.载体的药物 吸附量为210 mg/g。分子筛表面甲基官能化按照实施例1中歩骤，用DMCS后处理 法制得二甲基含量为5.0%的磺酸基/二甲基双官能化介孔分子筛。40 。C真空干燥12.0 h后即得C4。药物缓释试验药物释放实验同实施例1。样品C4中16 h药物 基本释放完全。 实施例5合成磺酸基官能化介孔分子筛将有机硅烷改为5.0 niL的 (CH30)3SiCH2SH，无机硅源改为5.0 mL正硅酸乙酯，其余过程同实施 例4，得到磺酸基含量为50.0%的官能化介孔分子筛。分子筛的比表 面为370 m7g，孔径为3. 9 nm。药物吸附将2.5 g丙硫异烟胺加入500 mL丙酮中，使丙硫异烟胺的浓度为50. 0 mg/mL，得到溶液A5。取0. 5 g磺酸基含量为50. 0% 的官能化分子筛样品加入到溶液A5中，密封。室温下搅拌2天后过 滤，将过滤所得固体置于50 。C下干燥。即得到样品B5，载体的药物 吸附量为410 mg/g。分子筛表面甲基官能化按照实施例l中的步骤，用TMCS后处 理法制得一甲基含量为15. 0%的磺酸基/一甲基双官能化介孔分子筛。 70 。C真空干燥12.0 h后即得C5。药物缓释试验药物释放实验同实施例1。样品C5中18 h药物 基本释放完全。 实施例6合成磺酸基官能化介孔分子筛按照文献Micropor. Mesopor. Mat.(微孔介孔材料)2004， 72， 33-42中所述方法，取1. 0 g HMS 样品禾口 1.0 mL M(CH30)3SiCH2CH2CH2CH2SH加入到100 mL甲苯中，回 流12.0 h。过滤所得固体用双氧水和稀硫酸处理得到磺酸基官能化 MCM-41。样品中羧基含量为15.0%，分子筛的比表面为1400m7g，孔 径为2. 6 nm。药物吸附过程同实施例5，即得到样品B6，载体的药物吸附量 为240 mg/g。分子筛表面甲基官能化过程同实施例5，所得磺酸基/一甲基 双官能化介孔分子筛C6中一甲基含量为15. 0%。药物缓释试验药物释放实验同实施例l。样品C6中17h药物 基本释放完全。9
权利要求
1. 一种官能化介孔分子筛应用于碱性药物吸附和缓释的方法，其特征在于包括如下步骤(1)、将碱性药物加入到水或有机溶剂中，使药物的浓度为1.0-100.0mg/mL，得到溶液A；(2)、将官能化介孔分子筛加入到溶液A中，使官能化介孔分子筛∶溶液A为0.1-0.5g∶10.0-500.0mL，室温下搅拌0.5-3天后过滤，将过滤所得固体置于40-80℃下干燥即得吸附药物的官能化介孔分子筛B；(3)、将吸附药物的官能化介孔分子筛B采用后处理的方法在分子筛表面嫁接-CH3基团，即可得到吸附有碱性药物的双官能化固体粉剂。
2、 如权利要求1所述的一种官能化介孔分子筛应用于碱性药物吸附 和缓释的方法，其特征在于所述的固体粉剂在1.0-6.0 MPa压力下进 行压片，即得片剂。
3、 如权利要求1或2所述的一种官能化介孔分子筛应用于碱性药物 吸附和缓释的方法，其特征在于所述的官能化介孔分子筛是-COOH 官能化的SBA-15 、 SBA-12 、 MCM-41 、 MCM-48或HMS分子筛，-S03H 官能化的SBA-15、 SBA-12、 MCM-41、 MCM-48或HMS分子筛。
4、 如权利要求3所述的一种官能化介孔分子筛应用于碱性药物吸附 和缓释的方法，其特征在于所述的官能化介孔分子筛的孔径在2.0-8.0 nm、比表面积在300-1400 m2/g，官能化介孔分子筛表面-COOH或 -S03H的摩尔百分含量为5.0-50.0%。
5、 如权利要求1或2所述的一种官能化介孔分子筛应用于碱性药物 吸附和缓释的方法，其特征在于所述的碱性药物是指分子结构式中含 有-NH2、 =NH、三N基团的碱性药物。
6、 如权利要求5所述的一种官能化介孔分子筛应用于碱性药物吸附 和缓释的方法，其特征在于所述的碱性药物是青霉素类抗生素、磺胺 类抗菌药、治疗消化系统溃疡类药物和抗结核类药物。
7、 如权利要求6所述的一种官能化介孔分子筛应用于碱性药物吸附和缓释的方法，其特征在于所述的青霉素类抗生素为阿莫西林或苄星 青霉素；磺胺类抗菌药为净尿磺或磺胺嘧啶；治疗消化系统渍疡类药 物为法莫替丁或甲腈脒胺；抗结核类药物为丙硫异烟胺或异烟肼。
8、 如权利要求1或2所述的一种官能化介孔分子筛应用于碱性药物 吸附和缓释的方法，其特征在于所述的有机溶剂为乙醇、丙酮或氯仿。
9、 如权利要求1或2所述的一种官能化介孔分子筛应用于碱性药物 吸附和缓释的方法，其特征在于所述的-CH3为三甲基、二甲基或一 甲基。
10、 如权利要求9所述的一种官能化介孔分子筛应用于碱性药物吸附 和缓释的方法，其特征在于所述的三甲基为-Si(CH3)3或 -Si(CH2)2(CH3)3， 二甲基为Si(CH3)2或二SiCH2(CH3)2， 一甲基为三 SiCH2CH3或三SiCH2CH2CH2CH3。
全文摘要
一种官能化介孔分子筛应用于碱性药物吸附和缓释的方法是将碱性药物加入到水或有机溶剂中，使药物的浓度为1.0-100.0mg/mL，得到溶液A；将官能化介孔分子筛加入到溶液A中，使官能化介孔分子筛∶溶液A为0.1-0.5g∶10.0-500.0mL，搅拌0.5-3天后过滤，将所得固体干燥即得吸附药物的官能化介孔分子筛B；将吸附药物的官能化介孔分子筛B采用后处理的方法在分子筛表面嫁接-CH₃基团，即可得到吸附有碱性药物的双官能化固体粉剂。本发明具有药物分布均匀、药物负载容量大而且方便可调、药物释放时间长的优点。
文档编号A61K47/12GK101259104SQ200810054889
公开日2008年9月10日 申请日期2008年4月29日 优先权日2008年4月29日
发明者东 吴, 孙予罕, 耀 徐, 徐武军 申请人:中国科学院山西煤炭化学研究所