专利名称：高纯度灯盏花乙素盐原料药及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新的制药工业中的原料药，以及制备工艺。
技术背景-
灯盏花素系从灯盏花Erigeron breviscapus (Vant) H-M全草中分离出的黄 酮类有效成分，主要成分为灯盏花乙素(又名灯盏乙素，野黄苳苷，以下简称 乙素)，化学命名为4' ,5，6-三羟基黄酮-7-0-葡萄糖酸苷。其市售灯盏花乙素原 料药乙素含量在85-90%左右。其各种制剂在临床上己广泛用于治疗心脑血管疾 病，疗效显著，但其注射液稳定性差，贮存时间短，临床上个别患者用后时有 冷热反应、皮肤瘙痒、皮疹等现象发生，这些现象的出现主要由于原料药在生 产过程中未除尽其中一些杂质所致，这一问题自从灯盏花产品问世30多年来一 直未能解决。
申请人已对高纯度灯盏花乙素精制工艺进行了研究并获得专利权，专利号为 ZL 200410079583.8。但该专利所涉及的是灯盏花乙素原料药，这种原料药可以 用于制备各种灯盏花制剂。当要制作灯盏花注射制剂时，要用碱进行溶解，才 能制备。
直接用于制备注射制剂的灯盏花乙素盐原料药还未见报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种直接用于制备注射制剂的 高纯度灯盏花乙素盐原料药。
本发明的另一目的在于提供这种的高纯度灯盏花乙素盐原料药的制备方法。 本发明所述的高纯度灯盏花乙素盐原料药的制备方法由以下步骤组成-
一、 以市售灯盏花素为原料，加入5-10重量倍的水，加热至60-80。C，使之 溶解，加入重量百分比为10-20%的碱溶液，至pH为5-8，所述的碱溶液为碳 酸钠、碳酸氢钠、精氨酸或赖氨酸溶液；
二、 将步骤(一)所得溶液，采用离心弃沉淀，所得溶液再通过大孔树脂 柱，用水洗脱，弃掉最先洗脱液深棕色部分，再收集黄色洗脱液部分；三、 将收集的洗脱液置真空浓縮器中，在60-80。C温度条件下减压浓縮，浓 縮至灯盏花乙素盐的溶液浓度为100-200mg/ml;
四、 将步骤(三)所得浓縮液加入有机溶剂搅拌，沉淀，静置，滤过，所 述的有机溶剂为丙酮、乙醇或甲醇，加入量为浓縮液有机溶剂的体积比1 :3-10;
五、 用与步骤(四)相同的有机溶剂洗涤3-6次，抽干，60-80。C干燥，即 得到高纯度灯盏花乙素盐原料药。
通过以上步骤即可得到本发明所述的高纯度灯盏花乙素盐原料药，其中灯 盏花乙素盐的含量重量百分比大于98%。 98%只是一个最低限额，实际上，往往 要高于99%，甚至更高。完全能够满足制备注射制剂的需要。
本发明的重要意义在于在制药工业中提供了一种新的原料药，而且是专门 用于直接制备注射制剂的灯盏花乙素盐原料药。本原料药的出现，省去了原来 为了得到高纯度灯盏花乙素而必需的酸化、滤过、洗尽酸，然后在配注射剂时， 又重新加碱调pH，溶解等步骤。不仅节省了成本，更有利于环保。本原料药也 可用于制备口服制剂，如口服液。
在本发明所述方法中，灯盏花素在60-8(TC的温度条件下用碱溶解，特别有 利于灯盏花乙素溶解的速度和完全度；采用离心处理，不但可以除去许多杂质， 而且还能够很大程度地提高精制过滤的效果。再上大孔树脂柱，使一些难以分 离的相似的化合物得以有效脱离。以保证所制得原料药的高纯度。
具体实施例方式
实施例只用于对本发明做进一步的描述，而不限制本发明。 实施例1:
