专利名称：：石杉碱甲单层渗透泵控释片的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种含有石杉碱曱成分的药物，尤其涉及一种石杉碱曱单层渗透泵控释制剂。
背景技术：
：石杉碱曱(HuperzineA)是从石杉科植物蛇足石杉历/;7erz/aserra"(Thunb)Trev中提取的一种石松生物碱，20世纪80年代发现其在治疗老年性痴呆症(Alzheimerdisease,AD)、增强学习记忆作用、改善空间记忆障碍等方面具有显著功效，成为全球关注的研究热点之一。近年来，石杉碱曱药理作用的研究不断深化扩展，显示出多方位、多角度的抗衰促智作用。主要表现为抑制乙酰胆碱酶活性、调节氧自由基系统、保护大脑缺氧缺血损伤、提高学习记忆能力等。动物试验和临床研究均表明，石杉碱曱作为一种胆碱酯酶抑制剂，对真性ChE具有选择性抑制作用，容易透过血脑屏障，具有促进记忆再现和增强记忆保持的作用。目前已上市的石杉碱曱制剂仅有普通片剂(商品名"哈伯因")和胶嚢剂。石杉碱曱片主要适用于患有记忆障碍和痴呆的老年人。现有剂型口服后血药浓度波动很大，因此可见头暈、恶心、胃肠道不适、乏力等不良反应。且服用剂量难于把握，一次需服用2-4片，日服2次，对于吞咽功能和记忆认知欠佳的老年人极为不便，不利于遵照治疗方案。为了获得较稳定的血药浓度、减少胃肠道不良反应、提高患者用药的顺应性，国内已有含石杉碱曱的(1)注射用緩释微球(CN1194688C)，(2)口服緩释骨架片(CN1751683A)、月交嚢(CN1208054C)、肠溶緩释片(CN1682719A)、緩释小丸(CN101081217A),(3)经鼻脑靶向制剂(CN1621039A),等口服和注射制剂的专利申请。现有的石杉碱曱口服和注射制剂存在如下缺陷(1)为了避免胃肠不良反应，需要定期注射给药，患者用药不便、疼痛；(2)药物释放不够恒定，前期释药过快；(3)制备工艺复杂、质量稳定性难于控制。
发明内容本发明有鉴于现有技术存在上述缺点，提供一种药物释放速率稳定、病患者服用后血药浓度较为恒定的、且能减少病人服药次数、安全、有效的石杉碱曱单层渗透泵控释片。为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案如下本发明的一种石杉碱曱单层渗透泵控释片，包括含有效剂量的石杉碱曱及药用辅料的片芯和包裹所述片芯的半透包衣膜，所述包衣膜设有一释药孔，其特征在于所述片芯所包含的成份及各成份占片芯重量百分比分别为石杉石威曱0.01%-1.0%，阻滞剂1.0°/。-10°/。，促渗剂1.0%-40%，助溶剂0-8%,填充剂40%-90%,润滑剂适量；形成所述包衣膜的包衣液的组份及各组份在包衣液中重量比为聚乙二醇6000与醋酸纤维素的重量比为(0.05-0.25):1;衣膜增重占片芯重量5%-25%。本发明优选的方案为所述片芯所包含的成份及各成份占片芯重量百分比分别为石杉碱甲0.3333%，阻滞剂6.667%,促渗剂6.667%，助溶剂0，填充剂85%,润滑剂1%。形成所述包衣膜的包衣液的组4分及各组份在包衣液中重量比为聚乙二醇6000与醋酸纤维素的重量比0.165:1;衣膜增重占片芯重量13.33%。所述的阻滞剂选自羟丙曱纤维素K4M、羧曱纤维素钠、聚维酮K30、羟丙甲纤维素K15M、瓜耳豆胶、巴西棕榈蜡、卡波姆中之一种或其组合。所述的促渗剂选用氯化钠。所述的助溶剂选用酒石酸。所述的填充剂选自甘露醇、乳糖或淀粉之一种或其组合。所述的阻滞剂选用聚维酮K30。所述的填充剂选用甘露醇。本发明的石杉碱甲单层渗透泵控释片具有如下显著的优点药物释放速率稳定、病患者服用后血药浓度较为恒定；能减少病人服药次数；本发明提供了一种临床治疗老年痴呆症的一种更为安全有效、稳定可控、便于应用的新剂型。图1是本发明的石杉碱甲单层渗透泵控释片的制备工艺流程图2是本发明的石杉碱曱单层渗透泵控释片的剖面结构示意图3是本发明的石杉碱甲双层渗透泵控释片不同填充剂对控释片释药的影响曲线图4是本发明的石杉碱甲单层渗透泵控释片的不同阻滞剂对控释片释药的影响曲线图5是本发明的石杉碱甲单层渗透泵控释片的不同阻滞剂用量对控释片释药的影响曲线图6是本发明的石杉碱曱单层渗透泵控释片的不同促渗剂用量对控释片释药的影响曲线图7是本发明的石杉碱曱单层渗透泵控释片的不同助溶剂用量对控释片释药的影响曲线图8是本发明的石杉碱甲单层渗透泵控释片的均匀设计处方的释放曲线图9是本发明的石杉碱甲单层渗透泵控释片的石杉碱曱单层渗透泵控释片中试产品的释放度曲线图。具体实施例方式下面通过详述本发明的石杉碱曱单层渗透泵控释片的片芯和包衣膜的处方设计的研究过程及参数选择依据以及具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。1.本发明的石杉碱曱单层渗透泵控释片，其包含含有效剂量的石杉碱曱及药用辅料的片芯1和包裹李所述片芯1的半透包衣膜2，包衣膜2设有一释药孔3，其剖面结构示意图如图2所示，其制备工艺流程如图1所示。2.片芯处方研究本发明重点考察片芯和衣膜处方以及体外释药条件对石杉碱曱单层渗透泵控释片释药行为的影响。分别测定各因素相应处方在1、2、4、6、8、10、12h的累积释放度，观察释放度考察过程中衣膜的膨胀、破裂以及释药情况，并计算f12(相似因子值)，比较体外释药曲线的线性行为。实验过程中除特别说明外，固定工艺参数如下压片机冲模为浅凹型(^=0.8mm);片芯石更度50-70N。包衣过程中片床重量1OOg;包衣锅(CP:20cm)转速20r.min—'，垂直倾角30°;进风温度40。C，进液速度5mL.min—';预热转动30min后开始包衣，直至片芯外包衣膜增重达到预定要求为止，包衣结束后继续加热4争动30min。-敫光打:IL(CP=0.8mm)。2.1片芯处方的单因素考察2.1.1填充剂种类对释放度的影响固定处方中各组分的含量，分别采用淀粉、乳糖、甘露醇作为填充剂，以考察不同填充剂对释药行为的影响。表l不同填充剂种类的f2因子比较因素f2值淀粉乳糖40.70淀粉甘露醇44.94乳糖甘露醇74.47依照释放度测定法测定控释片在12小时内的释放度，结果见表1和图3,表明不同用量助悬剂对药物释放有较大影响。其中乳糖和甘露醇作为填充剂的处方释药线性较好。拟选用自身可压性、流动性均较适优的甘露醇作为填充剂，7同时兼有促渗剂的作用。不同填充剂对控释片释药的影响(/3=3)如图3所示。2.1.2阻滞剂对释放的影响固定处方中各组分的含量，分别采用羟丙曱纤维素K4M、羧甲纤维素钠、聚维酮K30作为阻滞剂，以考察不同阻滞剂对释药行为的影响。表2不同阻滞剂种类的f2因子比较因素f"直聚维酮K30羟丙曱纤维素K4M31.31聚维酮K30羧曱纤维素钠46.00幾丙曱纤维素K4M羧甲纤维素钠44.03依照释放度测定法测定控释片在12小时内的释放度，结果见表2和图4，表明不同用量阻滞剂对药物释放有较大影响。不同阻滞剂对控释片释药的影响(/3=3)如图4所示。2.1.3阻滞剂用量对释放的影响固定处方中其它组分的含量，以不同用量羟丙甲纤维素K4M等量替代甘露醇，以考察不同阻滞剂用量对释药行为的影响。表3不同阻滞剂用量的f2因子比较因素f"直0mg15mg45.730mg30mg24.2415mg30mg34.18依照释放度测定法测定控释片在12小时内的释放度，结果见表3和图5,表明不同用量阻滞剂对药物释放有较大影响，阻滞剂用量增加，则体外释药速率和12h累积释药率降低。不同阻滞剂用量对控释片释药的影响(庐3)如图5所示。2.1.4促渗剂用量对释放的影响固定处方中各组分的含量，以氯化钠作为促渗剂，考察不同促渗剂用量对释药行为的影响。8表4不同促渗剂用量的f2因子比较因素f"直0mg30mg復300mg60mg45.1430mg60mg73.03依照释放度测定法测定控释片在12小时内的释放度，结果见表4和图6,表明不同用量促渗剂对药物释放有较大影响。不同促渗剂用量对控释片释药的影响(/=3)如图6所示。2.1.5助溶剂对释放的影响固定处方中各组分的含量，以酒石S吏作为助溶剂，考察不同助溶剂用量对释药行为的影响。表5不同助溶剂用量的f2因子比较因素f"直0mg5mg70.610mg10mg48.305mg10mg54.33依照释放度测定法测定控释片在12小时内的释放度，结果见表5和图7,表明不同用量酒石酸对药物释放有一定影响。