称市售灯盏花素原料药500g，加5倍重量的水，加热至7(TC，用20%碳酸 氢钠溶液调pH至7.5使完全溶解。溶液经16000 r.p.m离心沉淀，所得离心液上 AB-8大孔树脂柱，用水洗脱，流速为200-300ml/分，先洗脱出的深棕色部分弃 掉，继续收集至浅黄色(可取2ml洗脱液加盐酸酸化无混浊)，收集的洗脱液在 70°C，压力为0.05MPa，减压浓縮至4500ml，加入5倍体积量的丙酮，搅拌， 沉淀，静置10小时，抽滤，用丙酮洗涤6次，在65'C烘干，即得纯度高达99.75% 的灯盏花乙素钠原料药。
所得灯盏花乙素钠原料药经高效液相色谱仪分析测定，数据如下使用仪器类型液相色谱 梯度方式恒流
仪器型号LC-10A 波长(nm): 335
型号Phenomenx 型号Prodigy(250* 4.6mm)
积分方法面积归一法
分析结果表
峰号 保留时间 峰宽 峰面积__含量
1 7.956 0.2934 8.25226 3.4216 0.25
2 12.232 0.5795 3292.79224 91.56916 99.75
称取灯盏花素钠100g，加入注射用水5000ml，加入100g醋酸钠作稳定齐lJ，加入注射用甘露醇140g，溶解，加注射用水至10000ml,微孔滤膜滤过，滤液按10mg/ml分装，冻干，即得注射用灯盏花乙素钠盐冻干剂，经l年时间贮藏，考察质量，检验合格。
检测器紫外柱温('C):32 柱5u 0DS3 100R
权利要求
1、一种高纯度灯盏花乙素盐原料药，其特征在于其中灯盏花乙素盐的含量重量百分比大于98％。
2、 如权利要求1所述的高纯度灯盏花乙素盐原料药的制备方法，其特征在于由以下步骤组成一、 以市售灯盏花素为原料，加入5-10重量倍的水，加热至60-8(TC，使之 溶解，加入重量百分比为10-20%的碱溶液，至pH为5-8，所述的碱溶液为碳 酸钠、碳酸氢钠、精氨酸或赖氨酸溶液；二、 将步骤(一)所得溶液，采用离心弃沉淀，所得溶液再通过大孔树脂 柱，用水洗脱，弃掉最先洗脱液深棕色部分，再收集黄色洗脱液部分；三、 将收集的洗脱液置真空浓縮器中，在60-8(TC温度条件下减压浓缩，浓 縮至灯盏花乙素盐的溶液浓度为100-200mg/ml;四、 将步骤(三)所得浓縮液加入有机溶剂搅拌，沉淀，静置，滤过，所 述的有机溶剂为丙酮、乙醇或甲醇，加入量为浓縮液有机溶剂的体积比1:3-10;五、 用与步骤(四)相同的有机溶剂洗涤3-6次，抽干，60-8(TC干燥，即 得到高纯度灯盏花乙素盐原料药。
全文摘要
本发明涉及一种新的制药工业中的原料药，以及制备工艺。本发明所述的原料药，其中灯盏花乙素盐的含量重量百分比大于98％。本制备方法由以下步骤组成一、以市售灯盏花素为原料，加入5-10重量倍的水，加热至60-80℃，加入重量百分比为10-20％的碱溶液，至pH为5-8；二、将步骤(一)所得溶液，采用离心弃沉淀，所得溶液再通过大孔树脂柱，用水洗脱，弃掉最先洗脱液深棕色部分，再收集黄色洗脱液部分；三、将收集的洗脱液置真空浓缩器中，浓缩至灯盏花乙素盐的溶液浓度为100-200mg/ml；四、将步骤(三)所得浓缩液加入有机溶剂搅拌，沉淀，静置，滤过；五、用与步骤(四)相同的有机溶剂洗涤3-6次，抽干，60-80℃干燥，即得。
文档编号A61P9/00GK101683332SQ20081005896
公开日2010年3月31日 申请日期2008年9月26日 优先权日2008年9月26日
发明者张人伟, 樊献乔, 樊献俄, 赵尔跃 申请人:樊献俄