不同助溶剂用量对控释片释药的影响(/=3)如图7所示。2.2片芯处方的优化片芯单因素研究的结果表明，在试验考察的范围内，片芯中阻滞剂、促渗剂氯化钠、助溶剂酒石酸的用量等对石杉碱甲单层渗透泵控释片的体外释药行为均存在影响。将以上3因素分别设置3个水平，根据正交实验设计表L,(S4)安排实验。采用综合评分值作为评价指标，其中Tn表示n时间点时的累积释药率(％)。分值计算方法为V=100—/T「5/—/T2—15/-/T4—30/—/T6—60/—/Ts—80/—/T12—100/9具体实验方案及结果分别见表6和7。表6正交实验因素水平表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由表7中的极差Rj可知，所考察因素对实验结果的影响主次顺序为B<A<C。各因素的最佳水平组合应为AAC2，即片芯酒石酸含量0mg、氯化钠含量10mg,聚维酮K30含量为10mg。3.衣膜处方研究包衣膜是渗透泵片的控制药物释放的重要环节。不同衣膜对水分的通透性不同，进而导致释药行为的差异；另一方面衣膜还应具有适宜的强度和韧性，以便在膜内外高度渗透压差的作用下仍然维持完整性，在实现预定的释药模式同时确保用药的安全性。因此必须筛选适宜的衣膜组成和厚度。本研究参考文献选择常用的醋酸纤维素为控释衣膜材料、聚乙二醇6000作为增塑剂，以维持零级释药(即释药曲线回归方程的相关系数平方值？>0.99)的时间为评价指标，采用均匀设计法(U52)考察了增塑剂用量以及衣膜厚度对药物释放的影响。各处方和实验结果分别见表8、表9和图8。表8均匀设计实验因素水平表因素水平衣月莫重/mg(A)聚乙二醇6000/mg.mL(B)1101.252142.53183.754225.05266.25表9处方设计及实验结果表細AB零级释放时间(h)1102.582145.063181.25124223.75105266.257优化的结果为当衣膜增重20mg、聚乙二醇6000用量4.125mg"mL时，处方的体外零级释药时间为9h。均匀设计处方的释放曲线(/3=3)如图8所示。4中试生产根据前述实验选定的处方进行中试生产，并测定体外释放度，结果见图9。片芯含药层石杉碱曱0.2mg黄氧化铁Q.5mg氯化钠10.Omg甘露醇127.5mg聚维酮K3010.Omg硬脂酸镁适量150.Omg包衣液醋酸纤维素25.Og聚乙二醇4.125g丙酮850mL乙醇150mL11石杉碱曱单层渗透泵控释片中试产品的释放度U=6)如图9所示'下面通过列举实施例来进一步说明本发明的技术方案实施例1:处方片芯含药层包衣液石杉碱甲0.2g黄氧化铁0.5g氯化钠lO.Og甘露醇127.5g聚维酮K30lO.Og硬脂酸镁适量每片150.0mg共制1000片醋酸纤维素25.0g聚乙二醇4.125g丙酮850mL乙醇150mL制备工艺包括如下步骤a.将石杉碱曱和其他药用辅料按照等量递增法混匀，制成混合物；b.将混合物用10%聚维酮K30乙醇溶液混合制成软材，所加乙醇溶液的量以制得的软材捏之成团、挥之即散为度；接着过22目筛制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒于40。C下干燥5小时，得到干颗粒；接着用20目筛整粒，得到含药物颗粒；c.将所得的含药颗粒进行压片，得到片芯l;d.接着进行包控释包衣膜2，再4(TC下干燥48小时，得到包衣片；然后进行激光，再包防潮遮光衣，4(TC下干燥12小时，经质检、包装即得。制备过程工艺参数如下压片机冲模为浅凹型(0=0.8mm);片芯硬度50-70N。包衣过程中片床重量100g;包衣锅(^=20cm)转速20r.min_1，垂12直倾角30°;进风温度4(TC，进液速度5mLmin—预热转动30min后开始包衣，直至片芯1外包衣膜2增重达到预定要求为止，包衣结束后继续加热转动30min。；敫光4丁孑L(CP=0.8mm)。衣膜增重每片20mg。实施例2:处方片芯含药层石杉碱甲0.015g黄氧化铁0.5g氯化钠60g乳糖75.96g聚维酮K3012.0g硬脂酸镁1.525g每片150.0mg共制1000片包衣液醋酸纤维素25.Og聚乙二醇L25g丙酮850mL乙醇150mL制备工艺同实施例1。衣膜增重每片19mg。实施例3:处方片芯含药层石杉碱曱黄氧化铁氯化钠淀粉酒石酸聚维酮K30硬脂酸镁每片共制0.75g0.5g60.5g60g12g15.0g1.25g150.0mg1000片13包衣液醋酸纤维素聚乙二醇丙酮乙醇制备工艺同实施例1。衣膜增重每片17mg。实施例4:处方片芯含药层石杉碱曱黄氧化铁氯化钠甘露醇酒石酸聚维酮K30硬脂酸镁每片共制包衣液醋酸纤维素聚乙二醇丙酮乙醇制备工艺同实施例1。衣膜增重每片22mg。实施例5:处方片芯含药层石杉碱曱黄氧化铁氯化钠甘露醇聚维酮K3025.0g6.25g850mL150mL0.5g0.5g7.5g129g"g7.5g1.5g150.0mg1000片25.0g4.25g850mL150mL1.5g0.5g1.5g135g10g14硬脂酸镁每片共制包衣液醋酸纤维素聚乙二醇丙酮乙醇制备工艺同实施例1。衣膜增重每片22mg。实施例6:处方片芯含药层石杉碱曱黄氧化铁氯化钠甘露醇聚维酮K30硬脂酸镁每片共制包衣液醋酸纤维素聚乙二醇丙酮乙醇制备工艺同实施例1。衣膜增重每片22mg。1.5g150,0mg1000片25.0g"5g850mL150mL1.5g0.5g10g135g1.5g1.5g150.0mg1000片25.0g《25g850mL150mL1权利要求1.一种石杉碱甲单层渗透泵控释片，包括含有效剂量的石杉碱甲及药用辅料的片芯和包裹所述片芯的半透包衣膜，所述包衣膜设有一释药孔，其特征在于所述片芯所包含的成份及各成份占片芯重量百分比分别为石杉碱甲0.01％-1.0％，阻滞剂1.0％-10％，促渗剂1.0％-40％，助溶剂0-8％，填充剂40％-90％，润滑剂适量；形成所述包衣膜的包衣液的组份及各组份在包衣液中重量比为聚乙二醇6000与醋酸纤维素的重量比为(0.05～0.25)∶1；衣膜增重占片芯重量5％-25％。2.根据权利要求1所述的石杉碱曱单层渗透泵控释片，其特征在于所述片芯所包含的成份及各成份占片芯重量百分比分别为石杉石威曱0.3333%,阻滞剂6.667°/。，促渗剂6.667°/。，助溶剂0，填充剂85%，润滑剂1%。形成所述包衣膜的包衣液的组份及各组份在包衣液中重量比为聚乙二醇6000与醋酸纤维素的重量比0.165:1;衣膜增重占片芯重量13.33%。3.根据权利要求1或2所述的石杉碱曱单层渗透泵控释片，其特征在于所述的阻滞剂选自羟丙曱纤维素K4M、羧曱纤维素钠、聚维酮K30、羟丙曱纤维素K15M、瓜耳豆胶、巴西棕榈蜡、卡波姆中之一种或其组合。4.根据权利要求1或2所述的石杉碱甲单层渗透泵控释片，其特征在于所述的促渗剂选用氯化钠。5.根据权利要求1或2所述的石杉碱曱单层渗透泵控释片，其特征在于所述的助溶剂选用酒石酸。6.根据权利要求1或2所述的石杉碱甲单层渗透泵控释片，其特征在于所述的填充剂选自甘露醇、乳糖或淀粉之一种或其组合。7.根据权利要求1或2所述的石杉碱曱单层渗透泵控释片，其特征在于所述的阻滞剂选用聚维酮K30。8.根据权利要求1或2所述的石杉碱曱单层渗透泵控释片，其特征在于所述的填充剂选用甘露醇。全文摘要本发明公开了一种石杉碱甲单层渗透泵控释片，其包括含有效剂量的石杉碱甲及药用辅料的片芯和包裹所述片芯的半透包衣膜，所述包衣膜设有一释药孔，其特征在于所述片芯含石杉碱甲0.01％-1.0％，阻滞剂1.0％-10％，促渗剂1.0％-40％，所述包衣液含聚乙二醇6000占醋酸纤维素的重量比为(0.05～0.25)∶1，衣膜增重占片芯重量5％-25％。本发明的石杉碱甲单层渗透泵控释片具有药物释放速率稳定、病患者服用后血药浓度较为恒定；能减少病人服药次数的优点；是临床治疗老年痴呆症的更为安全有效、稳定可控、便于应用的药物新剂型。文档编号A61K9/30GK101485640SQ20081006595公开日2009年7月22日申请日期2008年1月18日优先权日2008年1月18日发明者何元田,姹刘,杨大坚,王文苹,陈新滋申请人:普尔药物科技开发(深圳)有限公司